Upprepade Missfall

ReproduktionsReproduktionsImmunologi
Tolerans av
placenta
och
foster
Leif Matthiesen
2009 03 02
Immunsvar & Tolerans
Antigen
Immunsystemet
Främmande
Kroppseget
Immunsvar
Tolerans
Leif Matthiesen
2009 03 02
Graviditet: En utmaning för
immunsystemet
Skydda fostret
från avstötning
Skydda mamman
från infektioner
Leif Matthiesen
2009 03 02
3
Sir Medawar 1952:
Graviditet, ett
immunologisk
paradox!
Fostret är till
hälften
främmande!
Varför stöts det
inte bort?
Leif Matthiesen
2009 03 02
FertilizationEmbryoImplantation
Pronuclei, mitotic division, and 2-cell stage
30 hours of age
Morula
3 days
corpus luteum
Fertilization
12-24 after
ovulation
Oocyte
immediately
after ovulation
graafian follicle
myometrium
endometrium
decidua
Blastocyst
5 days
Implantation
6 days
Leif Matthiesen
2009 03 02
5
Preimplantation blastocyst
6 dagar efter konception
LIF
Ad
Växtfaktorer
Cytokiner
hes
ion
Proinflammation
Progesteron
Leif Matthiesen
2009 03 02
Blastocyst implantation
10 dagar efter konception
fibr
in
Fibrin plugg
fibrin
TF
Trofoblast
differentiering
TF
Tissue Factor
TF
NK celler
HLA-G, C, E
TF
TF
Proinflammation
Leif Matthiesen
2009 03 02
Implanterad embryo
14 dagar efter konception
Progesteron
Trofoblast
migration/
invasion
NK celler
HLA-G, C, E
Angiogenes
Antiinflammation
HCG
Tregs
Fas:Fasligand
IDO
Komplement
reglering
Leif Matthiesen
2009 03 02
Biologisk ”rytm” av
uterus NK celler
i endometriet och decidua
Prolifertion
NK celler
Decidua
Endometrie
Sekretion
1 trim
2 trim
3t rim
LH luteiniserande hormon
P4 Progesteron
E2 Estradiol
Leif Matthiesen
2009 03 02
Reproduktionsimmunologi
och
Normal trofoblastinvasion
Leif Matthiesen
2009 03 02
Reproduktionsimmunologi
och
Patologisk trofoblastinvasion
Leif Matthiesen
2009 03 02
Angiogenes
Leif Matthiesen
2009 03 02
Leif Matthiesen
2009 03 02
Inflammation vs anti-inflammation:
”koreografi” under graviditet
Implantation
Infertilitet
Missfall
Normal graviditet
Förlossning
preeklampsi
IUGR
IUFD
Leif Matthiesen
2009 03 02
Koagulation
&
Inflammation
Leif Matthiesen
2009 03 02
Koagulationskaskaden
TF/VIIa
IX
X
XIIa/XIa
IXa +VIIIa
Xa
+Va
Protrombin
Trombin
Inflammation
Anti-koagulation
Koagulation
Leif Matthiesen
2009 03 02
Koagulation & Inflammation
TF/VIIa
VIIIa/IXa/XIa/XIIa
Xa +Va
Protrombin
Trombin
Fibrin
Koagel
−
+
IL-1
IL-6
IL-8
TNF-α
Adhesion
Kemotaxi
Endotelaktivering
Makrofager
Monocyter
Neutrofila
Apoptos
Komplement
systemet
TFPI
APC
Trombomodulin
Antitrombin
TAFI
tPA
PAI
Leif Matthiesen
2009 03 02
Komplement
Systemet
Leif Matthiesen
2009 03 02
Komplement kaskaden
Leif Matthiesen
2009 03 02
Antifosfolipid
syndrom
# Antikroppar riktar sig mot fosfolipider i
placenta och aktiverar därmed
komplement som leder till bildning av
anafylatoxin C5a.
# C5a attraherar och aktiverar neutrofila.
# Som resultat av C5a interaktion med sin
receptor på neutrofila ökar uttrycket av
TF på neutrofila.
# TF på neutrofila initierar inflammatorisk
attack mot trofoblaster som destrueras
och leder till fosterdöd.
• (Redecha et al 2008)
Leif Matthiesen
2009 03 02
Koagulation
Inflammation
Komplement
Angiogenes
in vitro
studie
Leif Matthiesen
2009 03 02
Leif Matthiesen
2009 03 02
Leif Matthiesen
2009 03 02
Leif Matthiesen
2009 03 02
Leif Matthiesen
2009 03 02
LMWH effekt på:
-Koagulation
- Inflammation
TF/VIIa
C5a
VIIIa/IXa/XIa/XIIa
Ag:Ab
Xa +Va
Protrombin
LMWH
Trombin
Fibrin
−
+
Adhesion
Kemotaxi
IL-1
TNFα
IL-6
Leif Matthiesen
2009 03 02
LMWH
Granulocyter
kemotaxi
Trofoblast
migration/
invasion
Inflammatoriska
cytokiner
C5a
Ag:Ab
−
+
Angiogenes
Trombos
Leif Matthiesen
2009 03 02
L
ågmolekylärt heparin
Lågmolekylärt
Funktion av :
Ofraktionerat heparin
Lågmolekylärt heparin
Faktor Xa hämmare
Leif Matthiesen
2009 03 02
Hypotes
Immunsystemet i
perifert blod och
lokalt i endometriet
hos gravida kvinnor med
upprepade missfall, IUGR, IUFD och
preeklampsi är
pro-inflammatorisk aktiverad.
Detta ledar till
inflammatorisk attack och
koagulations-aktivering
som resulterar i
destruktion av placenta och
risk för obstetrisk katastrof.
Leif Matthiesen
2009 03 02
Har heparin en
profylaktisk effekt
mot placenta
insufficiens som
fföljd
öljd av
inflammatorisk
attack ?
Leif Matthiesen
2009 03 02
Leif Matthiesen
2009 03 02