Aldosteron - en viktig neuroendokrin faktor
Aldosteron är en komponent i renin-angiotensin-aldosteron-systemet
(RAAS), som under senare år har kommit att tilldra sig ett allt större intresse. Bakgrunden härtill kan sägas vara dels ny kunskap om att aldosteron spelar en betydelsefull patofysiologisk roll vid en rad olika kardiovaskulära sjukdomstillstånd och dels att blockad av aldosteroneffekter i
såväl experimentella som kliniska studier visats ha organskyddande inverkan på hjärta, kärl och njurar.[1-4] Aldosteron är en viktig neuroendokrin
faktor och aldosteronreceptorblockad har visats öka överlevnaden samt
minska sjukligheten bland svårt sjuka patienter med kronisk hjärtsvikt
och bland patienter med hjärtsvikt och vänsterkammardysfunktion efter
hjärtinfarkt, utöver vad som gått att erhålla med konventionell behandling[5,6]
Den klassiska synen på aldosteron är att hormonet bildas i binjurebarkens zona glomerulosa vid aktivering av RAAS, under inverkan av främst
angiotensin II (AII) och kalium. Sekretionen av aldosteron påverkas även
akut av adrenokortikotropt hormon (ACTH). Aldosteron utövar sina effekter
genom att binda sig till intracellulära mineralkortikoidreceptorer i epitelceller i distala nefron, kolon, spott- och svettkörtlar. Bindning av aldosteron
till dessa receptorer utlöser en kaskad av händelser och leder till framförallt
renal reabsorption av natrium och vatten i utbyte mot kalium men även
magnesium, med volymexpansion och hypervolemi som följd.[7] Under
flera decennier har aldosteron setts enbart som ett tryck- och volymreglerande hormon. Genom den ökade reabsorptionen av natrium och vatten,
ökar intra- och extracellulär vätskevolym som i sin tur ökar hjärtminutvolym och blodtryck vilket indirekt bidrar till utvecklingen av hjärtkärlsjukdom. Vid överskott på aldosteron uppkommer hypokalemi. Det är känt att
effekten av aldosteron på natrium- och vattenretention avtar med tiden och
orsaken till detta s k ”escape”-fenomen tillskrivs företrädesvis ökat tryck i
njurens kärlsystem. Aldosteron har emellertid visats vara involverat också i
en rad andra mekanismer som verkar blodtryckshöjande.
Vid aktivering av RAAS utgör enkelt uttryckt i levern bildat angiotensinogen
substrat och omvandlas av renin till angiotensin I (AI). AI omvandlas i sin
tur under inverkan av angiotensin converting enzyme (ACE) till angiotensin
II (AII). AII är en nyckelsubstans vid neuroendokrin aktivering och har en
lång rad ogynnsamma effekter på vävnader i hjärta, kärl och andra organ,
bland annat genom att stimulera produktionen av aldosteron. Alltfler såväl
experimentella som kliniska data visar att aldosteron och AII både tillsammans och oberoende var för sig utövar liknande skadliga effekter på det
kardiovaskulära systemet.[1-4]
Senare års forskning har lärt att aldosteron förutom i binjurebarken kan
bildas även lokalt i andra organ. Exempel är kärlväggen, dess endotel och
glatta muskelceller, [8-10] myokardium,[11] och hjärnan.[12] Det är
möjligt att hormonet utövar både autokrin och parakrin påverkan lokalt i
olika vävnader. Vidare har det visats att en lång rad både hormonella och
icke-hormonella faktorer ut-över AII, kalium och ACTH,
kan stimulera bildning och frisättning av aldosteron. Detta gäller katekolaminer, kväveoxid (NO), acetylkolin, endoteliner, prolaktin, vasopressin, prostaglandiner, m fl.
Experimentellt har aldosteron visats ha blodtryckshöjande effekt genom sin
förmåga att uppreglera angiotensinreceptorer (AT1), genom att minska känsligheten hos baroreceptorerna och genom att öka aktiviteten i det sympatiska
nervsystemet samt genom att minska NO-produktionen i kärlendotelet. Kliniska undersökningar visar att behandling med aldosteronblockerande läkemedel
effektivt sänker blodtrycket.[13-15] Aldosteron har även visats inducera skador på hjärta och kärl som vaskulär inflammation, ökad kollagenproduktion,
hypertrofi och fibros, oberoende av den blodtryckshöjande effekten.[1-4]
Mekanismerna bakom dessa patofysiologiska processer är inte klarlagda och
en intensiv forskning pågår. De negativa effekterna av aldosteron har dock i en
rad studier visats kunna motverkas av aldosteronblockad.[3,16-18]
Särskilt intressant är att de experimentella fynden tycks gälla även i den kliniska situationen. Således är aldosteron ett riskhormon även hos människa och
detta oberoende av effekter av AII. Ett samband föreligger t ex mellan aldosteron och renal samt kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.[19,20]Jämfört
med hypertoniker har patienter med primär hyperaldosteronism visats ha
en försämrad endotelfunktion, som i sig är en prediktor för framtida kardiovaskulära komplikationer.[1] Förhöjda plasmanivåer av aldosteron har vidare
kunnat relateras till försämrad arteriell elasticitet bland patienter med hypertoni. Omvänt har behandling med aldosteronreceptorblockad visats förbättra
endotelberoende vasodilatation hos patienter med hjärtsvikt.[1]
De kliniska erfarenheter som hittills erhållits med aldosteronreceptorblockad
är övertygande och visar att kardiovaskulära sjukdomstillstånd där aldosteron spelar en patofysiologisk roll, som t ex vid hypertoni, vänsterkammarhypertrofi, nefroskleros och proteinuri, påverkas positivt av att aldosteron
motverkas. Sammantaget finns en övertygande dokumentation, som visar att
aldosteronreceptorblockad i monoterapi eller i kombination med andra moderna antihypertensiva medel effektivt sänker blodtrycket under långtidsbehandling,[13-15] ger regress av vänsterkammarhypertrofi[21] och minskar renalt
albuminläckage.[22,23]
Hjärtsvikt är ett komplext kliniskt syndrom som kan liknas vid en ond cirkel och karaktäriseras av hjärtats försämrade förmåga att pumpa blod. Bakgrunden kan vara en myokardskada som följd av akut hjärtinfarkt, inflammation, överdriven belastning orsakad av hypertoni eller klaffsjukdom, genetiska
rubbningar eller idiopatisk myokarddysfunktion. Komponenter i den onda
cirkeln är bl a kompensationsmekanismer i form av dilatation och utveckling
av hypertrofi samt aktivering av neurohormonella system som det adrenerga
nervsystemet och RAAS, i vilket aldosteron är en viktig komponent.[24] Systemen interagerar med varandra så att aktivering av ett system resulterar i
ökad aktivitet även i andra system. På kort sikt kan dessa mekanismer förefalla gynnsamma för förmågan att upprätthålla tryck och volym. I det längre
perspektivet är effekten dock den motsatta. Kronisk neuroendokrin aktivering
leder till progressiv försämring, där både hjärtats myocyter och interstitium
genomgår såväl strukturella som funktionella förändringar, s k ”remodelling”.
Inlagring av kollagen ökar, vidare uppkommer proliferation av fibroblaster och
nekros av myocyter, med försämrad hjärtfunktion som följd.
Aldosteron har en rad ogynnsamma effekter vid hjärtsvikt och spelar en viktig
patofysiologisk roll vid detta tillstånd.[24-26] Förutom att öka återresorptionen av
natrium och vätska, stimulerar aldosteron sjukdomsprogressen genom att bidra till
utvecklingen av hypertrofi, fibros och nekros samt genom att påskynda remodellingprocessen och verka proarytmiskt. Den senare effekten medieras sannolikt via ökad
utsöndring av kalium och magnesium samt minskat återupptag av noradrenalin från
synapser. I likhet med utvecklingen av fibros predisponerar detta för arytmier och
plötslig hjärtdöd.
ACE-hämmare är en del av standardbehandlingen vid hjärtsvikt.[24]Genom hämning av ACE-aktiviteten motverkas omvandlingen av AI till AII, men också bildandet av
aldosteron. Läkemedel som hämmar effekter av AII som ACE-hämmare och AII-antagonister förmår att hålla tillbaka aldosteronnivåerna i det korta perspektivet. Under
långtidsbehandling med dessa medel återgår aldosteron med tiden till de nivåer som
förelåg innan behandlingen startade.[27] Förklaringen till denna aldosteron ”escape”
är inte känd, men kan vara dels att AII bildas även via mekanismer som inte är beroende av ACE och dels att aldosteron bildas via mekanismer som inte är beroende av
AII.
I två uppmärksammade stora randomiserade dubbelblinda studier har behandling
med aldosteronblockad visats ge goda kliniska effekter på patienter med hjärtsvikt.
I den ena studien5 behandlades 1.663 svårt sjuka patienter med hjärtsvikt (NYHA
III-IV) och dålig systolisk funktion (ejektionsfraktion <35 %) trots behandling med
ACE-hämmare och loopdiuretika, med en låg dos av aldosteronreceptorblockeraren
spironolakton (genomsnittsdos 26 mg/dag). På grund av det positiva resultatet avbröts studien i förtid efter 2 år. Total mortalitet var då 30 % lägre bland de patienter
som behandlats aktivt (p<0.001) och behovet av sjukhusvård på grund av progredierande hjärtsvikt var 35 % lägre (p<0.001). En intressant observation var att även
antalet fall av plötslig död minskade (29 %, (p=0.02).
I den andra studien[6] behandlades 6.632 patienter som drabbats av akut hjärtinfarkt och hade hjärtsvikt med försämrad systolisk funktion (ejektionsfraktion <40 %),
trots optimal medicinsk behandling med ACE-hämmare eller AII-antagonister, betablockerare och diuretika, med den selektiva aldosteronblockeraren Inspra, eplerenon
(genomsnittsdos 43 mg/dag) eller placebo. Behandlingen startade inom två veckor
efter det akuta infarktinsjuknandet. Behandlingstiden var i genomsnitt 16 månader. I
denna studie minskade total mortalitet 15 % (p=0.008) bland de patienter som behandlats aktivt och behovet av sjukhusvård på grund av förvärrad hjärtsvikt var 23 %
lägre (p=0.02). Även i denna undersökning minskade antalet plötsliga dödsfall bland
de patienter som behandlades med aldosteronblockad (21 %, p=0.03).
Sammanfattningsvis är aldosteron ett viktigt neuroendokrint riskhormon som är involverat i patofysiologin vid en rad kardiovaskulära sjukdomstillstånd. Att så är fallet
bekräftas av nyvunnen kunskap från såväl experimentell som klinisk forskning kring
de organskadande effekterna av aldosteron och kring värdet av att motverka dessa
effekter genom aldosteronreceptorblockad. Blockad av aldosteroneffekter har visats
reducera förhöjt blodtryck och att organskyddande effekt på hjärta, kärl och njurar.
Aldosteronblockad har dessutom visats öka överlevnaden och minska sjukligheten
bland svårt sjuka patienter med hjärtsvikt (RALES) och bland patienter med hjärtsvikt efter hjärtinfarkt, utöver vad som gått att erhålla med konventionell behandling
(EPHESUS). Redan erhållna kliniska erfarenheter med aldosteronreceptorblockad talar
för att denna farmakologiska princip inom en nära framtid kommer att spela en framträdande roll inom modern kardiovaskulär farmakoterapi.
