Rektal administrering av
antibiotika- ett alternativ till
oral administrering vid
terapisvikt?
Anna-karin Gudmundsson
Examensarbete i farmaci 15 hp
Receptarieprogrammet 180 hp
Rapporten godkänd: VT 2016
Handledare: Staffan Tavelin
Examinator: Sofia Mattsson
Sammanfattning
Introduktion
När barn och vuxna blir sjuka och behöver antibiotikabehandling finns det ett antal
beredningsformer att välja mellan. Antibiotika kan ges i tablettform, flytande och
injektioner. Det finns dock ingen suppositorieberedning för systemiskt bruk, som kan
användas om barn skulle ha svårt att svälja tabletter eller inte vill få i sig medicinen
flytande av olika skäl. Det finns ett antibiotikum som funnits i suppositorieform och det
är ampicillin (läkemedelsnamn Doktacillin). Det är ett penicillin med utvidgat
spektrum och används vid bland annat akut öroninflammation. Rektum är den sista
delen av vår magtarmkanal och kan via den mellersta och nedre venen undgå första
passagemetabolismen i levern. Men om suppositorien skulle lösas upp i den övre delen
av rektum så tas läkemedlet med stor sannolikhet upp av den övre venen och genomgår
då första passagemetabolismen i levern innan läkemedlet når systemkretsloppet.
Syfte
Syftet är att undersöka varför det inte finns antibiotika i suppositorier tillgängligt på
läkemedelsmarknaden, när småbarns föräldrar efterfrågar det. Syftet med
litteraturstudien är också att undersöka om rektal administrering av antibiotika kan ge
ökad följsamhet hos barn vid till exempel öroninflammation.
Metod
Litteraturstudien består av sju originalartiklar och studier publicerade mellan 19882012 har inkluderats. Ingen begränsning är gjord till enbart människostudier, utan
denna litteraturstudie innehåller in vivo studier på djur och människa, in vitro studier
på tarmepitel och caco-2 studie. Sökningar efter artiklar har gjorts via PubMed och till
introduktionen har både böcker och Fass använts.
Resultat
I studierna med ampicillin-suppositorier sågs en ökning av biotillgängligheten när
absorptionsförbättraren natriumkaprat tillsattes och suppositorien hade en
fettlösligbas. I studierna med azithromycin i suppositorieform sågs det att en
vattenlösligbas var att föredra, då en fettlöslig bas smälter fortare i tropiskt klimat,
vilket studien undersökte. I in vitro studien med amoxicillin och flera olika
fettlösligabaser kom man fram till att Novata baser hade de bästa
frisättningsegenskaperna. Caco-2 studien visar att natriumkaprat ökar
biotillgängligheten hos läkemedel med en molekylvikt upptill 1200 G/mol.
Diskussion
Varför Doktacillin-suppositorier drogs tillbaka har jag inte fått svar på. Det kan ha varit
tillverknings problem eller att biotillgängligheten varit otillräcklig. Utifrån studierna så
har jag kommit framtill att antibiotika i suppositorieform kan vara ett alternativ om
terapisvikt med oral administrering uppstår. Dock behövs fler studier på barn för att få
fram optimala suppositorier.
Slutsats
Suppositorier kan användas som alternativ till flytande och oral administrering av
antibiotika, men vidare studier på vilka antibiotika som är bäst lämpade krävs på
människa.
Nyckelord: antibiotika, rektal administrering, suppositorier, natriumkaprat,
biotillgänglighet
Förkortningsordlista
MIC= Minsta hämmande koncentration
PEG= Polyetylenglykol, makrolog, vattenlösligt tarmreglerande medel
C10= Natriumkaprat, en absorptionsförbättrare
Caco-2 studie = In vitro studie gjord med tarmepitel från människa.
Innehållsförteckning
1. Introduktion …………………………………………………………………………………… sid. 1
1.1 Antibiotika ………………………………………………………………………………….… sid. 1
1.2 Rektum, anatomi och fysiologi …………………………………………………….…. sid. 1
1.3 Absorption i rektum ………………………………………………………………………. sid. 2
1.4 Faktorer för absorption av läkemedel i rektum ………………………………... sid. 2
1.5 Formulering av suppositorier ……………………………………………………….... sid. 2
2. Syfte ……………………………………………………………………………………………… sid. 3
3. Metod ……………………………………………………………………………………………. sid. 4
4. Resultat …………………………………………………………………………………………. sid. 5
4.1 Ampicillin …………………………………………………………………………………….. sid. 7
4.2 Azithromycin ……………………………………………………………………………….. sid. 7
4.3 Fenoximetylpenicillin ……………………………………………………………………. sid. 8
4.4 In vitro studier ……………………………………………………………………………… sid. 8
4.5 Caco-2 studie ……………………………………………………………………………….. sid. 8
4.6 Natriumkaprat …………………………………………………………………………….. sid. 9
4.7 Suppositoriers uppbyggnad …………………………………………………………… sid. 9
5. Diskussion …………………………………………………………………………………….. sid. 10
6. Slutsats …………………………………………………………………………………………. sid. 12
7. Tack ………………………………………………………………………………………………. sid. 12
8. Referenser …………………………………………………………………………………….. sid. 13
1. Introduktion
Det finns antibiotika i olika beredningsformer som används till barn och vuxna, till
exempel tabletter, kapslar, suspension, injektion. För mindre barn används främst
flytande antibiotika, då barnen kan ha problem med att svälja tabletter på grund utav
smaken eller då barnet inte vill svälja tabletter. Det kan vara svårt att ge barn flytande
antibiotika när de inte vill och då kan suppositorier vara bättre. När barn drabbas av
feber användes ofta febernedsättande läkemedel som till exempel paracetamol i
suppositorieform. Dock finns där ingen antibiotika i suppositorieform på dagens
läkemedelsmarknad, trots stor efterfrågan hos föräldrar med mindre barn. Jag har fått
förfrågningar från föräldrar på apoteket där jag jobbar, varför finns det suppositorier i
paracetamol och ibuprofen, men inte i antibiotika? För att kunna svara på detta
påstående så måste vi först förstå vad som sker i rektum och hur läkemedlet påverkas
vid administrering rektalt.
1.1 Antibiotika
Beta-laktam antibiotika och makrolider är två antibiotikagrupper som undersökts, för
att jämföra oral administrering mot rektal administrering. Då det ibland kan uppstå
problem med oral administrering, till exempel sväljsvårigheter hos barn och vuxna,
ovilja att ta sin medicin, för dålig biotillgänglighet oralt, och vid uppkomst av
gastrointestinala biverkningar. Det är då rektal administrering kan vara att föredra för
att undvika dessa faktorer.
I beta-laktam gruppen är det framförallt ampicillin som har studerats, ampicillin fanns
på läkemedelsmarknaden i form av suppositorier framtill år 2005. Ampicillin har också
funnits i tablettfrom men avregistrerades redan 1979-1981 och finns idag endast som
injektionsvätska. Varför tabletterna avregistrerades så tidigt kommer jag inte
kommentera då det inte är relevant för denna litteraturundersökning, men hur
ampicillin i form av suppositorier har effekt kommer diskuteras senare. Beta-laktamer
verkar genom att hindra bakterien från att bygga upp sin cellvägg och då dör bakterien
snabbt (1,2).
Erytromycin påverkar i princip samma bakterier som beta-laktamer och används vid
vissa lunginflammationer och vid allergi mot beta-laktamer så är erytromycin att
föredra. Men på grund utav dess gastrointestinala biverkningar kan det vara svårt att få
framförallt barn att vilja ta läkemedlet. Erytromycin hör till antibiotika gruppen
makrolider som bland annat förhindrar bakteriens ämnesomsättning, så att inte
bakterierna kan föröka sig (2).
Det har också gjorts djurstudier där man undersökt olika hjälpämnens förmåga att
påverka absorptionen av bland annat antibiotika. För cefalosporiner som absorberas
dåligt i rektum så kan absorptionen öka med hjälp av ett hjälpämne som höjer
tarmslemhinnans permeabilitet (3).
1.2 Rektum, anatomi och fysiologi
Rektum heter med ett annat ord ändtarm, och är den sista delen av grovtarmen.
Rektum är cirka 150-200 mm lång och mynnar ut i kroppens analöppning. Väggen i
rektum består av ett lager epitel som innehåller cylinderformade celler och bägarceller
som utsöndrar slem. Ytan i rektum är cirka 200-400 cm2 och man kan se att rent
histologiskt så är den övre tarmkanalen och epitelet i rektum liknande varandra. Därför
1
är absorptionen jämförbar mellan dessa två regioner av tarmen. Rektumslemhinnan är
väl kärlförsedd och de mellersta och nedersta venerna dräneras direkt ut i stora
systemkretsloppet. Den översta venen är kopplad till portasystemet och för läkemedel
som tas upp via den, så förs de till levern där de genomgår första passagemetabolismen
(3,4).
1.3 Absorption i rektum
I det övre stycket har jag tagit upp rektums anatomi och nu ska jag titta närmare på hur
absorptionen av läkemedel sker i rektum. Precis som jag nämnt innan så kan
läkemedlet absorberas via blodkärl. De övre venerna går via portasystemet till levern
där de genomgår den första passagemetabolismen, de mellersta och nedersta venerna
går direkt ut i systemkretsloppet, och undgår således första passagemetabolismen.
Voltaren är ett läkemedel med en låg biotillgänglighet efter första passagemetabolism,
endast 50 %. Det är bättre att voltaren-suppositorien löses upp i nedre delen av rektum
för att på så viss undvika första passagemetabolismen, genom att tas upp via nedre eller
mellersta venen och transporteras direkt ut i systemkretsloppet. Men det är svårt att
påverka vart i rektum läkemedlet tas upp. Ipren finns också som suppositorie till barn
och absorberas snabbt via rektal absorption och uppnår maximal plasmakoncentration
1.2 timmar efter intag (5,6).
Högextraktionsläkemedel som till exempel erytromycin har en låg biotillgänglighet då
den passerar första passagemetabolismen i levern, medan paracetamol som finns i både
tablett och suppositorier har en god biotillgänglighet då den metaboliserar främst via
konjugering innan läkemedlet når ut i systemkretsloppet (4).
1.4 Faktorer för absorption av läkemedel i rektum
Det finns fyra stycken fysiologiska faktorer som påverkar absorptionen från rektum:
mängden vätska som finns, egenskaper hos rektalslemhinnan, innehållet i rektum och
motiliteten i rektalväggen. Molekylvikten, läkemedlets fettlöslighet och tillsatta
hjälpämnen har också betydelse för absorptionen av läkemedlet i rektum.
Partikelstorleken för läkemedel variera och man har ingen bestämd storlek, men
förespråkar att det ska vara runt 150 µm eller mindre för att undvika agglomerering.
Paracetamol är ett exempel på läkemedel som har en liten partikelstorlek, cirka 45 µm.
Mängden läkemedel i suppositorier är en viktig faktor att hålla koll på, om mängden
läkemedel ökar så ökar risken för agglomerering (7).
1.5 Formulering av suppositorier
Vid val av suppositorier bas så finns det några parametrar att ta hänsyn till:
komposition, smältbeteende och reologiska egenskaper, de är dock inte oberoende av
varandra. En annan viktig parameter är volymen av suppositorier, för vuxna brukar
volymen vara 2 ml medan den är 1 ml för barn. Dock har man sett att en högre volym av
suppositorier kan öka reaktionen på rektal väggen, då en högre volym hjälper till att
sprida de smälta partiklarna över en större yta. Man har sett att en ökad volym av
paracetamol-suppositorier leder till en snabbare och mer komplett absorption är
läkemedlet (7).
Vid uppbyggnad av suppositorier så används ofta en bas i form av fettlösliga eller
vattenlösligabaser. Dock är fettlösligabaser mer vanliga som suppositoriebas än
vattenlösligabaser, då de innehåller glycerol-gelatin eller vax som finns i
vaginalberedning och kräver mer vätska för att lösas upp snabbt. I tabellen nedan visas
2
två stycken fettlösligabaser och deras smältintervall, kakaofett används inte längre då
det finns en del nackdelar med denna bas. Till exempel så har kakaofett ett polymorft
beteende, är kemiskt instabil, har en låg vattenabsorberande effekt. Ett annat ord för
hårdfett är adeps solidus och är att föredra, då den har färre nackdelar jämfört med
kakaofett (7).
Tabell 1. Två feta baser och deras smältintervall (7).
FETA BASER
SMÄLTINTERVALL
Kakaofett
31-34 0C
Hårdfett
33-375 0C
Det finns flera olika tillsatser eller hjälpämnen som på olika sätter hjälper läkemedlet
och suppositoriebasen att lösas upp sig och för läkemedlet att absorberas. Se tabell 2
för exempel på hjälpämnen.
Tabell 2. Exempel på hjälpämnen för suppositorier (7).
Viskositetshöjande ämnen
Karbom, Kolloidal
kiseloxid
Geliknande system med en
långsammare frisättning av
läkemedlet
absorptionsförbättrare
Natriumkaprat
Öka permeabiliteten hos
tight junctions
Ytaktiva ämnen
Polysorbat, Sorbitan estrar Vätmedel, ökar
upplösningshastigheten,
hjälper fettmassan att
sprida sig över en så stor
yta som möjligt.
Det krävs mycket erfarenhet och hjälp av olika data, där till exempel basens egenskaper
eller läkemedlets stabilitet visas för att kunna tillverka ett suppositorium som håller
både under uppbyggnad, förvaring och inte minst under användning.
2. Syfte
Syftet är att undersöka varför det inte finns antibiotika i suppositorier tillgängligt på
läkemedelsmarknaden, när småbarns föräldrar efterfrågar det. Syftet med
litteraturstudien är också att undersöka om rektal administrering av antibiotika kan ge
ökad följsamhet hos barn vid till exempel öroninflammation.
Frågeställningar:
Vilka antibiotika grupper har undersökts för rektal administrering?
Varför drogs Doktacillin i suppositorier tillbaka 2005?
För- och nackdelar med rektal administrering?
Kan rektal administrering vara att föredra vid terapisvikt hos barn som
behandlas med flytande antibiotika?
3
3. Metod
Detta är en litteraturundersökning där informationen har hämtats från böcker och från
databasen PubMed med sökord som ses i tabell 3 nedan. De artiklar som funnits vid
sökning i PubMed har sorterats utifrån mina inklusions kriterier, innehållande
information om antibiotika, rektal administrering, suppositorier, ampicillin och ingen
åldersbegränsning hos patienterna. Då det inte fanns så många relevanta och nyligen
gjorda artiklar om mitt ämne, så togs äldre artiklar med från 1980 talet och framåt, jag
har även tagit med artiklar i in vitro studier och studier gjorda på djur. Artiklarna har
sökts via PubMed mellan januari & februari 2016. Information har även inhämtats från
tillförlitliga källor som exempelvis FASS.
Tabell 3. Artikelsökning i PubMed
Datum
Sökord
Begränsningar
19/1-2016
(rectal absorption and
penicillin))
Clinical trials,
Humans
25/1-2016
27/1-2016
1/2- 2016
Antal
träffar
2
Valda
referenser
[1] och [2]
("Ampicillin"[Mesh])
Humans
AND
"Suppositories"[Mesh]
("Azithromycin"[Mesh]) Inga
AND "Administration,
Rectal"[Mesh]
32
[1] [2] [4]
3
[2] [3]
Lindmark and Caco-2
7
[3]
Inga
4
4. Resultat
4.1 Ampicillin
En studie gjord 1988 är förvisso äldre men fortfarande aktuell, i studien undersöks om
rektal administrering av ampicillin systemiskt kan användas mot akut
öroninflammation. Studien undersökte bland annat om den kliniska effekten av
ampicillin-suppositorie var jämförbar med oral administrering av amoxicillin. Studien
genomfördes med hjälp av 692 patienter från 6 länder. Patienterna var mellan 6
månader och 12 år och båda könen. Det studerades om ampicillin-suppositorier var ett
alternativ till oral administrering vid situationer som till exempel kräkningar,
illamående, öm hals eller hög feber. Det gjordes också jämförelse mellan suppositorie
innehållande den aktiva substansen ampicillin, absorptionsförbättraren natriumkaprat
(C10), suppositoriebas av hårdfett och amoxicillin-suspension. Studiens syfte var att
undersöka hur säker ampicillin-suppositorier var med tanke på den lokala placeringen
och om irritation uppstår (8).
Resultatet för plasmanivåerna vid rektal administrering av ampicillin visade på nivåer
som låg en bit över den lägsta hämmande koncentration (MIC) hos de flesta
patienterna. Det visade på att den kliniska effekten av ampicillin-suppositorier var
jämförbar med amoxicillin-suspensionen. Feber kan påverka absorptionen av
ampicillin från rektum genom att öka blodflödet och det ansågs i studien kunna vara en
faktor att tänka på vid studerande av ampicillin-suppositorier för andra infektioner
som inte ger feber (8).
I studien undersöktes också vilka biverkningar som kan uppstå och studien kom fram
att lokala reaktioner såsom rodnad och obehagskänsla som kunde uppstå var
överkomliga. Biverkningar som uppstod i den lägre delen av magtarmkanalen var fler
hos barn som fått ampicillin-suppositorier än amoxicillin-suspension, dock fick fler
barn hudreaktioner av amoxicillin-suspension. Men merparten av barnen som
undersöktes i studien upplevde inga biverkningar (8).
4.2 Azithromycin
Två studier har undersökt om bredd-spektrums antibiotikat azithromycin kan
användas som suppositorier i tropiska länder för barn. Man valde att undersöka
azithromycin på grund utav dess syrasstabila egenskaper och för att läkemedlet har
bättre farmakokinetiska egenskaper än äldre makrolid-antibiotika. Studierna jämförde
suppositorierna med både oral administrering och injektion, då man ville finna ett
administreringssätt som var säkert, billigt, lätt att använda och skulle klara högre
temperaturer under förvaring (9-10).
Man gjorde in vitro studier där fem olika rektala beredningar prövades (se stycket
nedanför) och det gjordes in vivo studier på vuxna kaniner, för att se hur de
farmakokinetiska parametrarna varierade mellan de fem beredningarna.
Beredningarna jämfördes sedan mot intravenös tillförsel och där visade azithromycinsuppositorier med polyetylenglykol (PEG) på de bästa egenskaperna (9).
I studierna innehållande azithromycin som suppositorier med basen PEG, sågs
biotillgängligheten vara låg hos kanin cirka 28 % i medelvärde. Dock ansåg bägge
studierna att biotillgängligheten var tillfredställande, då den orala beredningen med
azithromycin gav en biotillgänglighet på cirka 38 % i medelvärde hos människa. I
studierna ansågs det att PEG-suppositorier kunde vara ett bra alternativ till oral
5
administrering, men att fler undersökningar behövdes av biotillgängligheten för PEGsuppositorier hos människa (9-10).
4.3 Fenoximetylpenicillin
Fenoximetylpenicillin har en låg biotillgänglighet när den administreras rektalt och
studien ville undersöka vilken effekt C10 hade på absorptionen av läkemedlet. Man
använde sig av sex stycken människor som va med i två separata studier där man
genomförde en tarmperfusionsstudie vid pH 6.0 och 7.4. I studien såg man en liten
ökning av plasma koncentration av fenoximetylpenicillin vid tillsättning av C10. Dock
ansåg man att ökningen var så liten att C10 som ensamt hjälpämne har en begränsad
effekt på permeabiliteten över det rektala epitelet (11).
4.4 In vitro studier
I en del av de studerade artiklarna så gjordes in vitro studier, där det undersöktes vilka
egenskaper upplösningen av till exempel suppositorierna hade. Man studerade även
frisläppandet av läkemedlet i celler liknande tarmepitel (9).
En annan studie jämförde tre olika suppositorieberedningar; rektal gel, rektal kapsel
och vattenlösliga suppositorier för att se vilken beredning som frisläppte läkemedlet
snabbast (10).
I en annan studie undersöktes olika lipofila-suppositoriebaser som till exempel
Witespol W35, Suppocire A32 och Novata BD användes tillsammans med 250 mg
amoxicillin för att undersöka i vilken bas läkemedlet effektivast löstes upp. Studiens
undersökning visade att Novata baser var den bästa suppositoriebasen till amoxicillinsuppositorier, då den visade högst absorptionshastighet (12).
4.5 Caco-2 studier
Läkemedel med en hög molekylvikt till exempel peptider, har en låg biotillgänglighet
vid absorption över epitellager som finns i slemhinnevävnad. I en studie undersökte
man om C10, som man vet fungerar som en absorptionsförbättrare hos läkemedel med
en molekylvikt < 1000 g/mol, kunde fungera som en absorptionsförbättrare hos
läkemedel med högre molekylvikt. För människa var det bara C10 som använts i en
läkemedelsprodukt som absorptionsförbättrare enligt studien. Det var i Doktacillin,
som var ett vattenlösligt suppositorium innehållande ampicillin för rektal
administrering, där C10 hade tillsatts för att öka absorptionen (13).
Studien kom fram till att läkemedel med en molekylvikt mellan 182 till 19 600 g/mol
fick en ökning av permeabiliteten i epitelet, men att tillräcklig absorptionsökning av
läkemedlet erhölls vid molekylvikt upp till 1200 g/mol. Detta vid tillförsel av C10 som
inte nådde upp till en toxisk koncentrationsnivå, cirka 10 mM C10 tillsattes (13).
4.6 Natriumkaprat
C10 används i många studier som en absorptionsförbättrare till bland annat ampicillin,
men det är bara en studie som undersökt mekanismen av C10 i människa vid rektal
administrering. Till sin hjälp använde de 12 stycken friska patienter ur båda könen.
Man använde Doktacillin-suppositorier som innehöll C10 och ampicillin och sedan
extempore tillverkades de suppositorier som inte innehöll C10, som kontroll. Studien
var randomiserad då patienterna inte skulle veta om de fick suppositorier med eller
6
utan C10. Då patienterna var vuxna människor så fick de dubbeldos av suppositorierna,
som är avsedda för barn (14).
I studien sågs det att C10 ökade biotillgängligheten av ampicillin förslagsvis genom att
påverka både öppnandet och stängandet av tight junctions i cellmembranet. C10 var
aktiv som absorptionsförbättrare efter rektal administrering av suppositorie och visade
inte någon specifik skada på rektalslemhinnan. Den skada som uppstod på
rektalslemhinnan återhämtade och läkte snabbare vid suppositorier innehållande C10
än de utan C10. Den rektala biotillgängligheten av ampicillin har inte tidigare
rapporterats hos människa, men i råttor och kaniner har den varit låg. Dock visade
studien att biotillgängligheten blev högre med tillsats av en triglycerid-suppositoriebas.
Det kan bero på att suppositoriebasen ökar permeabiliteten i det rektala epitelet hos
människa. Men vid tillförsel av en absorptions förbättrare som till exempel C10 så sågs
en ännu högre rektal biotillgänglighet av ampicillin i människa (14).
4.7 Suppositoriers uppbyggnad
De studier som lästs använder sig främst av två suppositoriebaser; fettlösliga eller
vattenlösliga. Vid tropiskt klimat används inte fettlösligabaser, då de har en låg
smältpunkt. Istället användes den vattenlösligabasen polyetylglykol i de studier som
undersökte rektala beredningar i tropiskt klimat. Andra studier använde sig av hårdfett
eller kakaofett som bas för att minska risken för irritation vid administrering, då
vattenlösligabaser kräver mer vätska än vad som eventuellt finns i rektum vid
administrering (8-11).
De flesta studier kom fram till att man behövde tillföra en absorptionsförbättrare för att
öka biotillgängligheten av antibiotikat och den vanligaste absorptionsförbättraren var
C10 i de studier som studerades. Men andra alternativ till att förbättra
biotillgängligheten var till exempel, att öka viskositeten, öka lösligheten för
suppositorier eller öka permeabiliteten hos det rektala cellmembranet (8-11).
I en studie gjord med azithromycin undersöktes fem olika beredningar: suspension, två
olika sorters geler, suppositorier med och hårdgelatin kapsel. Man undersökte vilken
beredning som var billigast, lätt att använda och som klarade av ett tropiskt klimat.
Azithromycin-suppositorier med polyetylenglykol (PEG) hade de bästa egenskaperna
och ansågs vara den beredning som var att föredra (10).
7
Tabell 4. Sammanställning av biotillgängligheten från de studier där det skrivits ut i
procent (8-11)
Aktiv substans
In Vivo
azithromycin med
polyetylenglykol (PEG) i
suspenderad form av
suppositorier.
azithromycin med
Polyetylenglykol (PEG) i
fast form av suppositorier.
Oralt administrerad
azithromycin.
ampicillin och
natriumkaprat i
suppositorier.
Kanin
Biotillgänglighet
(medelvärde)
28 %
Kanin
43 %
Människa
38 %
Människa
23,3 %
Undersöka
mekanismen av C10
vid rektal
administrering med
ampicillin i människa.
Publikations
år
1988
Syfte
Suppositorie
bas
hårdfett
Undersöka säkerheten
med ampicillin
suppositorier och
andra viktiga faktorer.
1997
Natriumkaprat,
C10
Barn:
6 mån-12 år
Vuxna 21-36 år
hjälpämne
In vivo
eller
In vitro
8
14
Natriumkaprat, C10
Referens
nummer
Tabell 5. Sammanfattning av de artiklar som studerats. De aktiva substanser som
använts i studierna var: ampicillin, amoxicillin, azithromycin och fenoximetylpenicillin.
8
9
Undersökning om C10
förbättrar permeabiliteten hos
läkemedel med hög
molekylvikt i en modell av
tarmepitel.
1996
Natriumkaprat, C10
Caco-2 studie på tarmepitel.
13
Utse olika beredningar för vidare
undersökningar för
administrering rektalt av ett
bred-spektrums antibiotika för
barn.
2012
Polyetylenglykol (PEG)-
In vitro och in Vivo (djur)
9
Optimera azithromycin
suppositorie
beredningen och öka
biotillgängligheten.
2012
Polyetylenglykol (PEG)
In vitro och in Vivo
(djur)
10
Undersöka vilken suppositorier
bas som upplöses bäst ihop med
amoxicillin.
1998
Fettlösliga suppositorier baser
och halvsyntetiska baser
In vitro studie
12
10
Syfte
Publikations
år
Suppositorie
bas
hjälpämne
In vivo
eller
In vitro
Referens
nummer
Undersöka vilken påverkan en
absorptionsförbättrare som
,C10, har vid rektal absorption
av Fenoximetylpenicillin.
2002
Natriumkaprat, C10
Vuxen
11
5. Diskussion
Denna litteraturstudie ger inget direkt svar på om rektal administrering av antibiotika
kan ge ökad följsamhet hos barn vid till exempel öroninflammation. De artiklar som
studerats antyder att det beror på vilken antibiotika som används, suppositoriebas,
hjälpämne, individuell variation och i visa fall dosberoende. Det är bara sju stycken
artiklar som jag funnit relevanta till denna litteraturstudie och det är en stor ålders
skillnad på artiklarna från 1988 till 2012. En annan svårighet som jag stött på i denna
litteraturstudie är inte bara bristen på artiklar, utan på artiklar tillgängliga via
databasen PubMed och på engelska. Artiklarna som använts är inte enbart studier
gjorda på barn utan även på vuxna, djur och in vitro, vilket försvårar min förmåga att
besvara min frågeställning på ett tillfredställande sätt. Men jag är nöjd med de artiklar
jag funnit då de innehåller mycket relevant information och ger mig en inblick i vad
som påverkar rektaladministrering av antibiotika. Då jag inte hittat någon artikel som
handlar om enbart Doktacillin-suppositorier så har jag utgått från 2-3 studier som
nämner just ampicillin och natriumkaprat (9).
Inriktningen har inte varit ett specifikt antibiotika som jag tänkte från början, nämligen
ampicillin, utan jag valde att ta med all information som fanns att tillgå om antibiotika
suppositorier som har en systemisk påverkan. Ingen antibiotika som kan användas
lokalt har tagits upp i studien då jag inte ansåg det vara relevant för denna
litteraturstudie.
I tabell 5 ses en sammanfattning av de artiklar jag studerat och där är endast en studie
gjord på barn. I den studien kom det fram att rektal administrering av ampicillin
ansågs vara ett alternativ till barn mot öroninflammation när inte oral administrering
är aktuell (8).
Doktacillin-suppositorier fanns på den svenska läkemedelsmarknaden fram till 2005,
men togs sedan bort. Jag har sökt både Läkemedelsverket och AstraZeneca för att få
svar om varför Doktacillin-suppositorier togs bort, men utan något tillfredställande
svar. Läkemedelsverket hänvisar till AstraZeneca som hänvisar mig vidare till Meda,
vilka jag inte fått tag på. Därför kan jag inte besvara min frågeställning om varför
Doktacillin-suppositorier drogs tillbaka. Jag kan bara spekulera i att det kanske beror
på att biotillgängligheten är låg efter första passagemetabolismen, då det enda
Doktacillin preparat som finns på läkemedelsmarknaden nu är pulver för injektions/infusionsvätska som når systemkretsloppet direkt vid administrering intravenöst (15).
Dock skriver en studie att ampicillin-suppositorier med absorptionsförbättraren
natriumkaprat ger en tillfredställande biotillgänglighet vid rektal administrering och att
det kan vara ett alternativ då oral administrering inte är aktuellt. En annan studie visar
på en biotillgänglighet på 23,3 % vid rektal administrering av ampicillin-suppositorier
(8-9).
Ett annat alternativ till varför Doktacillin suppositorier drogs kan vara att det blev
problem med tillverkning eller att suppositorierna inte höll sig stabila under lagring.
Det kan bero på dålig försäljning eller för liten förskrivnings mängd. Men det är som
sagt bara spekulationer från min egen sida och jag har inte hittat fakta som stödjer
denna teori.
I resultat delen tar jag upp 4 olika antibiotika som studerats i syfte att användas till
rektal administrering; amoxicillin, ampicillin, azithromycin och fenoximetylpenicillin
11
angriper i stort sett samma bakterier, men vid penicillin allergi så kan azithromycin
användas istället (2).
De fördelar som finns av rektal administrering är att det går att undvika första
passagemetabolismen om suppositorier löser upp sig i nedre delen av rektum, man får
bort smaken och lukten som kan vara störande, om barnet är för litet för att själv kunna
svälja så kan föräldrar ge en suppositorier och vid problem som till exempel
kräkningar, illamående, öm hals så är suppositorier ett bra alternativ. Sedan finns det
även nackdelar med suppositorier, man kan få lokal irritation i öppningen eller runt om
vid ändtarmsmynningen och beroende på hur mycket rektalvätska som finns så kan det
svida vid vattenlösliga suppositorier. Gastrointestinala biverkningar i den lägre delen
av magtarmkanalen kan uppstå, men de verkar vara överkomliga (8-10).
De artiklar som studerats visar att rektal administrering av antibiotika kan användas
som alternativ vid öroninflammation där terapisvikt för oral administrering uppstått.
Dock behövs det vidare studier på barn för att få fram den optimala suppositorien. Den
ska både lösas upp snabbt och få en tillräcklig biotillgänglighet av antibiotikat som skall
användas. I tropiska miljöer fungerar inte en fetlösligbas då suppositorierna har för låg
smältpunkt, då behövs istället en vattenlösligbas. Men en vattenlösligbas kan vara svår
att få fullkomligt upplöst, då den behöver komma i kontakt med vätska för att lösas
upp. Det är här hjälpämnen kommer in som till exempel C10, som kan hjälpa till att
påverka både själva suppositoriets upplösning och spridningen och att öka
biotillgängligheten av antibiotikan. Men en gemensam nämnare för alla artiklar tycker
jag är att antibiotikan som studerats har en för låg biotillgänglighet för rektal
administrering utan tillförsel av bland annat en absorptionsförbättrare (2,10-11).
Av de sju studier som lästs så är det endast tre stycken, där undersökningarna gjorts på
människa, resterande artiklar har gjort djurstudier eller in vitro studier. Dock behövs
det fler studier på människa och framförallt på barn. Där man undersöker rektal
administrering av antibiotika i syfte att finna en formulering som har en
biotillgänglighet som kan jämföras med oral administrering (8-9).
Efter att jag har studerat artiklarna så anser jag att rektal administrering av antibiotika
bör finnas att tillgå vid terapisvikt för oral administrering, då det är ett bra alternativ.
Dock håller jag med om att fler studier behöver arrangeras för att kunna framställa
suppositorier som är lätta att förvara och använda i hemmet vid terapisvikt av oral
administrering. Suppositorier är lättare att använda vid administrering i hemmet än
injektioner och är nog billigare att tillverka då man kan använda gjutformen till fler
suppositorier.
Trots studier så finns det inte idag någon antibiotika i suppositoriefrom och varför kan
jag inte svara på utan bara spekulera i att man inte hittat den optimala
suppositorieformen än som har en tillfredställande biotillgänglighet och bäst
egenskaper vid tillverkning, lagring och användning hos barn. Men jag är säker på att
det kommer inom en snar framtid, då små barns föräldrar frågar efter just den
administreringsformen.
12
6. Slutsats
Artiklarna som studerats i denna litteraturstudie har använt sig av ampicillin,
azithromycin, amoxicillin och fenoximetylpenicillin antibiotika för att undersöka om
antibiotika-suppositorier kan vara ett alternativ till oral administrering vid systemiskt
bruk. I litteratutstudien har det sökts information om varför Doktacillin-suppositorier
drogs tillbaka 2005 från läkemedelsmarknaden, dock utan något tillfredställande svar.
Det finns för- och nackdelar med rektal administrering; läkemedlet kan undvika första
passagemetabolismen genom att tas upp av de nedre eller mellersta venerna i rektum
och då nå systemkretsloppet direkt, om barnet har sväljsvårigheter så kan rektal
administrering vara att föredra. Det kan uppstå lokal irritation runt analöppningen vid
användande av suppositorier och det kan uppstå en obehagskänsla vid införandet av
suppositorier.
7. Tack
Jag skulle vilja tacka min handledare Staffan Tavelin för all hjälp och stöttning genom
detta examensarbete. Han har ett väldigt bra handledarskap och hjälpt mig, genom att
diskutera fakta som jag hittat och förklarat visa delar som jag inte förstått. Tack också
till min familj som stöttat mig i alla väder.
13
8. Referens
1. Ampicillin.Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Hämtat från:
http://www.fass.se , [Citerad 2016-02-17]
2. Å. Schelin, U. Hellgren. Antibiotika. 11777.se. Inera AB, Sveriges landsting och
regioner. Hämtat från: http://www.1177.se , [Uppdaterad 2015-08-25, citerad
2016-02-17]
3. E. Bergogne-Bérézin and A. Bryskier. The suppository form of antibiotic
administration: pharmacokinetics and clinical application. J. Antimicrob.
Chemother. 1999; 43 (2): 177-185
4. Alvedon, suppositorium 60 mg. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF.
Hämtat från: http://www.fass.se , [Uppdaterad 2015-11-16, citerad 2016-02-17]
5. Voltaren, suppositorium 50 mg. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF.
Hämtat från: http://www.fass.se , [Uppdaterad 2015-01-30, citerad 2016-0217]
6. Ipren, suppositorium 60 mg. Fass.se, Läkemedelsindustriföreningen, LIF.
Hämtat från: http://www.fass.se , [Uppdaterad 2015-11-13, citerad 2016-02-17]
7. Michael E.Aulton, editor. Aulton´s pharmaceutics the design and manufacture
of medicines. 3rd ed. Churchill Livingstone: Elservier; 2007. p. 274, 606-613.
8. B. K. V. Bergström, S. O. Bertilson, G. Movin. Clinical Evaluation of Rectally
Administered Ampicillin in Acute Otitis Media. Journal of International
Medical Research September-October 1988; 16 (5) 376-385.
9. T. Kauss, K. Gaudin, A. Gaubert, B. Ba, S. Tagliaferri, F. Fawaz, et al. Screening
paediatric rectal forms of azithromycin as an alternativ to oral or injectable
treatment. Ijpharm. 2012 October 15;436:624-630
10. T. Kauss, A. Gaubert, C. Boyer, B. B.Ba, M. Manse, S. Massip, et al.
Pharmaceutical development and optimization of azithromycin suppository for
paediatric use. Ijpharm. 2013 January 30;441:218-226.
11. H.Lennernäs, K. Gjellan, R. Hällgren, C. Graffner. The influence of caprate on
rectal absorption of phenoxymethylpenicillin: experience from an in-vivo
perfusion in humans. JPP. 2002 January 9;54:499-508.
12. J. A. Webster, R. Dowse, R. B. Walker. In Vitro Release of Amoxycillin from
Lipophilic Suppositories. Drug Development and Industrial Pharamcy.
1998;24(4):395-399.
13. T. Lindmark, N. Schipper, L. Lazorová, A. G. de Boer, P. Artursson. Absorption
Enhacement in Intestinal Epithelial Caco-2 MOnolayers by Sodium Caprate:
Assessment of Molecular Weight Dependence and Demonstration of Transport
Routes. Journal of Drug Targeting. 1997;5(3): 215-223.
14. T. Lindmark, J. D Söderholm, G. Olaisson, G. Alván, G. Ocklind, P. Artusson.
Mechanism of Absorption Engancement in Humans After Rectal Asminiatration
of Ampicillin in Suppositories Containing Sodium Caprate. Pharmaceutical
Research. 1997;14(7); p. 930-935.
14
15. Doktacillin. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Hämtat från:
http://www.fass.se , [Publicerad 2008-11-01, citerad 2016-03-08].
15
Farmakologi och klinisk neurovetenskap
901 87 Umeå, Sweden
Telefon : 090-786 50 00
Texttelefon 090-786 59 00
www.umu.se
