interaktionsskolan

interaktionsskolan
Introduktion 2
Farmakodynamiska interaktioner
3
Farmakokinetiska interaktioner 4
– hämning av metabolism och transportproteinet P-gp
Farmakokinetiska interaktioner – induktion av metabolism och transportproteinet P-gp
Interaktionsskolan har sammaställts av Sofie Schwan och Pär Hallberg,
Uppsala läkemedelsinformationscentral, [email protected], 018-611 20 10.
Mars 2010.
6
Del 1: Introduktion
En läkemedelsinteraktion uppstår när ett läkemedels effekt förändras i närvaro av ett annat.
Läkemedelsinteraktioner kan vara positivt, till
exempel när man väljer att kombinera flera
blodtryckssänkande läkemedel för att få bättre
effekt, men ofta innebär de risk för otillräcklig/
utebliven effekt alternativt biverkningar.
Till exempel kan man behöva justera ned dosen av
warfarin om man vill ge ketokonazol samtidigt,
eftersom den senare kan ge förstärkt warfarineffekt
genom att minska dess metabolism.
Inte alltid klinisk relevans
Hur stor betydelse en farmakokinetisk interaktion
har beror exempelvis på:
Försök att uppskatta incidensen av läkemedelsinteraktioner har givit mycket varierande resultat,
allt ifrån några få procent till 70–80% beroende på
vilken patientpopulation som studerats. Säkert är
i alla fall att risken för interaktioner generellt ökar
ju fler läkemedel man kombinerar.
• växtbaserade läkemedel/naturläkemedel/
naturmedel
• föda/dryck, alkohol
• tobak.
• hur brett terapeutiskt intervall ett läkemedel
har, dvs hur känslig effekten är för förändringar
i läkemedelskoncentration.
Ett läkemedel med brant koncentrationseffektkurva kan snabbt orsaka biverkningar när koncentrationen ökar på grund av en interaktion.
Omvänt kan en interaktion som minskar koncentrationen av läkemedlet göra att man
hamnar på subterapeutisk nivå och effekten uteblir.
Läkemedel med flack koncentrationseffekt-
profil är mer förlåtande när det gäller interak-
tioner som påverkar koncentrationen.
Exempel på läkemedel med snävt terapeutiskt
intervall är warfarin, digoxin och litium.
Interaktionerna delas in i två grupper
• hur kraftig leverenzyminducerande eller – hämmande effekt ett läkemedel har.
Inte bara läkemedel
Det är inte bara läkemedel som kan påverka
varandra, interaktioner förekommer även mellan
läkemedel och
• om ett läkemedel uppvisar mättnadsbar kine-
tik, där det kan räcka med en liten påverkan på
kinetiken för att åstadkomma stora förändringar
i koncentrationen. Ett exempel på ett sådant
läkemedel är fenytoin.
Farmakodynamiska interaktioner
Resulterar i förstärkt eller minskad effekt på grund
av att läkemedel med likadan eller motsatt farmakologisk effekt kombineras.
Exempelvis ökar risken för serotonergt syndrom
om man kombinerar en selektiv serotoninåterupptagshämmare som citalopram eller fluoxetin med
linezolid, ett antibiotikum som i grunden är en
mao-hämmare och därmed minskar nedbrytningen av serotonin.
• patientens ålder. Äldre, multisjuka patienter behandlas ofta med många läkemedel och är som grupp särskilt känsliga för biverkningar.
Sofie Schwan och Pär Hallberg, Ulic
Farmakokinetiska interaktioner
Leder till förstärkt eller minskad effekt på grund
av att läkemedlen påverkar varandras omsättning
i kroppen (främst via absorption, metabolism och
utsöndring). I många fall kan sådana interaktioner
bemästras genom dosjustering.
Publicerad i Recept på behandling nr 5 2009
2
Del 2: Farmakodynamiska interaktioner
Farmakodynamiska interaktioner inträffar på
effektnivå och kan antingen leda till ökad eller
minskad läkemedelseffekt.
Flera läkemedel, inom skilda indikationsområden,
kan förlänga qt-tiden. Några exempel är sotalol,
amiodaron, kinidin, neuroleptika och vissa antibiotika såsom erytromycin och moxifloxacin. Sådana
kombinationer av läkemedel bör generellt undvikas
pga den ökade risken för hjärtarrytmier.
Om två läkemedel som ges samtidigt har samma
farmakologiska effekt kan det leda till ökad sammanlagd effekt. Ett exempel på när detta kan leda till
oönskade effekter är om man för två olika indikationer kombinerar två läkemedel som helt eller
delvis råkar har samma farmakologiska effekt:
Fallet
Fallet är hämtat från det svenska biverkningsregistret Swedis.
En patient med schizoaffektiv sjukdom som står
på behandling med klozapin inkommer akut efter
att ha svimmat i hemmet och blivit liggande.
På akutmottagningen finner man lätt troponinstegring och patienten läggs in initialt på kardiologen. Ekg visar på avflackade st-sträckor samt
förlängd qt-tid 480 msek (normalt < 450). Efter
att man minskat klozapindosen normaliseras qttiden.
Det visar sig också att patienten fått ciprofloxacin utskrivet ett dygn innan insjuknandet. Liksom
för klozapin anger fass-texten för ciprofloxacinprodukter att qt-förlängning rapporterats. Det är
alltså möjligt att båda dessa läkemedel, genom en
farmakodynamisk interaktion, bidragit till händelseförloppet.
I det här fallet är det dessutom möjligt att en
annan interaktion orsakat/förvärrat situationen.
Ciprofloxacin kan nämligen hämma metabolismen av klozapin, med ökade klozapinnivåer som
följd.
• Exempelvis antidepressiva läkemedel av ssri-
typ verkar genom att öka koncentrationen av
signalsubstansen serotonin i hjärnan.
• Smärtstillande medel innehållande tramadol
(till exempel Nobligan) har också serotonineffekter.
• Migränläkemedel i gruppen triptaner (sumatriptan mfl.) stimulerar serotoninreceptorer.
• Om dessa läkemedel kombineras kan i sällsynta fall överaktivitet i serotoninsystemet uppstå
(så kallat serotonergt syndrom), vilket kan vara
livshotande.
Om två läkemedel som har motsatta effekter och
därför motverkar varandra ges samtidigt, kan
minskad eller utebliven effekt bli resultatet.
• Exempel: blodtrycksläkemedlet propranolol
(som Inderal) verkar genom att blockera beta-1och beta-2-receptorer.
• Astmaläkemedlet terbutalin (till exempel
Bricanyl) verkar genom att stimulera
beta-2-receptorer.
• Om propranolol ges till en hypertonipatient
som dessutom behandlas med terbutalin för
astma, finns risk för att den bronkdilaterande
effekten av terbutalin uteblir.
Sofie Schwan och Pär Hallberg
Ulic
Oönskade effekter kan också uppstå när biverkningarna av två kombinerade läkemedel överlappar
varandra. Några betydelsefulla exempel är läkemedel som ger störningar i elektrolytbalansen
(som ace-hämmare och kaliumsparande diuretika
vilka tillsammans ökar risken för hyperkalemi) liksom läkemedel som kan förlänga hjärtats qt-tid.
Publicerad i Recept på behandling nr 6 2009
3
Del 3: Farmakokinetiska interaktioner
– hämning av metabolism och transportproteinet P-gp
När ett läkemedel tillförs kroppen kommer det att
utsättas för dess mekanismer att eliminera kroppsfrämmande ämnen (exotoxiner). Två viktiga principer tas upp här – metabolism via det så kallade
cytokrom P450-systemet (förkortat CYP450 eller
bara CYP) och uttransport via transportproteinet
P-gp.
Beroende på hur lång halveringstid läkemedlet som
påverkas har tar det olika lång tid innan en ny jämviktskoncentration uppnås.
Vissa läkemedel är kända för att vara starka hämmare av cyp-enzym. Exempelvis är ketokonazol en
stark hämmare av cyp3A4 (påverkar bland annat
metabolismen av simvastatin, karbamazepin och
ciklosporin) och fluoxetin en stark hämmare av
cyp2d6 (påverkar bland annat metabolismen av
kodein, metoprolol och många antidepressiva).
CYP450
cyp-systemet utgörs av enzym som huvudsakligen
katalyserar oxidativa processer genom vilka lipofila
exotoxiner och vissa endogena ämnen omvandlas
till mer vattenlösliga metaboliter för att bättre
kunna utsöndras i urinen.
cyp-systemet är främst lokaliserat i lever och
tarm, men finns även i bland annat lungvävnad.
Systemet svarar för den klart viktigaste delen av
kroppens metabolism av läkemedel. Siffran 450 i
dess fullständiga namn kommer från att proteinerna absorberar ljus av våglängden 450 nanometer.
Enzymsystemet består av en lång rad isoenzymer,
av vilka de viktigaste för läkemedelsmetabolism är
cyp1A2, cyp2c9, cyp2c19, cyp2d6, cyp2e1
och cyp3A4.
Farmakokinetiska interaktioner kan inträffa om
två eller flera läkemedel som påverkar varandras
omsättning (kinetik) i kroppen tillförs samtidigt.
Två principiellt skilda fenomen kan uppkomma;
ett läkemedel kan påverka det andras effekt genom
att öka (inducera) eller minska (hämma) metabolismen av detta läkemedel, och kan ibland även
påverka sin egen metabolism. När sådant inträffar
är ofta CYP-systemet inblandat.
I detta avsnitt behandlas farmakokinetiska interaktioner som uppkommer genom hämning. Vi ska
också se att inte bara läkemedel utan också födoämnen kan ge upphov till interaktioner.
Hämning av metabolism sker genom konkurrens
om enzymen. Vissa läkemedel, och även en del
substanser i föda, har benägenheten att de binder
starkt till vissa cyp-enzym och därmed konkurrerar med andra läkemedel som bryts ned av samma
enzym.
Metabolismen av det läkemedel som är utsatt för
denna konkurrens kommer således att minska, och
en ny jämviktskoncentration kommer att inträda.
Transportproteinet P-gp
Läkemedel kan även hämma s.k. transportproteiner,
vilka transporterar vissa läkemedel och endogena
substanser över biologiska membran.
Det mest kända transportproteinet inblandat i
läkemedelsinteraktioner är P-glykoprotein (P-gp),
där P står för permeabilitet. P-gp finns i membranen
i vissa celler (bland annat i tarm, lever, njure, hjärna
och placenta) och fungerar som en pump som transporterar ut läkemedel ur kroppen. Absorptionen,
distributionen och eliminationen av läkemedel som
är substrat för P-gp kan därmed påverkas genom en
hämning av P-gp. Exempel på ett läkemedel som
starkt hämmar P-gp är verapamil, vilket kan orsaka
markant ökade plasmanivåer av digoxin, ett substrat för P-gp.
Grapefrukt hämmar CYP3A4
Att grapefrukt kan hämma CYP3A4 upptäcktes
av en slump då juice från grapefrukt valdes för
att maskera etanolsmaken i en interaktionsstudie av felodipin. Biotillgängligheten av felodipin har i studier ökat 2–3 gånger vid samtidigt
intag av 200-250 ml grapefruktjuice. Patienter
som behandlas med felodipin bör därför undvika
grapefrukt. Många andra läkemedel metaboliseras
via CYP3A4 – se interaktionsavsnittet i FASS för
information om vad som gäller för intag av grapefrukt.
Fortsättning på nästa sida!
4
Fallet
Fallet är hämtat från det svenska biverkningsregistret Swedis och gäller en manlig patient i fyrtioårsåldern med hypertoni och ärftlig predisposition för
hjärtinfarkt.
På grund av nyupptäckt förmaksflimmer sattes
patienten in på lågdos asa och metoprolol. Då patienten var rökare och försökte sluta behandlades han
sedan tidigare med Zyban (bupropion).
En vecka efter insättning av ASA och metoprolol
inkom patienten akut med bradykardi (frekvens
cirka 50/min) och förmaksfladder med långa blockeringar. Betablockaden seponerades och patienten
förbättrades. Eftersom bupropion hämmar cyp2d6,
vilket är det enzym som metaboliserar metoprolol,
förelåg misstanke om interaktion.
Sofie Schwan och Pär Hallberg
Ulic
Publicerad i Recept på behandling nr 1 2010
5
Del 4: Farmakokinetiska interaktioner
– induktion av metabolism och transportproteinet P-gp
Farmakokinetiska interaktioner kan inträffa om
två eller flera läkemedel som påverkar varandras
omsättning (kinetik) i kroppen tillförs samtidigt.
Två principiellt skilda fenomen kan uppkomma:
ett läkemedel kan påverka det andras effekt
genom att öka (inducera) eller minska (hämma)
metabolismen av detta läkemedel, och kan ibland
även påverka sin egen metabolism. När sådant
inträffar är ofta CYP-systemet och ibland även
transportproteinet P-glykoprotein (P-gp) inblandade. I detta avsnitt behandlas farmakokinetiska
interaktioner som uppkommer genom induktion.
kan precis som cyp-enzym också induceras av
vissa läkemedel. Absorptionen, distributionen
och elimi-nationen av läkemedel som är substrat
för P-gp kan därmed påverkas.
Exempel på läkemedel som är starka inducerare
av P-gp är också här rifampicin. Serumkoncentrationer-na av läkemedel som är substrat för P-gp
kommer därför att minska, ibland drastiskt.
Dosjustering
Interaktion genom induktion kan i många fall
kontrolleras genom doshöjning av det samtidigt
givna läkemedlet. Dosen måste åter justeras när
läkemedlet sätts ut – annars kan plasmakoncentrationen öka och i värsta fall nå toxiska nivåer
när induktionen upphör.
CYP450
Induktion av metabolism sker genom vissa läkemedels benägenhet att stimulera uttrycket av
cyp-enzym. Mängden cyp-enzym blir då större
än normalt. Vissa läkemedel är kända för att vara
starka inducerare av cyp-enzym.
Vilka cyp-enzym som är involverade skiljer sig
mellan olika läkemedel. Exempelvis är rifampicin
en potent inducerare av cyp3A4 (påverkar bland
annat metabolismen av simvastatin, karbamazepin,
p-piller och ciklosporin) och cyp2C9 (påverkar
bland annat warfarin) och cyp2C19.
Läkemedel som metaboliseras av de inducerade
cyp-enzymen kommer att brytas ned snabbare än
normalt, med förkortad halveringstid, minskade
serumkoncentrationer, och minskad eller i värsta
fall utebliven effekt som följd.
Andra välkända inducerare av cyp-enzym är
antiepileptika såsom fenobarbital, karbamazepin
och fenytoin. Även tobaksrökning har en inducerande effekt på cyp1A2.
När läkemedel som är starka inducerare förskrivs
samtidigt med andra läkemedel bör således alltid
risken för interaktion beaktas. Effekterna av enzyminduktion (ökad kapacitet hos enzymsystemet)
kan ta flera dagar eller veckor att utvecklas. Omvänt får man räkna med att effekten av induktion
kan kvarstå några veckor efter utsättning av ett
enzyminducerande läkemedel.
Fallet
En patient som var inställd på warfarin hade terapeutiskt PK-INR vid en dosering av 1–2 tabletter/dag. När patienten fick Rimactan (rifampicin)
höjdes warfarindosen till 5 tabletter/dag för att
kompensera för rifampicins enzyminducerande
effekt. Med den höjda dosen låg sedan PK-INR
stabilt kring 2,3 under rifampicinbehandlingen.
Samma dag som rifampicin utsattes sänktes
warfarindosen till 3 tabletter/dag och någon dag
senare till 2 tabletter/dag, varpå PK-INR sjönk
till 1,6. Warfarindosen höjdes till 4 tabletter/dag,
men trots detta var PK-INR 6 dagar efter utsättning av Rimactan nere på 1,2.
Fallet illustrerar att det trots planering och
uppmärksamhet på interaktion kan vara svårt att
kompensera för vissa interaktioner. Återgång till
normal enzymaktivitet efter utsättning av rifampicin kan variera mellan 1 och 4 veckor.
Sofie Schwan och Pär Hallberg, Ulic
Transportproteinet P-gp
P-gp, det mest kända transportproteinet inblandat
i läkemedelsinteraktioner fungerar som en pump
som transporterar ut läkemedel ur kroppen. Det
Publicerad i Recept på behandling nr 2 2010
6