Aptitreglering och anorexi.

Aptitreglering och anorexi
- studier av anorektiska möss och människor
Inst. för Molekylär Medicin & Kirurgi
CMM, L8:00, Neurogenetik
Ida Nilsson, Dr.
Martin Schalling, Prof.
Charlotte Lindfors, Doktorand
Ulrika Bergström, Doktorand
Anorexi = förlust av / dålig aptit
 Anorexia
Anorexia Nervosa
Nervosa
 Kakexi
t.ex. vid cancer, inflammatoriska sjukdomar, njursjukdom
 Uppfödningssvårigheter hos barn
Ida Nilsson
2 april 2015
2
Anorexia Nervosa (AN)
Diagnoskriterier för AN (DSM-5):




Varaktig restriktion av energiintag vilket leder till signifikant minskad
kroppsvikt (I jmf m vad som är förväntat för ålder, kön, utvecklingsstadie och
fysisk hälsa).
Extrem rädsla för att gå upp i vikt eller bli fet, eller ett varaktigt beteende
som motverkar viktuppgång (även om mycket låg vikt).
Störd kroppsupplevelse avseende vikt eller form, självkänslan överdrivet
påverkad av kroppsvikt eller -form, eller förnekar allvaret I den låga
kroppsvikten.
(Amenorré)
Ida Nilsson
2 april 2015
3
Anorexia Nervosa (AN)
 Drabbar 1% av kvinnor och 0.1% av männen
 10% dödlighet
 Gener
Gener+ +miljö
Miljö
 Utlöses ofta av bantning
Ida Nilsson
2 april 2015
4
(Kaye et al., 2009)
Ida Nilsson
2 april 2015
5
AN-genetik
 50-80% av bakgrunden härleds till genetiska faktorer
(tvillingstudier)
 Största riskfaktorn för AN är att ha ett syskon/förälder som har/
har haft sjukdomen
Ida Nilsson
2 april 2015
6
AN-genetik










OPRD1, delta opioid receptor
HTR1D, serotonin 5-HT receptor
DRD2, dopamine D2 receptor
BDNF, brain-derived neurotrophic factor
CNTN, contactin
ZNF804B, zinc finger protein 804B
ESR2, estrogen receptor beta
EPHX2, Epoxide Hydrolase 2
SOX2OT, Sox 2 overlapping transcript
PPP3CA, Protein phosphatase 3, catalytic subunit, alpha isozyme.
(Ribases et al, 2004 and 2005 x 2) (Scott-Van Zeeland et al 2014) (Wang et al. 2011) (Boraska et al 2012)
(Boraska et al 2012)
Ida Nilsson
2 april 2015
7
(Kaye et al., 2009)
Ida Nilsson
2 april 2015
8
Energihomeostasen
(Schwartz et al. 2000)
Ida Nilsson
2 april 2015
9
Hypotalamus och korttidsreglering av
aptit & mättnad
(Nilsson et al. 2012)
Ida Nilsson
2 April 2015
10
anx/anx musen
 Uppkom spontant 1976
 Avel på KI sen mitten av 90-talet
 Självsvält
 Avmagring
 Död
Ida Nilsson
2 april 2015
11
anx/anx musen
Maltais et al. (1984). J Hered
Ida Niilsson
2 April 2015
12
Ida Nilsson
2 april 2015
13
Neurokemiska förändringar
ex. AGRP
anx/anx
+/+
+/+
anx/anx
(Broberger et al., 1998 )
Ida Nilsson
2 april 2015
14
Neuroinflammation/degeneration i
anx/anx mössen
Aktivering av
mikroglia
Uttryck av immunmolekyler
Uttryck av kaspas
(Nilsson et al 2008, 2011)
Ida Nilsson
2 april 2015
15
Ida Nilsson
2 april 2015
16
Ndufaf1
(NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, assembly factor 1)
(Lindfors & Nilsson et al., 2011)
Ida Nilsson
2 april 2015
17
Mitokondrier och andningskedjan
ROS
ROS
ROS ROS
Ida Nilsson
2 april 2015
18
Mitokondriell dysfunktion
(Lindfors & Nilsson et al., 2011)
Ida Nilsson
2 april 2015
19
Mitokondriell komplex I (KI) dysfunktion
Human KI dysfunktion och anx/anx musen uppvisar flera liknande symptom
• ”Failure to thrive”
• ätovilja
• tillväxtproblem
• muskel svaghet
• gångproblem
Påverkar ffa muskler och hjärna
Involverad i neurodegenerativa sjukdomar, t.ex. Parkinson´s
Nu även påvisat vid autism
Ida Nilsson
2 april 2015
20
Inaktiva neuron
- varför tycks vissa neuron vara mer känsliga för KI dysfunktion?
Parkinson’s disease
 Selektiv degeneration av en subpopulation av DA-neuron
 Metabol stress kan trigga PD
 Minskad KI aktivitet (≈40% minskning)
 KATP kanaler
 Energi kontroll element
 Kir6 och SUR subenheter
 Kir6.2/SUR1
 Känsliga för KI inhibering -> lågt ATP-> aktiverad kanal
 Aktiveras även av endogent H2O2
 Uttrycks av:
≈40% av DA-neuronen i substantia nigra
Beta cellerna
Hypotalamus (NPY/AGRP- och POMC/CART-neuron)
Ida Nilsson
2 april 2015
21
Kir6.2/SUR1
Tillfällig aktivering av KATP kanal är en kortsiktig skyddsmekanism mot
metabol stress. Minskad neuronal aktivitet leder till minskad ATP
konsumtion.
Kroniskt minskad neuronal aktivitet leder dock till minskat uttryck av
gener som stödjer neuronal överlevnad, vilket möjliggör
neurodegeneration.
Ida Nilsson
2 april 2015
22
18108–18113 | PNAS | November 1, 2011 | vol. 108 | no. 44
Ida Nilsson
2 april 2015
23
Ida Nilsson
2 april 2015
24
Hypotes
Hjärnavbildning av
hypotalamus hos ANpatienter.
Mitokondriell funktion i
blodprover från AN-patienter.
Riktad analys av gener involverade i
mitokondriell funktion från GWAS
data av AN.
Ida Nilsson
Mikroglia PET av AN
patienter.
2 april 2015
25
Mitokondriell funktion hos AN-patienter
Restriktiva AN-patienter
Kroniska AN-patienter
Kontroller
(“Constitutional thinness”)
Blodprover
lymfocyt prep
SeaHorse
Samarbete med SCÄ
Ida Nilsson
2 april 2015
26
Hypotalamisk aktivitet hos AN-patienter
Restriktiva AN-patienter
“Constitutional thinness”
Kontroller
MR spektroskopi av hypotalamus & talamus
Diffusions MRI
fMRI
Före och efter standardiserad frukost
Ida Nilsson
2 april 2015
27
Diffusions MRI
Kontroller, normalviktiga, pre
Kontroller, normalviktiga, post
Kontroller, smala, pre
Kontroller, smala, post
AN pre
AN post
Ida Nilsson
2 april 2015
28
MR Spektroskopi
Kontroller, normalviktiga, pre
Kontroller, normalviktiga, post
Kontroller, smala, pre
Kontroller, smala, post
AN pre
AN post
Ida Nilsson
2 april 2015
29
Mikroglia PET

Aktivering av mikroglia detekterat i anorektiska möss, feta möss och
människor, samt vid psykos och autism.

PET analys med TSPO-tracer kommer användas för att studera
aktivering av mikroglia i AN patienter
Ida Nilsson
2 april 2015
30
Genetisk analys

Riktad genetisk analys av gener involverade
i mitokondriell funktion i AN patienter

Uttnyttjar GWAS data
Ida Nilsson
2 april 2015
31
Samarbeten
Karolinska/Science for life labs: Inserm U837 Lille/CHRU:
Martin Schalling
Tomas Hökfelt
Jeanette Johansen
Charlotte Lindfors
Kerstin Brismar
Marianna del Sole
PO Berggren
Sergei Zeitsev
Balasz Gulyas
Marie Svedberg
Abram Katz
Rolf Wibom
Cynthia Bulik
Vincent Prévot
Odile Viltart
Marc Baroncini
Jean Vignau
Vincent Florent
Stockholm Centrum för
Ätstörningar:
Yvonne Linné von Hausswolff-Juhlin
Claes Norring
Kyoto Prefectural
University of Medicine:
Tadashi Nomura
Lunds Universitet:
Emil Egecioglu
Latest news!
Could eating disorders one day be treated with antibiotics? Scientists find bacteria in
the gut that affect appetite
Anorexia and bulimia could be treated with antibiotics, scientists said
They discovered a bacteria in the gut which stops body regulating hunger
Antibiotics could destroy bacteria, allowing patients to regain appetite
Until now research has focused on the psychological triggers
Around 5 % women and 2% men are affected by serious eating disorders
Breakthrough was welcomed by mental health charities
Read more: http://www.dailymail.co.uk/health/article-2783866/Could-eating-disorders-oneday-treated-antibiotics-Scientists-bacteria-gut-affect-appetite.html#ixzz3FXoze2Vb
Namn Efternamn
2 april 2015
33