Remissrunda 1 – Nationellt vårdprogram för analcancer Den nationella vårdprogramgruppen för analcancer har arbetat fram ett nationellt vårdprogram. Detta är det första nationella vårdprogrammet för analcancer. Vi emotser nu tacksamt synpunkter på innehåll och rekommendationer från professionen. Remissvar skickas senast 2016-12-15 Skicka svaret till Katja Vuollet Carlsson regionalt cancercentrum norr, [email protected] Syftet med denna första remissrunda är att ge profession och patienter tillfälle att kommentera och ge synpunkter på det medicinska innehållet i vårdprogrammet. Vi vill gärna ha konkreta förslag på ändringar och tillägg, t.ex. om det saknas relevanta behandlingsalternativ, om en rekommendation är svårtolkad eller om vi har värderat den vetenskapliga bakgrunden felaktigt. Vi ställer inga formella krav på remissvaren utan tar tacksamt emot även mycket kortfattade kommentarer. Även ”inga synpunkter” är ett värdefullt remissvar. Målsättningen med vårdprogrammet är att belysa den diagnostik, behandling, omvårdnad och uppföljning som är specifik och central för cancerformen, vilket innebär att vi inte belyser mer generella åtgärder, t.ex. rehabiliteringsåtgärder som tas upp i vårdprogrammet för rehabilitering. Efter sammanställningen av de medicinska synpunkterna och en eventuell revidering som följd av dem kommer vårdprogrammet att skickas på ytterligare en remissrunda till landstingens linjeorganisationer för kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Efter den andra remissrundan kommer vårdprogrammet att fastställas och publiceras. Det återstår ett visst arbete med layout. Vi ber er därför att ha överseende med dokumentets utseende. På vårdprogramgruppens vägnar, Anders Johnsson Ordförande, vårdprogramgruppen för analcancer Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården Analcancer Nationellt vårdprogram November 2016 Versionshantering Datum Beskrivning av förändring 2016-11-07 Remissversion för remissrunda 1 Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Norr. Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se. Nationellt vårdprogram Analcancer ISBN: 978-91-87587-55-9 November 2016 2 Innehållsförteckning 1. Sammanfattning ..................................................................................... 6 2. Inledning ..............................................................................................10 2.1 Vårdprogrammets giltighetsområde ............................................10 2.2 Standardiserat vårdförlopp ........................................................10 2.3 Vårdprogrammets förankring .....................................................10 2.4 Evidensgradering .....................................................................11 3. Mål med vårdprogrammet .......................................................................12 4. Bakgrund orsaker och livsstilsfaktorer .......................................................13 5. Primär prevention ..................................................................................15 6. Screening ..............................................................................................16 7. Symtom och tidig utredning.....................................................................17 8. 9. 7.1 Symtom och kliniska fynd .........................................................17 7.2 Initial utredning av misstänkt analcancer ....................................17 Diagnostik .............................................................................................18 8.1 Bedömning på kirurg- eller onkologklinik.....................................18 8.2 Radiologisk diagnostik ..............................................................19 8.2.1 Vid nedsatt allmäntillstånd ........................................................21 8.2.2 Vid metastatisk sjukdom ...........................................................21 8.2.3 Bedömning av terapisvar/påvisande av residual tumör .................21 8.2.4 Uppföljning/påvisande av recidiv ................................................21 8.3 Anatomi ..................................................................................21 8.4 TNM-klassifikation ....................................................................23 8.4.1 Stadiefördelning vid insjuknande ................................................25 Kategorisering av tumören ......................................................................26 9.1 Patologins roll i den diagnosiska processen ..................................26 9.2 Anvisningar för provtagarens hantering av provet ........................26 9.3 Anamnestisk remissinformation .................................................26 9.4 Utskärningsanvisningar .............................................................27 9.5 Analyser .................................................................................27 9.6 Information i remissens svarsdel ................................................27 9.7 Klassificering av tumören ..........................................................28 9.8 Administrativt ..........................................................................29 9.8.1 SNOMED-koder ........................................................................29 9.9 Övrigt .....................................................................................30 3 10. Multidisciplinär konferens ........................................................................31 11. Primär behandling ..................................................................................32 11.1 Bakgrund ................................................................................32 11.2 Val av behandling.....................................................................33 11.3 Radiokemoterapi ......................................................................34 11.3.1 Strålbehandlingens doser ..........................................................35 11.3.2 Behandlingsteknik ....................................................................35 11.3.3 Kemoterapi .............................................................................35 11.3.4 Behandlingsschema radiokemoterapi ..........................................36 11.3.5 Strålbehandlingens volymer – targetritning .................................38 11.3.6 Riskorgan ................................................................................39 11.3.7 Information till patienten ..........................................................40 11.3.8 Vid nedsatt AT eller hög komorbiditet .........................................40 11.3.9 Lokoregional behandling vid metastaserad sjukdom .....................40 11.3.10 Akuta biverkningar under radiokemoterapi ..................................41 11.3.11 Specifik omvårdnad vid akuta biverkningar relaterat till radioterapi ..............................................................................41 11.3.12 Specifik omvårdnad vid akuta biverkningar relaterat till kemoterapi ..............................................................................43 11.4 Kirurgi som primärbehandling ....................................................43 11.4.1 Lokal excision ..........................................................................43 11.4.2 Abdominoperineal rektumexcision (APE) i primärbehandlingen .......44 11.4.3 Avlastande stomi .....................................................................44 11.5 Behandling av anal intraepitelial neoplasi (AIN) ...........................44 12. Uppföljning efter onkologisk behandling ....................................................46 13. Behandling av kvarvarande tumör och återfall ...........................................48 13.1 Salvagekirurgi .........................................................................48 13.2 Metastaskirurgi ........................................................................50 13.3 Palliativ onkologisk behandling av metastaserad analcancer ..........51 14. Uppföljning efter kirurgi ..........................................................................53 15. Grundläggande omvårdnadsbegrepp .........................................................54 15.1 Lagstöd...................................................................................54 15.2 Kontaktsjuksköterska ...............................................................54 15.3 Min vårdplan ...........................................................................54 15.4 Aktiva överlämningar................................................................54 16. Understödjande vård, omvårdnad och rehabilitering ...................................55 4 16.1 Understödjande vård före och under behandling av analcancer ......55 16.1.1 Symtomkontroll vid diagnos ......................................................55 16.1.2 Fertilitet ..................................................................................56 16.1.3 Symtomkontroll vid behandling ..................................................56 16.2 Omvårdnad vid senbiverkningar efter radiokemoterapi .................57 16.2.1 Tarmbiverkan ..........................................................................57 16.2.2 Vaginala biverkningar ...............................................................58 16.2.3 Hormonella biverkningar ...........................................................58 16.2.4 Biverkningar i mannens könsorgan .............................................59 16.2.5 Biverkningar från urinvägarna ...................................................59 16.2.6 Biverkningar i bäckenskelettet ...................................................59 16.2.7 Lymfödem i bäckenområde och nedre extremiteter ......................60 17. Psykosocialt omhändertagande ................................................................61 18. Palliativ vård och insatser ........................................................................62 19. Underlag för nivåstrukturering .................................................................63 19.1 Sammanfattning ......................................................................63 20. Kvalitetsregister och målnivåer ................................................................64 20.1 Kvalitetsregister .......................................................................64 20.2 Målnivåer ................................................................................64 21. Referenser ............................................................................................65 22. Vårdprogramgruppen ..............................................................................72 22.1 Vårdprogramgruppens sammansättning ......................................72 22.2 Vårdprogramgruppens medlemmar ............................................72 22.3 Jäv och andra bindningar ..........................................................72 5 1. SAMMANFATTNING Kapitel Huvudbudskap Evidensgrad (om applicerbart) Bakgrund Ovanlig malignitet men stigande incidens ++++ HPV-infektion viktig etiologisk faktor ++++ Primär prevention HPV-vaccination kommer sannolikt att reducera incidensen av analcancer på sikt +++ Screening Screening av riskpopulationer kan övervägas Symtom och tidig utredning Vid anala symtom: klinisk undersökning (inspektion, rektalpalpation och palpation av ljumskar) Vid misstänkt analcancer: proktorektoskopi med px Diagnostik Klinisk bedömning av tumörens storlek och lokalisation är mycket viktig Vid nyupptäckt analcancer rekommenderas MR av lilla bäckenet och PET/DT av thorax och buk Utredningen ska utmynna i en stadieindelning enl. TNM Patologi Skivepitelcancer är den vanligaste typen av analcancer Indelning i olika subtyper har dålig reproducerbarhet och rekommenderas ej Immunohistokemisk färgning för p16 rekommenderas Multidisciplinär konferens (MDK) Alla fall av nydiagnostiserad eller recidiverande analcancer bör diskuteras på MDK 6 +++ Kapitel Huvudbudskap Evidensgrad (om applicerbart) Primär behandling Vid lokaliserad analcancer är strålbehandling i kombination med cytostatika (5-F och Mitomycin C) förstahandsvalet ++++ Slutdosen till primärtumör styrs av stadium; 54 Gy till tumörer < 4 cm och 58 Gy till tumörer > 4 cm eller vid lymfkörtelmetastasering +++ Elektiv lymfkörtelbestrålning bör ges Strålbehandlingen bör ges med IMRTeller VMAT-teknik för att reducera stråldos till normalvävnad +++ Strålbehandlingen ges med 1,8–2,0 Gy per fraktion, alternativt med simultant integrerad boost Paus under strålbehandlingen bör undvikas Akuta biverkningar är ofta uttalade och behöver kontrolleras varje vecka under behandlingen Primär kirurgi kan vara acceptabelt vid små perianala tumörer, men vid tveksam radikalitet bör adjuvant (radio)kemoterapi ges under behandlingen ++ Vid residualtumör efter radiokemoterapi bör salvagekirurgi övervägas +++ 7 Kapitel Huvudbudskap Evidensgrad (om applicerbart) Uppföljning efter onkologisk primärbehandling Responsbedömning efter radiokemoterapi görs 3–6 månader efter avslutad behandling +++ PET-DT kan vara av värde vid responsbedömningen ++ För patienter som gått i komplett remission rekommenderas uppföljning i 5 år, för att upptäcka recidiv och registrera seneffekter Vid T3–4/N+ rekommenderas DT bukthorax efter 1 år, vid mindre tumörer endast kliniska kontroller Behandling av kvarvarande sjukdom eller recidiv Vid residualtumör eller lokalrecidiv bör salvagekirurgi övervägas, efter diskussion på dedicerad MDK +++ Salvagekirurgi av analcancer efter strålbehandling är ofta tekniskt komplicerad vilket kräver ett erfaret team med kompetens att utföra bäckenexentration och plastikkirurgisk rekonstruktion Vid begränsad metastasering till lever eller lungor bör metastaskirurgi övervägas Som palliativ behandling av metastaserad analcancer rekommenderas i första hand cisplatin/5-FU alternativt karboplatin/5FU Uppföljning efter kirurgi Efter salvagekirurgi för residualtumör eller lokalrecidiv rekommenderas DT av thorax och buk vid 6, 12, 24 och 36 månader 8 ++ Kapitel Huvudbudskap Evidensgrad (om applicerbart) Understödjande vård och seneffekter Seneffekter efter behandling är vanliga och kan påverka livskvaliteten negativt Vid analinkontinens eller kroniska diarrér rekommenderas tarmreglerande medel såsom fiberpreparat och loperamid För att förebygga sammanväxningar i vagina rekommenderas vaginaldilatator Premenopausala kvinnor bör erbjudas hormonsubstitution vid strålinducerad menopaus Strålbehandling av bäckenskelett kan leda till insufficiensfrakturer 9 2. INLEDNING Detta är det första nationella vårdprogrammet för analcancer i Sverige. 2.1 Vårdprogrammets giltighetsområde Vårdprogrammet riktar sig framför allt till personal inom hälso- och sjukvård som möter patienter med analcancer – före, under eller efter behandling. Med analcancer avses skivepitelcancer i analregionen, innefattande analkanalen, distala rektum och perianalt (definierat som området inom 5 cm radie runt analöppningen). Vårdprogrammet innefattar både invasiv skivepitelcancer och anal intraepitelial neoplasi (AIN). C21.0–21.9, invasiv skivepitelcancer (M80703) D01.3, låggradig AIN (M74007) och höggradig AIN (M80702) Detta vårdprogram omfattar inte tumörer i analregionen med annan histologi, såsom melanom, småcellig cancer, adenokarcinom eller Mb Paget. För dessa diagnoser hänvisas till andra vårdprogram 2.2 Standardiserat vårdförlopp Exempeltext: För analcancer finns ett standardiserat vårdförlopp framtaget, gällande från och med år 2017. Det finns ingen konflikt mellan innehållet i vårdprogrammet och det standardiserade vårdförloppet. Vårdförloppet beskriver vad som ska göras medan vårdprogrammet utvecklar hur, samt vilken evidensgrund som finns för åtgärderna i det standardiserade vårdförloppet. Det standardiserade vårdförloppet finns delvis integrerat med texten i vårdprogrammet men kan också laddas ned i sin helhet från RCC:s webbplats http://www.cancercentrum.se/samverkan/varauppdrag/kunskapsstyrning/kortare-vantetider/vardforlopp/vardforloppremiss/. 2.3 Vårdprogrammets förankring Exempeltext Vårdprogrammet har utarbetats på uppdrag av RCC:s samverkansgrupp, vilken utsett [namn] till vårdprogramgruppens ordförande. I en första remissrunda har nedanstående organisationer lämnat synpunkter på vårdprogrammets innehåll: [organisation] [organisation] Efter sammanställning av de inkomna synpunkterna och revidering som följd av den första remissrundan, har vårdprogrammet skickats på ytterligare en remissrunda. Denna har gått till landstingens linjeorganisationer för 10 kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Efter den andra remissrundan har vårdprogrammet bearbetats och godkänts av vårdprogramgruppen samt fastställts av RCC:s samverkansnämnd. 2.4 Evidensgradering Vårdprogrammet använder evidensgraderingssystemet GRADE. För en komplett gradering ska alla ingående studier tabelleras och värderas. Detta har endast gjorts för ett urval av rekommendationerna, men principerna för GRADE-gradering har tillämpats i hela vårdprogrammet. GRADE innebär att styrkan i rekommendationerna graderas enligt följande: Starkt vetenskapligt underlag (++++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Begränsat vetenskapligt underlag (++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller studier av likartad kvalitet är motsägande anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt. Läs mer om systemet här: http://www.sbu.se/upload/ebm/metodbok/SBUsHandbok_Kapitel10.pdf 11 3. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Det övergripande målet med vårdprogrammet är att patienter som insjuknar i analcancer ska få bästa möjliga omhändertagande, oavsett bostadsort eller socioekonomiska förutsättningar. Det innefattar behandling med största möjliga chans till bot när sådan är möjlig, bästa möjliga lindring när bot inte är möjlig och högsta möjliga livskvalitet före, under och efter behandling. Vår målsättning är att vårdprogrammet ska vara ett användbart hjälpmedel för all sjukvårdspersonal i kontakt med patienter som har misstänkt eller konstaterad analcancer. 12 4. BAKGRUND ORSAKER OCH LIVSSTILSFAKTORER Sammanfattning Sjukdomen är ovanlig men incidensen stiger. (Evidensgrad ++++) HPV-infektion är en viktig etiologisk faktor. (Evidensgrad ++++) Analcancer är en ovanlig sjukdom som utgör cirka 1–2 % av alla tumörer i mag-tarmkanalen. Incidensen är dock i stigande i bl.a. USA, Storbritannien och Skandinavien. I Sverige insjuknar nu uppemot 150 nya patienter årligen i analcancer (figur 1 och 2). Figur 1. Antal nya fall med analcancer 1990–2012 i Sverige. Figur 2. Åldersstandardiserad incidens av analcancer 1990-2012 i Sverige. 13 Den vanligaste typen av analcancer är av skivepiteltyp och utgår då från celler i analkanalen eller omedelbart runt anus (till skillnad från ändtarmscancer som utgår från körtelepitel). Liksom vid livmoderhalscancer har humant papillomvirus (HPV), i synnerhet subtyperna HPV 16 och 18, en central roll i utvecklingsprocessen från normal skivepitelcell till manifest analcancer. Värdrespons efter HPV-infektion med integration av virus-DNA är nödvändigt men inte tillräckligt för att få en malign transformation av skivepitelcellerna. Utvecklingsprocessen mot cancer kan gå via premaligna förändringar vilka benämns anal intraepitelial neoplasi (AIN) som graderas som låg- eller höggradiga beroende på växtdjupet. Det är ytterst svårt att bedöma risken för utveckling från AIN till manifest cancer. Sannolikt finns flera samverkande faktorer bakom den observerade incidensökningen. Epidemiologiska studier har visat att kvinnligt kön, rökning, multipla sexuella partner, immunosuppression, inklusive recipienter av solida transplantat, och vissa autoimmuna sjukdomstillstånd är associerade med ökad risk för att utveckla analcancer. Påtagligt förhöjd risk har observerats hos hivpositiva individer; bland dem som ådragit sig infektionen genom intravenöst missbruk ses en liten till måttlig riskökning medan riskökningen är mycket stor i gruppen män som har sex med män (MSM) och som fått infektionen på så sätt. Data indikerar också att risken för progression från AIN till manifest cancer är både högre och snabbare hos hivpositiva individer. Sannolikt leder aktiv hiv-behandling (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART) till reduktion av denna ökade risk. Medianåldern i hela gruppen patienter som diagnostiseras med analcancer är 65 år, medan den är betydligt lägre bland hivpositiva. Traditionellt behandlades analcancer med kirurgi men studier från 1970- och 1980-talet visade att en stor andel av patienterna kan bli tumörfria genom en kombination av strålbehandling och cytostatika. Kirurgi innebär som regel en stor operation och resulterar i permanent stomi, och det görs i dag endast vid uteblivet terapisvar eller lokalt återfall av tumören. Omkring 25–30 % av patienterna behöver dock opereras någon gång under behandlingsförloppet. Överlevnaden vid analcancer kan betraktas som god: 5-årsöverlevnaden är drygt 70 %. Många får dock både kort- och långsiktiga biverkningar av behandlingen, såsom nedsatt tarm-, urin- och sexualfunktion. 14 5. PRIMÄR PREVENTION Sammanfattning HPV-vaccin kommer sannolikt att reducera incidensen av analcancer på sikt. Evidensgrad +++ Ett vaccinationsprogram mot HPV initierades för flickor och kvinnor i Sverige för några år sedan. Syftet är i första hand att minska risken för cervixcancer, men man kan även förvänta sig en gynnsam effekt på incidensen av andra HPV-associerade cancerformer, såsom analcancer (1). Eftersom medianåldern för insjuknande i analcancer är 65 år kommer det rimligen att dröja flera decennier innan en sådan effekt kan observeras. 15 6. SCREENING Sammanfattning Screening kan övervägas i högriskpopulationer. Någon organiserad eller strukturerad screening för analcancer pågår inte i Sverige i dag. Eftersom sjukdomen är ovanlig är det knappast aktuellt med screeningaktiviteter som omfattar hela populationen men det finns delpopulationer där screening kan övervägas. AIN graderas som låg- eller höggradig beroende på hur stor del av epitellagret som är engagerat av neoplasin. Förekomst av AIN tycks vara ovanligt i normalpopulationen men diagnostiseras oftare i vissa riskpopulationer. Hivpositiva MSM är en klar riskgrupp men även hivnegativa MSM och hivpositiva icke-MSM; i synnerhet kvinnor med anamnes på tidigare HPVassocierad genital neoplasi har en ökad risk. Även andra immunsupprimerade patienter kan ha ökad risk, till exempel recipienter av solida transplantat. Det är ofullständigt känt hur stor risken för malign transformation är vid höggradig AIN men uppskattningsvis är risken ungefär densamma som att intraepitelial neopalsi grad III i cervix skall utvecklas till cervixcancer. Sannolikt är risken för malign transformation också relaterad till vilken population man tillhör, där personer med hiv eller annan immunsuppression har en ökad risk att utveckla invasiv cancer. Screeningprogram för olika riskpopulationer har föreslagits och vid en internationell utblick noteras att screeningverksamhet finns etablerad på vissa platser (2). Screening kan ske genom anal borstcytologi och, vid positivt fynd, anoskopi med riktade biopsier. Ingen randomiserad kontrollerad studie har visat fördelar med screening av riskpopulationer, men introduktion kan ändå övervägas i Sverige. I väntan på detta är det dock av största vikt att personer i riskpopulationer erbjuds tidig remiss till utredande enhet vid minsta misstanke. Vid anala symtom hos riskpopulationer är det särskilt viktigt att vara observant. 16 7. SYMTOM OCH TIDIG UTREDNING Sammanfattning Vid anala symtom: genomför klinisk undersökning (inspektion, rektalpalpation och palpation av ljumskar). Vid misstänkt analcancer: genomför proktorektoskopi med px. 7.1 Symtom och kliniska fynd Vissa vanliga symtom vid analcancer bör leda till en noggrann bedömning av analkanalen. Det gäller nytillkommen knöl/förändring analt anal smärta anala sår och fissurer atypiska eller tätt återkommande perianala abscesser blod i avföringen nytillkomna trängningar till avföring och/eller läckage. Symtomatologin vid analcancer är svårvärderad på grund av diffusa symtom som ofta liknar vanliga anala tillstånd, såsom hemorrojder, fissurer och inkontinens. Det förekommer att analcancer är ett överraskningsfynd vid patologisk analys av borttagen polyp eller skinnflik perianalt. 7.2 Initial utredning av misstänkt analcancer Vid nytillkomna anala besvär bör en anorektal undersökning alltid utföras. Denna undersökning bör innefatta noggrann palpation, rektoskopi och proktoskopi samt anamnes avseende riskfaktorer för analcancer. Analkanalen bör bedömas avseende slemhinneförändringar såsom sår, fissurer och tumörer. Eventuella resistenser som palperas submuköst bör även bedömas och beaktas. Vid rimlig misstanke om benigt symtomgivande tillstånd bör en lämplig behandling initieras och patienten följas upp inom 4 veckor för utvärdering. Vid kvarstående oförändrade besvär, trots adekvat behandling, bör patienten remitteras till kirurg. 17 8. DIAGNOSTIK 8.1 Bedömning på kirurg- eller onkologklinik Sammanfattning Klinisk bedömning av tumörens storlek och lokalisation är mycket viktig. Följande kliniska undersökningar bör göras och observationer noteras i journalen: Perianal inspektion o Tumörförändring inom 5 cm från anus o Sår Rektalpalpation o Palpabel tumör i analkanalen o Tumörens storlek (ange längsta diameter) o Tumörens lokalisation (framåt, bakåt, höger, vänster) o Andel av omkretsen som är engagerad o Tumörens relation till omgivande vävnad eller organ (fixation) Palpation av lymfkörtlar i ljumskar Proktoskopi o Kompletterande bedömning av palpationsfynd Rektoskopi o Utesluta genes till symtom högre upp i rektum Klinisk primärundersökning på en kirurg- eller onkologklinik kan med fördel göras multidisciplinärt (kirurg och onkolog) för att fastställa den kliniska grunden för behandlingsbeslutet. Denna primärundersökning bör innefatta en bedömning av analkanalen och hos kvinnor en gynekologisk undersökning. Det är viktigt att tumörstatus beskrivs noggrant, beträffande storlek, lokalisation och förhållande till linea dentata. Vid targetritningen inför strålbehandling kan det vara bra med en schablon med tumören inritad samt fotografi av perianala tumörer. Figur 3. Schablon där primärtumör kan ritas in. 18 Om smärtan gör att en klinisk undersökning inte går att genomföra i vaket tillstånd ska undersökningen utföras i narkos med beredskap för biopsi. Vid biopsiverifierad analcancer bör patienten erbjudas hivtest samt utredas med magnetkameraundersökning (MRT) och PET/CT. Därefter diskuteras patienten på en multidisciplinär konferens (MDK), där man kommer fram till en behandlingsrekommendation. 8.2 Radiologisk diagnostik Sammanfattning Vid nyupptäckt analcancer rekommenderas MR av lilla bäckenet och PET/DT av thorax och buk (evidensgrad +++) En uppföljande PET/DT av thorax och buk 3–6 månader efter avslutad behandling är av värde för att bedöma remissionsstatus (evidensgrad ++) Vid biopsiverifierad analcancer görs en MRT av lilla bäckenet för att kartlägga lokal tumörutbredning. Principerna för innehållet i MR-undersökningen vad avser pulssekvensinnehåll är desamma som vid rektalcancer (figur 2). Viktigt är att hela analkanalen inkluderas med god marginal, både transversella, sagitella och vinklade sekvenser. MR-undersökningen för kartläggning av lokal tumörutbredning bör beskrivas med utgångspunkt i TNMklassifikationen av anal (eller perianal) cancer (tabell 1), vilken skiljer sig från TNM-klassifikationen vid rektalcancer. Om MRT inte kan utföras, till exempel på grund av kontraindicerande inopererade implantat, kan endoanalt ultraljud övervägas. Figur 4. MRT vid analcancer. Vinklingar och sekvenser. 19 Redan tidigt i utredningsförloppet bör man, utöver MRT, även utföra 18FFDG PET/DT av thorax och buk. I samband med PET utförs diagnostisk DT med intravenöst kontrastmedel för att bedöma förekomst av fjärrmetastaser till lever, till lungor och till lymfkörtlar längs iliacakärl och i retroperitoneum. PET/DT ersätter då separat DT-undersökning. I majoriteten av fallen med analcancer (98 %) ses en förhöjd metabolism av 18F-FDG (3, 4)]. PET/DT har högre känslighet än DT för upptäckt av levermetastaser av analcancer (4-8) och i ca 30 % av fallen ändras tumörstadium efter PET/DT jämfört med konventionell utredning med DT (5). En korrekt stadieindelning är av yttersta vikt för att optimera strålbehandlingen, för att alla tumörmanifestationer ska få tillräcklig stråldos och för att reducera dosen till normalvävnad, vilket minskar risken för biverkningar (5, 6, 9, 10). Såväl European Society for Medical Oncology (ESMO) som National Comprehensive Cancer Network (NCCN) rekommenderar PET/DT vid primär utredning av analcancer (4, 11). Om diagnostisk PET/DT inte kan utföras inom rimlig tid görs DT av thorax och buk i primärutredningen. PET med lågdos DT bör då utföras inför dosplanering. 20 8.2.1 Vid nedsatt allmäntillstånd Patienter med nedsatt allmäntillstånd utreds lämpligen med DT av thorax och buk. Detta gäller också vid utredning om patienten söker för akuta buksmärtor eller symtom på tarmhinder. 8.2.2 Vid metastatisk sjukdom Om PET/DT visar levermetastaser som ser ut att potentiellt vara resektabla, bör utredningen kompletteras med MRT av levern med leverspecifikt kontrastmedel. MRT är bättre än PET/DT på att detektera levermetastaser som är < 1 cm. 8.2.3 Bedömning av terapisvar/påvisande av residual tumör Analcancer klassificeras som residual tumör om den inte svarar med komplett respons på radiokemoterapi och/eller har tumörpositiva biopsier inom sex månader efter behandling. Studier har visat att 18F-FDG-PET/DT redan 12 dagar efter radiokemoterapi kan skilja mellan gott, måttligt eller uteblivet svar på behandling. Om patienter som svarar dåligt på behandling identifieras tidigt går det att ändra behandlingsstrategin (12, 13). Dock finns en risk att tidig PET/DT kan ge såväl falskt negativa (pga. kemoterapin undertryckt metabolism) som falskt positiva (pga. inflammation till följd av biopsi) fynd. Uppföljning efter 3 månader har ett högre prediktivt värde (14). På många håll görs rutinmässigt en uppföljande PET/DT efter ca 3 månader, som hjälpmedel vid responsvärderingen. Det är dock oklart huruvida denna undersökning påverkar handläggningen eller förbättrar överlevnaden (15), och detta behöver studeras ytterligare. Samtidigt menar vårdprogramgruppen att det är rimligt med en uppföljande PET/DT 3–6 månader efter behandling, framför allt på patienter som hade en stor tumör eller lymfkörtelmetastaser initialt. 8.2.4 Uppföljning/påvisande av recidiv Det är oklart om patienter vars tumör gått i komplett remission på primärbehandling gagnas av rutinmässig radiologisk uppföljning. Vid misstanke om lokalrecidiv bör man utföra MRT av lilla bäckenet samt PET/DT. Patienter som initialt haft en lokalt avancerad analcancer har ca 15 % risk att utveckla fjärrmetastaser inom 3 år. På dessa patienter kan det vara rimligt med en DT av thorax och buk efter ca 1 år, med syfte att detektera potentiellt resektabla fjärrmetastaser. Om detta bidrar till att förbättra överlevnaden är dock oklart. 8.3 Anatomi Analkanalen kan definieras på en rad olika sätt men en användbar klinisk definition är mellan anorektala ringen och intersfinkteriska fåran (16-18). Båda dessa landmärken är palpabla och identifierbara. Analkanalens längd varierar men brukar anges som 4–5 cm. Histologin är inte enhetlig. Mest proximalt finner man ett körtelepitel som är närmast identiskt med det som finns i rektum. Linea dentata går att se endoskopiskt och markerar övergången från körtel- till skivepitel. Ett område som sträcker sig 1,0–1,5 cm proximalt om linea dentata byggs upp av ett övergångsepitel där såväl körtelsom skivepitelceller kan påträffas, liksom celler med ett mer 21 urotelcellsliknande utseende. Detta område kallas ofta anala transitionszonen och i det kan också andra celltyper såsom melanocyter och neuroendokrina celler påträffas. Distalt om linea dentata består epitelet huvudsakligen av oförhornat skivepitel, vilket ungefär i höjd med intersfinkteriska fåran övergår till ett keratiniserat skivepitel. Där finns också behåring och apokrina körtlar. Analkanalen omsluts av sfinkterapparaten som byggs upp av två lager – interna respektive externa analsfinktern (figur 5). Blodförsörjningen till analkanalen kommer huvudsakligen från grenar till a. iliaca interna och a. pudendalis interna med motsvarande venösa avflöde. Lymfdränage från analkanalen kan löpa i olika riktningar, men oftast anges att den perianala regionen och den mest distala delen av analkanalen dräneras till ljumskarna. Området mellan linea dentata och intersfinkteriska fåran dräneras både mot ljumskarna, mot körtlar kring iliaca interna och mot obturatoriuslogen. Analkanalens övre del och rektum dräneras huvudsakligen till körtlar längs a. rectalis superior och vidare upp mot a. mesenterica inferior. Viktigt att notera är att intramurala lymfkärl i såväl rektum som analkanal kan dräneras till körtlar i mesorektum. Figur 5. Analkanalens anatomi. 22 8.4 TNM-klassifikation Sammanfattning Utredningen ska utmynna i en stadieindelning enligt TNM. Den kliniska och radiologiska utredningen ska utmynna i att tumören stadieindelas enligt TNM (tabell 1 och figur 6). Tabell 1. Stadieindelning av analcancer enligt TNM (UICC), version 7 (2009). Primärtumör (T) Tx Primärtumör kan inte bedömas T0 Ingen påvisbar primärtumör Tis Karcinom in situ T1 Tumör mindre än eller lika med 2 cm T2 Tumör större än 2 cm men mindre än eller lika med 5 cm T3 Tumör större än 5 cm T4 Tumör oavsett storlek som engagerar angränsande organ Regionala lymfkörtlar (N) Nx Regionala lymfkörtlar kan inte bedömas N0 Inga regionala lymfkörtelmetastaser N1 Metastaser i perirektala lymfkörtlar N2 Metastaser i lymfkörtlar längs iliaca interna eller ljumskar unilateralt N3 Metastaser i lymfkörtlar perirektalt och inguinalt och/eller längs iliaca interna bilateralt och/eller inguinalt Fjärrmetastaser (M) M0 Inga fjärrmetastaser M1 Fjärrmetastaser Kommentarer: Med T4 avses inväxt i exempelvis vagina, uretra, urinblåsa eller prostata. Inväxt i sfinktermuskulatur klassas inte som T4. När det gäller inväxt i annan muskulatur, såsom m. levator ani, saknas tydlig vägledning i litteraturen men vårdprogramsgruppen anser att en sådan tumör bör klassas som T4. För perianala tumörer finns en separat TNM-klassifikation, vilken skiljer sig något från TNM för analcancer. Denna klassifikation för perianala tumörer är dock mindre känd och används sällan i Sverige. För att minska risken för missförstånd och för att få en enhetlig stadieindelning anser vårdprogramsgruppens att TNM-klassifikationen för analcancer bör användas även för perianala tumörer. 23 Figur 6. Schematisk bild av T- och N-stadium. 24 8.4.1 Stadiefördelning vid insjuknande Det finns en stor oselekterad nordisk kohort med 1 266 patienter som diagnostiserades 2000–2007. I den var fördelningen per stadium vid insjuknandet det följande: T1: 13 %, T2: 41 %, T3: 25 %, T4: 18 %, NX/N0: 69 %, N1: 9 %, N2: 13 %, N3: 10 %, M1: 5 % (19). Denna studie utfördes dock innan PET/DT var infört, varför den ”verkliga” andelen med lymfkörtel- och fjärrmetastaser sannolikt är något högre. 25 9. KATEGORISERING AV TUMÖREN Sammanfattning Skivepitelcancer är den vanligaste typen av analcancer. Indelning i olika subtyper har dålig reproducerbarhet och rekommenderas inte. Immunohistokemisk färgning för p16 rekommenderas. 9.1 Patologins roll i den diagnosiska processen Diagnostik baserad på ljusmikroskopisk vävnadsanalys av anala tumörer är avgörande för beslut om behandling. Patologen ska grunda sin bedömning på WHO Classification of Tumours of the Digestive System 2010 (20) och 7:e utgåvan av UICC TNM Classification of Malignant Tumours (21). För att säkra nationell enhetlighet och kvalitet bör preparat hanteras enligt riktlinjerna i detta vårdprogram. 9.2 Anvisningar för provtagarens hantering av provet Biopsier fixeras omedelbart i 10 % neutral buffrad formalin (4 % formaldehyd). Vid operationspreparat av analcancer är det en fördel om rektum klipps upp fram till ca 1 cm proximalt om tumörområdet men inte igenom detta. Det är också viktigt att orienteringen av preparatet framgår tydligt eftersom det efter fixering och uppklippning kan det vara svårt att orientera sig i ett resektat. 9.3 Anamnestisk remissinformation Insändaren anger indikation för provtagning (anamnes inklusive symtom och sjukdomsduration, diagnos, typ av behandling och frågeställning). Endoskopiska fynd anges, liksom andra kliniska fynd och en bedömning. Om biopsier tas från olika delar av analkanalen ska tagställena noggrant anges. I remissen till resektatet anges förklaringen till eventuella markeringar som gjorts i operationspreparatet, gärna i form av en ritad bild. Eventuell preoperativ tumörbehandling anges i förekommande fall. 26 9.4 Utskärningsanvisningar Polyper bäddas i sin helhet vid polypektomi. Mått anges och fokala förändringar beskrivs. Operationspreparat vid analcancer är sällsynta men färska operationspreparat kan med fördel klippas upp. Själva tumörområdet bör lämnas ouppklippt, och lumenfyllande material bör läggas in för att säkerställa bra luminal fixering. Kirurgiska resektionsytor i närheten av tumören tuschas. Tumören skivas lämpligen transversellt och minst ett storsnitt rekommenderas. När strålbehandling har givits kan eventuell kvarvarande tumör vara mycket svår att identifiera, såväl makro- som mikroskopiskt. För att fastställa komplett respons (ypT0) måste hela det tumörsuspekta området bäddas. För en säker bedömning av lymfkörtelstatus ska minst 12 perirektala lymfkörtlar identifieras. Tumörens stadium bestäms enligt gällande TNM-klassifikation (21). 9.5 Analyser Antalet inkomna biopsier antecknas som laboratorieanteckning. Biopsierna orienteras. Materialet paraffininbäddas och färgas med H&E. Vid nydiagnostiserad skivepitelcancer ska en immunfärgning för p16 utföras. Vid skivepiteldysplasi, också kallad anal intraepitelial neoplasi (AIN), kan en immunfärgning för p16 övervägas i samråd med remitterande klinker. En färgning mot ki67 kan vara av till hjälp för att bestämma dysplasigraden (22). För immunhistokemisk reaktivitetsprofil i anala tumörer hänvisas till tabell i aktuell WHO-klassifikation gastrointestinala tumörer (20). 9.6 Information i remissens svarsdel Följande förändringar i anal och perianal vävnad blir oftast föremål för histopatologisk undersökning: Fissurer och fistlar Fibroepiteliala polyper Haemorrojder Solitärt ulcus/kloakogen polyp Följande neoplasier blir oftast föremål för histopatologisk undersökning: AIN (anal intraepitelial neoplasi) Skivepitelcancer Adenokarcinom Pagets sjukdom 27 9.7 Klassificering av tumören Anal intraepitelial neoplasi (AIN) kan kliniskt presentera sig som en flack förändring i form av leukoplaki eller eksem men också som en anal fibroepitelial polyp eller klassisk vårta. Mb Bowen (perianal hud) och Pagets sjukdom beskrivs ofta som rodnader. Varianter av AIN är: Bowenoid AIN AIN med erytroplaki-utseende AIN med leukopaki-utseende verrukös AIN. Dysplasi graderas enligt aktuell WHO-klassifikation som låggradig AIN eller höggradig AIN. Lätt, måttlig och grav dysplasi rekommenderas inte längre pga. låg reproducerbarhet. Mer än två tredjedelar av förändringarna är mycket tydligt kopplade till humant papillomvirus (HPV). När det finns en genomväxt genom skivepitelets basalmembran är kriteriet för invasivt växande skivepitelcancer uppfyllt. Skivepitelcancer är den vanligaste tumörtypen i detta område. Många olika subtyper har beskrivits, men reproducerbarheten av dessa har varit dålig och den prognostiska betydelsen begränsad. Därför rekommenderar WHO att endast diagnosen skivepitelcancer används och att man ger tilläggsinformation avseende: differentieringsgrad grad av hornbildning ev. basaloid strukturering ev. förekomst av AIN i anslutning till tumören ev. verruköst växtsätt ev. förekomst av mikrocystor med PAS-positivt innehåll ev. komponent av småcellig, anaplastisk cancer. Två subtyper anses vara av värde att urskilja: småcellig anaplastisk cancer och verrukös cancer (jättekondylom eller Buschke-Löwenstein-tumör). Dessa tumörer är ofta heterogena och för diagnostik tar man som regel bara en liten biopsi. Därför rekommenderas inte gradering på biopsimaterial. Omkring 70–80 % av alla skivepitelcancer visar en positiv immunfärgning för p16, vilket enligt de flesta studier korrelerar mycket bra med positivitet för 28 HPV. HPV-protein E7 leder indirekt via en permanent frikoppling av transkriptionsfaktorn E2F från retinoblatomaproteinet till en ohämmad transkription och translation av p16. En positiv p16-immunfärgning betraktas således som en surrogatmarkör för en HPV-relaterad cancer. Färgningsresultat med p16 har en prognostisk betydelse och ska utföras på alla nydiagnostiserade fall av skivepitelcancer. Som negativ p16-färgning räknas en helt negativ samt en svag nukleär eller cytoplasmatisk färgning liksom en enbart fokal positivitet (< 5 % av tumörceller). Enligt majoriteten av publikationer är prognosen mycket sämre vid bortfall av p16, dvs. ett negativ färgningsresultat (23-25). Huruvida p16-status även utgör behandlingsprediktiv information är inte klarlagt. Det är också oklart om intensifierad behandling, såsom högre stråldoser eller tyngre kemoterapi, är av värde för patienter med p16-negativ tumör. Dessa fall bör diskuteras på en nationell MDK. Adenokarcinom som är primära på platsen är sällsynta och utgår antingen från anala körtlar eller från kroniska fistlar. Merparten av adenokarcinom som förekommer här utgörs dock av nedväxande kolorektala adenokarcinom. Pagets sjukdom utgörs av adenokarcinomceller som sprider sig i det anala skivepitelet. Förändringen kan utgöras av en spridning av en synkron kolorektal cancer (”sekundär Paget”) men kan också härröra från en på platsen primär tumör som utgår från lokala apokrina körtlar (”primär Paget”). Tumören kan bli lokalt invasiv. 9.8 Administrativt 9.8.1 SNOMED-koder T 69000 anus. D 6216 mb Crohn. M 41000 akut inflammation. M 43000 kronisk inflammation. M 42100 akut och kronisk inflammation. M 74007 låggradig skivepiteldysplasi. M 80702 höggradig skivepiteldysplasi/skivepitelcancer in situ. M 80703 skivepitelcancer. M 81403 adenokarcinom. 29 9.9 Övrigt För förändringar som är uteslutet lokaliserade i den perianala regionen och perineum hänvisas till KVAST-dokumenten för hudpatologi och gynekologisk patologi. 30 10. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS Sammanfattning Alla fall av nydiagnostiserad eller recidiverande analcancer bör diskuteras på en MDK. Den multidisciplinära konferensen (MDK) är numera ett naturligt och viktigt nav inom all cancervård. MDK-verksamhet för analcancer skiljer sig i dagsläget åt i olika delar av landet. På vissa ställen har man en separat MDK för enbart analcancer, medan man på andra håll diskuterar analcancerpatienter på kolorektal-MDK. Det finns nu planer på att inrätta en nationell MDK för analcancer, där mer avancerade fall diskuteras, medan regional MDK kommer att finnas kvar för enklare fall. Exakt hur detta ska organiseras är ännu inte klart. Vid både nationell och regional MDK bör det finnas kirurg, onkolog, radiolog, koordinator och kontaktsköterska samt vid behov även patolog. Inför en MDK ska det finnas ett noggrant kliniskt status, PAD, MR och PET/DT, vilket ligger till grund för stadieindelning enligt TNM. Detta utmynnar i en behandlingsrekommendation. Enklare rutinfall kan handläggas klart på regional MDK, medan mer komplicerade fall bör diskuteras på en nationell MDK. Det gäller exempelvis: kurativt syftande behandling med mer komplicerad frågeställning recidiv (lokalt, regionalt eller systemiskt) svårbehandlade sena komplikationer till behandlingen karcinom in situ (AIN III). 31 11. PRIMÄR BEHANDLING Sammanfattning Vid lokaliserad analcancer är strålbehandling i kombination med cytostatika (5-FU/Mitomycin C) förstahandsvalet. (Evidensgrad ++++) Slutdosen till primärtumör styrs av stadium; 54 Gy till tumörer < 4 cm och 58 Gy till tumörer > 4 cm eller vid lymfkörtelmetastasering. (Evidensgrad +++) Elektiv lymfkörtelbestrålning bör ges. (Evidensgrad +++) Strålbehandlingen bör ges med IMRT- eller VMAT-teknik för att reducera stråldosen till normalvävnad. (Evidensgrad +++) Strålbehandlingen ges med 1,8–2,0 Gy per fraktion, alternativt med simultant integrerad boost. Paus under strålbehandlingen bör undvikas. Akuta biverkningar är ofta uttalade och behöver kontrolleras varje vecka under behandlingen. Primär kirurgi kan vara acceptabelt vid små perianala tumörer, men vid tveksam radikalitet bör adjuvant (radio)kemoterapi ges under behandlingen. (Evidensgrad ++) Vid residualtumör efter radiokemoterapi bör salvagekirurgi övervägas. (Evidensgrad +++) 11.1 Bakgrund Länge var kirurgi den enda behandlingen för analcancer. På 1970-talet introducerade Nigro et al (26, 27) strålbehandling kombinerat med 5fluorouracil (5-FU) och mitomycin C (MMC) som preoperativ behandling i syfte att förbättra det kirurgiska resultatet. Snart visade det sig att de flesta av patienterna var tumörfria vid operation. Långtidsresultat visade också att sjukdomsfri överlevnad med detta koncept var bättre än med den tidigare standardbehandlingen rektumamputation och permanent stomi. Det finns inga randomiserade studier som jämför kirurgi med radiokemoterapi. 32 Sedan dess har randomiserade studier visat att radiokemoterapi är bättre än enbart strålning (28), att 5-FU/MMC är bättre än enbart 5-FU (29, 30), att cisplatin inte är bättre än MMC (31, 32) och att neoadjuvant (31, 33) eller adjuvant (32) kemoterapi inte förbättrar resultaten. Därför är radiokemoterapi med 5-FU/MMC allmänt betraktat som standardbehandling av analcancer. Prognosen är relativt god för patienter med lokaliserad analcancer som får adekvat behandling med radiokemoterapi, med en recidivfri 3-årsöverlevnad på 65–75 % och en totalöverlevnad efter 3 år på 75–85 % (19, 31, 32). Stor primärtumör, lymfkörtelmetastasering, fjärrmetastasering, manligt kön och nedsatt allmäntillstånd är alla oberoende faktorer som är associerade med sämre prognos (19, 34-37). Cytostatika givet samtidigt med strålbehandling förstärker alltså den antitumorala effekten men gör samtidigt att de akuta biverkningarna ökar. Risken för oönskade seneffekter efter strålbehandling är relaterade till den givna dosen. Det är oklart om tillägget av cytostatika till strålning ökar risken för seneffekter. Kirurgi är fortfarande ett behandlingsalternativ i vissa situationer, se 12.2. 11.2 Val av behandling Stadieindelning sker på MDK, vilket utmynnar i en övergripande behandlingsrekommendation (tabell 2). Behandlingsbeslutet fattas av behandlande läkare (onkolog eller kirurg) tillsammans med patienten, med beaktande av personens allmäntillstånd, komorbiditet och preferenser. De flesta patienter är aktuella för kurativt syftande radiokemoterapi. Radiokemoterapi bör också erbjudas alla patienter, även de i hög ålder, förutsatt att komorbiditeten är begränsad. Individuell handläggning rekommenderas för mycket sköra patienter med kort förväntad överlevnad och för patienter med samtidig fjärrmetastasering, se avsnitt 13.3. Lokal tumörkontroll bör vara ett syfte i sig eftersom okontrollerad tumörväxt i analregionen är förenad med svåra symtom såsom smärtor, blödningar, sekretion och avföringsobstruktion. Kirurgi kan vara aktuellt vid olika situationer; 1) vid primär resektion av liten perianal tumör (avsnitt 11.4.1), 2) vid residualtumör eller lokalrecidiv efter radiokemoterapi (avsnitt 13.1), 3) när strålbehandling till kurativa doser inte är möjlig pga. tidigare bestrålning (avsnitt 11.4.2). Behandling av AIN avhandlas separat (avsnitt 11.5). Följande tabell med specificerade behandlingsscheman för radiokemoterapi kan användas som en lathund. Detaljer avseende strålbehandling, kemoterapi och kirurgi redovisas under respektive behandlingsmodalitet. 33 Tabell 2. Översiktliga behandlingsrekommendationer. Tumörstadium Behandlingsrekommendation Anpassning av behandling T1N0M0 Lokal excision om radikalt ingrepp möjligt Vid återfall eller kvarvarande tumör enbart perianalt Efter R0-resektion: Överväg radiokemoterapi enl. Behandlingsschema A alternativt expektans Vid kontraindikation mot cytostatika: Enbart strålbehandling Efter R1/R2-resektion: Om lokoregionalt: Salvagekirurgi Radiokemoterapi enl. Behandlingsschema B T1–T2 (< 4 cm) N0 M0 Radiokemoterapi Behandlingsschema B T2 (> 4 cm) –T4 N03 M0 Endast vid absolut kontraindikation mot cytostatika: Enbart strålbehandling Radiokemoterapi Behandlingsschema C T1-4N0-3M1 Radiokemoterapi för lokal kontroll Vid begränsad leverlungmetastasering: Behandlingsschema D Överväg metastaskirurgi alt. individualiserad behandling Vid mer omfattande spridning: Palliativ cytostatika 11.3 Radiokemoterapi Radiokemoterapi innebär att strålbehandling och cytostatika ges samtidigt. Syftet är att eliminera primärtumören och lymfkörtelmetastaser samt eventuell mikroskopisk sjukdom i angränsande lymfkörtlar. Behandlingen ges 5 dagar/vecka i 4–6 veckor beroende på behandlingsschema. Man bör eftersträva så få avbrott som möjligt eftersom behandlingsuppehåll har visat sig försämra resultaten. 34 11.3.1 Strålbehandlingens doser Internationellt råder ingen absolut konsensus kring dosnivåer men några generella drag kan ses i riktlinjer och vårdprogram. Vid T1N0-sjukdom rekommenderas slutdoser kring 45–50 Gy, även om vissa studier tyder på att doser kring 30 Gy med samtidig kemoterapi kan räcka vid små tumörer (26, 38). Vid stadium T2-T3N0 rekommenderas doser kring 50–55 Gy och mot T4N0/alla N+ rekommenderas 55–60 Gy mot primärtumör. I allmänhet anses lymfkörtelmetastaser vara mer strålkänsliga än primärtumören och behandlas med något lägre doser. Stråldoserna mot adjuvanta lymfkörtlar varierar mellan 30 och 46 Gy i olika studier och protokoll, men är generellt högre i Norden än i exempelvis USA och Storbritannien (11, 39). I de nordiska riktlinjerna från 2000 (NOAC) rekommenderades 42 Gy vid stadium T1-2N0 (i kombination med en cykel FUMI) och 46 Gy vid mer avancerat tumörstadium eller om man inte samtidigt gav cytostatika. I RTOG 98-11 gavs 30,6 Gy och 36 Gy adjuvant mot bäckenkörtlar respektive ljumskar med en rapporterad regional recidivfrekvens på 6 % efter medianuppföljning på 2,5 år (31). I ACT II-studien gavs 30,6 Gy till både bäcken och ljumskar adjuvant. Lokoregionalt recidivmönster är ännu inte redovisat (32). Flera andra retrospektiva studier har visat låg recidivrisk efter 30–36 Gy adjuvant lymfkörteldos (32, 40-43). I de nuvarande brittiska riktlinjerna rekommenderas en totaldos till adjuvanta volymer på 40 Gy på 28 fraktioner, dvs. 1,43 Gy per fraktion (39). I flertalet studier har man gett strålbehandlingen med 1,8–2,0 Gy per fraktion och ”shrinking field”-teknik, dvs. först behandling av hela targetvolymen inkluderande adjuvanta lymfkörtlar och därefter boost mot primärtumör och eventuella körtelmetastaser. Ett annat sätt att fraktionera sin behandling är att använda s.k. simultan integrerad boost (SIB), där alla target-volymer får samma antal fraktioner, men man ger olika fraktionsdos i primärtumör, körtelmetastaser respektive adjuvanta lymfkörtlar. Det finns inga kontrollerade studier som jämför olika fraktioneringsmetoder. 11.3.2 Behandlingsteknik Strålbehandlingen av analcancer bör ges med intensitetsmodulerad teknik (IMRT). Man kan därmed minska volymerna av normalvävnad som får höga stråldoser, med syfte att reducera de akuta biverkningarna. Detta ökar möjligheterna att genomföra den ordinerade behandlingen utan onödiga uppehåll. Reduktionen av stråldos till riskorganen i bäckenet ger sannolikt också färre senbiverkningar. 11.3.3 Kemoterapi I dag är 5-FU och MMC, givet samtidigt med strålning, en allmänt accepterad standardbehandling av analcancer. Olika doseringsscheman används dock på olika ställen i världen. I Nigros initiala schema gavs MMC 15 mg/m2 dag 1 (27). 35 I de brittiska ACT-studierna användes en MMC-dos på 12 mg/m2 dag 1 (29, 32). På grund av den höga frekvensen av neutropena infektioner gavs profylaktiskt ciprofloxacin i dosen 250 mg x 2 under större delen av ACT IIstudien där de flesta patienterna behandlades med konventionell 3D-teknik (32). I Nordamerika har två MMC-doser om 10 mg/m2 dag 1 och 29 tillämpats, liksom i Norden. 5-Fu som infusion har allmänt givits i dosen 1 000 mg/m2 och dygn dag 1–4 och dag 29–32. Internationellt har man alltså standardmässigt gett två cykler cytostatika, under strålbehandlingsvecka 1 respektive 5. Så har vi gjort även i Norden till de mer avancerade tumörerna (T2 > 4 cm-T4/N+), medan vi till mindre tumörer endast gett en cykel 5-FU och MMC, under den första strålveckan. Detta är alltså ett avsteg från internationella riktlinjer, men resultaten med detta nordiska protokoll är fullt jämförbara med de senaste publicerade internationella studierna (19). Därför rekommenderar vi fortsatt en cykel 5FU och MMC till tidiga tumörer och två cykler till de mer avancerade (tabell 3). Att ge två cykler i stället för bara en cykel 5-FU/MMC ökar biverkningarna, framför allt om den andra cykeln innehåller MMC. Strålenterit i kombination med neutropeni kan leda till svåra akuta komplikationer under de avslutande veckornas behandling. Därför rekommenderas profylaktiskt G-CSF och/eller antibiotikaprofylax efter 5-FU och MMC cykel 2, alternativt dosreduktion av MMC. Ett alternativ till att ge 5-FU-infusion är att använda peroralt kapecitabin i kombination med MMC, där en fas II-studie och några kohortstudier har visat likvärdiga effekter som 5-FU och MMC (44-46). Erfarenheterna av denna kombination är ännu begränsade i Sverige, men den finns med som ett rekommenderat alternativ i flera internationella riktlinjer. Man ger då kapecitabin 825 mg/m2 x 2, samtliga stråldagar. 11.3.4 Behandlingsschema radiokemoterapi Nedan (tabell 3) ges de rekommenderade doserna vid adjuvant indikation (A), tidig tumör (B), mer avancerad sjukdom (C) och palliativ situation (D). De rekommenderade dosnivåerna innebär en praxisändring med lägre adjuvanta stråldoser än vad som vanligen använts i Sverige. Detta är baserat på internationella studier och riktlinjer, se avsnitt 11.3.1. I tabell 3 anges slutdoser i olika targetvolymer, givet med en fraktionsdos på 2 Gy. Alternativt kan man ge strålbehandlingen med 1,8 Gy-fraktioner eller använda SIB-teknik. I båda dessa alternativ blir det lägre fraktionsdos till riskorganen, medan slutdosen blir något högre än med 2 Gy-fraktioner. Det är oklart om detta påverkar risken för akuta respektive sena biverkningar och vårdprogramsgruppen tar inte ställning till vilket fraktioneringsschema man använder. I tabell 4 ges doseringsförslag vid olika fraktioneringar. 36 Tabell 3. Föreslagna stråldoser i de olika behandlingsschemata, vid konventionell fraktionering, dvs. 2,0 Gy/fraktion. Behandlingsschema A 38 Gy till lymfkörtelstationer i ljumskar bilateralt 44 Gy till analkanal och eventuellt operationsområde perianalt 1 FUMI Behandlingsschema B 38 Gy till lymfkörtelstationer i ljumskar och lilla bäcken 54 Gy till primärtumör 1 FUMI Behandlingsschema C 38 Gy till lymfkörtelstationer i ljumskar och lilla bäcken 50 Gy till lymfkörtelmetastaser mindre än 2 cm i diameter 58 Gy till lymfkörtelmetastaser större än 2 cm 58 Gy till primärtumör 2 FUMI Behandlingsschema D Minst 50 Gy till makroskopisk tumör analt, i lilla bäckenet och/eller ljumskar 1 FUMI alt annan regim 37 Tabell 4. Konverteringstabell vid alternativa fraktioneringsscheman, 1,8 Gy/fraktion, respektive simultan integrerad boost (SIB). Stadium Behandlings- Behandlingsschema B schema A Behandlingsschema C Behandlingsschema D T1N0M0 T1–2 (< 4 cm) N0 M0 T2 (> 4 cm)-T4/N+M0 M1 postop Fraktionering 2 Gy/fr 2 Gy/fr 1,8 Gy/fr SIB 2 Gy/fr 1,8 Gy/fr SIB 2 Gy/fr Primärtumör 44/22 54/27 54/30 58/29 59,4/33 50/25 54/27 (2Gy/fr) Lgl-met (2Gy/fr) 50/25 50,4/28 < 2 cm 52.2/29 50/25 1,8Gy/fr) Lgl-met 58/29 59,4/33 > 2 cm 58/29 50/25 (2Gy/fr) Adj lgl 38/19 38/19 39,6/22 Ljumskar 42/27 38/19 39,6/22 (1,5Gy/fr) Adj lgl 38/19 39,6/22 Bäcken Kemo 58/29 42/27 FUMIx1 FUMIx1 FUMIx1 38/19 (1,5Gy/fr) 38/19 39,6/22 (1,5Gy/fr) FUMIx1 43,5/29 43,5/29 38/19 (1,5Gy/fr) FUMIx2 FUMIx2 FUMIx2 FUMI Alt. Pt/5-FU 11.3.5 Strålbehandlingens volymer – targetritning Strålningen riktas mot primärtumör, lymfkörtelmetastaser och elektiva lymfkörtelstationer som ligger i riskzonen för att innehålla mikroskopiska tumörhärdar. Vilka körtelstationer som inkluderas i strålområdet beror på primärtumörens storlek och lokalisation, där man tar hänsyn till lymfdränaget från olika delar av analregionen. Det finns flera olika riktlinjer med förslag på targetritning av analcancer (47). Vårdprogramgruppens rekommendation är att i huvudsak följa den atlas som publicerats av Ng et al. ”Australasian Gastrointestinal Trial Group (AGITG) Contouring Atlas and Planning Guidelines for Intensity-Modulated Radiotherapy in Anorectal Cancer” (47), vilken ligger till grund för flera internationella riktlinjer. Se även GOF:s riktlinjer för strålbehandling av analcancer (www.gof.se) Vid targetritning används begreppet Gross Tumor Volume (GTV) för makroskopisk tumör, både prmärtumör och lymfkörtelmetastaser. Clinical 38 Target Volume (CTV) innefattar GTV samt riskområdet för subklinisk spridning. Planning Target Volume (PTV) är en geometrisk volym som ska säkerställa att CTV med rimlig sannolikhet får den ordinerade dosen, med hänsyn tagen till patient- och organrörelser, anatomiska förändringar under behandlingen och osäkerheter vid patientuppläggning och fältinställning. Nedan följer ett förslag till targetritningsschema: GTV-t: Primärtumör perianalt, i analkanal och/eller rektum, baserat på klinisk undersökning och bilddiagnostik GTV-lm: Lymfkörtelmetastaser, enligt en sammanlagd bedömning av MR och PET/DT. Storlek större/mindre än 2 cm noteras CTV-t: GTV-t + 10–15 mm isotrop expansion (tillägg runt hela volymen). Kring perianala tumörer kan en större expansion (2 cm) övervägas. CTV-lm: GTV-lm + 7–10 mm isotrop expansion, beroende på storlek och utseende CTV-el: elektiva lymfkörtlar, där man ritar 7–10 mm runt aktuella blodkärl, enligt följande principer: Presakrala, perirektala, obturatorius och iliaca interna lymfkörtlar: inkluderas förutom vid perianal tumör som inte engagerar analkanal Iliaca externa lymfkörtlar: inkluderas vid T4-tumör som engagerar vagina, uterus, prostata eller urinblåsa, samt vid förekomst av lymfkörtelmetastaser i ljumskar Inguinala lymfkörtlar: inkluderas i alla fall förutom vid tumör som enbart är lokaliserad i rektum Fossa ischiorectalis: inkluderas om tumören växer in i extern sfinkter eller levatormuskel Analöppningen: inkluderas alltid, med 2 cm marginal cirkumferentiellt och distalt Vid avsaknad av inväxt bör CTV inte ritas mer än 1 cm in i urinblåsa eller mer än 1 mm in i ben och muskler. 11.3.6 Riskorgan Risken för bieffekter från de organ eller strukturer som exponeras för strålning är relaterad till absorberad dos och exponerad volym. Riskökningen påverkas av patientspecifika faktorer såsom rökning, komorbiditet eller genetisk känslighet. Det finns omfattande litteratur inom modellering av sambandet mellan dos, volym och akuta och sena biverkningar, men de framtagna modellerna, så kallade Normal Tissue Complication Probability diagram (NTCP) har visat sig ha lågt prediktivt värde (48). Det är oklart i vad mån den samtidiga kemoterapin bidrar till ökade seneffekter av strålbehandlingen. 39 I dosoptimeringsprocessen kan det vara bra att ha vissa målnivåer att sikta mot för stråldoser i olika riskorgan: 1. Tarmar kan ritas på olika sätt. Enklast är att rita in ”intestinal cavity” som innehåller tjocktarm och tunntarm, men inte uterus, urinblåsa eller prostata. Rekommenderade dosrestriktioner är V30 < 310 cc (dvs. volymen som får > 30 Gy ska inte överstiga 310 cc) och V40 < 70 cc (49). 2. För att minimera risken för caputnekros rekommenderas D2 < 52 Gy (dvs. 52 Gy eller högre till högst 2 % av volymen) i caput femoris 3. Medeldosen i urinblåsa bör vara <45 Gy 4. Dos till genitalia och benmärg ska hållas så låg som möjligt. Ibland kan det vara svårt eller omöjligt att uppfylla dessa önskemål och samtidigt få acceptabel dos i PTV. Prioriteringen bör då vara att man i första hand säkrar en adekvat dos i PTV, i andra hand håller nere tarmdoser och i tredje hand minimerar doserna till övriga riskorgan. 11.3.7 Information till patienten Patienten ska informeras om bakgrunden till den givna behandlingsrekommendationen. Inför behandlingsbeslutet bör patienten också ha fått muntlig och skriftlig information om risken för oönskade effekter av den föreslagna behandlingen, inklusive risken för långtidsbiverkningar. I vissa fall bör en avlastande stomi erbjudas innan radiokemoterapin börjar: om den anala tumören inkräktar på sfinkterns funktion i hög grad, har gett upphov till fistulering eller hotar passage av avföring. Patienten ska då också få information om att avlastning med stomi ökar chansen att genomföra hela den planerade behandlingen. Hen bör även upplysas om den relativt höga andel av preterapeutiska stomier som inte reverseras efter genomgången behandling, dvs. som blir permanenta. 11.3.8 Vid nedsatt AT eller hög komorbiditet Enbart hög kronologisk ålder är ingen kontraindikation mot att ge radiokemoterapi. Däremot är hög biologisk ålder och annan sjuklighet faktorer som kan motivera reducerade doser av cytostatika och reducerade målvolymer vid strålbehandlingen. Hos patienter där cytostatika är kontraindicerat (exempelvis pga. nyligen genomgången hjärtinfarkt eller svår njursvikt) men där allmäntillståndet i övrigt är acceptabelt, bör enbart strålning erbjudas med kurativ intention, till en totaldos av ca 64 Gy mot primärtumören. Vid kort förväntad överlevnad eller komorbiditet som omöjliggör 4–6 veckors radiokemoterapi kan man överväga en kortare palliativ strålbehandlingsserie för lokal kontroll (3 Gy x 10 eller 5 Gy x 5). 11.3.9 Lokoregional behandling vid metastaserad sjukdom Lokal kontroll är av yttersta vikt vid analcancer, även hos patienter med fjärrmetastasering (eller annan synkron cancer). Eftersom spridning utanför bäckenet av analcancer är relativt ovanligt finns inga kontrollerade studier att stödja sig emot när det gäller behandlingssekvenser. Därför får det bli individuella bedömningar, baserat på tumörbördan lokalt respektive utbredningen av fjärrmetastaserna samt allmäntillståndet. Det är viktigt att behandlingsintentionen beslutas på MDK. Patienter som har potentiellt 40 resektabla fjärrmetastaser bör få radiokemoterapi enligt schema B eller C. Möjligen kan man då välja att byta ut 5-FU/MMC mot 5-FU/cisplatin, vilket sannolikt är effektivare mot metastatisk sjukdom och samtidigt väl beprövat i kombination med strålbehandling av analcancer. Patienter med inoperabla fjärrmetastaser inleder förslagsvis med cytostatika (se avsnitt 14.3) och därefter radiokemoterapi enligt schema D, med syfte att uppnå en god lokal kontroll även om det inte är möjligt att bota cancern. 11.3.10 Akuta biverkningar under radiokemoterapi Under de första 1–2 veckorna med radiokemoterapi domineras biverkningarna av den reaktion patienten har på den inledande kemoterapin. Ofta ses mukosit av 5-Fu i varierande grad. FUMI ger benmärgspåverkan med nadir kring dag 14–21, framför allt i form av leuko- men även trombocytopeni. Patienten kan känna en tydlig respons på förekommande tumörsymtom redan under de första veckorna. Från och med vecka 3 och till och med 2–4 veckor efter avslutad strålbehandling domineras biverkningarna av dermatit och enterit där symtomen accentueras vid avföring och miktion. Risken är också hög för bakteriell infektion, febril neutropeni och sepsis som kan bli livshotande, framför allt efter FUMI cykel 2. Vid leukopeni och epitelit grad 3 eller mer rekommenderas profylaktisk antibiotikabehandling och på vida indikationer peroral behandling mot svampinfektion. Det rekommenderas att allmäntillstånd, vikt, blodstatus och hudbiverkningar bedöms av läkare minst en gång/vecka. Hög ålder, ensamboende och strålbehandling mot bäckenet är generellt tre oberoende riskfaktorer för akut och oplanerad inläggning inom slutenvård i samband med strålbehandling. Biverkningarna under och direkt efter radiokemoterapin vid analcancerbehandling är till stor del förutsägbara, och rätt åtgärder vid rätt tillfälle kan i hög grad skydda patienten från akuta eller allvarligare komplikationer. Ett profylaktiskt agerande från det medicinska teamet ökar chanserna till att hela den ordinerade radiokemoterapin kan ges enligt planen och därmed ges bästa förutsättningar till bot. 11.3.11 Specifik omvårdnad vid akuta biverkningar relaterat till radioterapi Vanligast förekommande akuta biverkningar i samband med radioterapi mot bäckenområdet är olika grader av trötthet, diaréer, illamående och hudbiverkningar. Hudreaktionens intensitet och lokalisation är till viss del specifik för patienter som genomgår strålbehandling för analcancer. De områden som påverkas vid radioterapi mot bäckenområdet omfattar huden i ljumskarna, mellan skinkorna, i anus, perianalt och i underlivet. Kliniska symtom uppstår vanligtvis ca 2–3 veckor in i behandlingen och ökar gradvis med ökande ackumulerad stråldos. Hur kraftig hudreaktion som patienten utvecklar är individuellt. Patienten bör få information om riskfaktorer för kraftigare hudreaktioner och försämrad läkningsförmåga. Kända riskfaktorer är rökning, bristfälligt näringsintag, viktminskning före och under behandling och infektioner (50-54). 41 Patientens hudreaktion graderas enligt Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) med skalan 0–4, och omvårdnadsåtgärder utförs i förhållande till reaktionsgraden (55). Tabell 5. Gradering och behandling av hudreaktion vid strålbehandling av analcancer. Omvårdnadsåtgärder i förhållande till reaktionsgrad (5,6) RTOGskala Hudreaktion Åtgärd 0 Ingen förändring Daglig rengöring av huden i behandlingsområdet med ljummet vatten och intimolja. Undvik skav av kläder. 1 Lätt rodnad, lindrig värmeökning, stramande känsla i huden Daglig skötsel enligt grad 0. 2a Måttlig till kraftig rodnad med eller utan torr fjällning, klåda Daglig skötsel enligt grad 0. Vid behov silikonförband såsom Mepitel One alt. Mepitel Lite för att skydda huden. 2b Fläckvis med fuktig hudlossning < 3 cm med eller utan svullnad Daglig skötsel enligt grad 0. Sårytan behandlas med silikonförband såsom Mepitel One alt Mepitel Lite i ljumskar och mellan skinkor närmast huden. Täck med sårdyna, t.ex. Solvaline med nätbyxor som fixation. Eventuellt kan tejp, t.ex. Mepitac, användas för komplettering av fixation. Byt inte förbandet oftare än nödvändigt. 3 Kraftig hudrodnad, utbredd vätskande hudlossning Daglig skötsel enligt grad 0. Omläggning enligt 2 b. Huden kan vätska mycket; använd absorptionsdyna i stället för sårdyna. 4 Ulcererande, blödande hud och nekros Daglig skötsel enligt grad 0. Omläggning enligt 2 b. Huden kan vätska mycket; använd absorptionsdyna i stället för sårdyna. Läkarkonsultation. Alla patienter bör inför strålbehandlingsstarten få råd om att hålla god personlig hygien och lufta det strålbehandlade området. Vidare bör man undvika täta kläder och parfymerade produkter. Omläggningsrutinerna vid akut stråldermatit varierar på våra onkologiska kliniker och olika förband, krämer, barriärsalvor, bedövningssalvor m.m. används för att lindra 42 patientens akuta hudbesvär. Dessa rutiner grundar sig på erfarenhetsbaserad kunskap och dessvärre saknas i dagsläget entydig evidens för åtgärder som kan förebygga och/eller läka den stråldermatit som uppstår (50-53). Behovet av mer forskning påtalas i samtliga nämnda artiklar. I takt med ökad grad av hudreaktion ökar smärtan från strålområdet, och den intensifieras ytterligare vid miktion och avföring. Patienten bör tidigt i förloppet förses med adekvat smärtlindring. Både peroral och lokal opiatbehandling kan behövas. Opiatbehandlingen kombineras vanligen med paracetamol och/eller NSAID-preparat. Lokalbedövning med Xylocaingel kan komplettera smärtlindringen (56). Vid stråldermatit grad 2–4 bör patienten informeras om att vara uppmärksam på feber över 38 °C och/eller frossa. Huden inspekteras för att bedöma tecken på eventuell sekundärinfektion i strålområdet. Profylaktisk antibiotika kan vara aktuell om patienten bedöms ha hög risk för infektion. De kraftiga hudbiverkningarna under behandlingens avslutande veckor, i kombination med biverkningar av given cytostatika, medför ofta behov av slutenvård på avdelning med speciell kompetens inom omvårdnad och medicin. Trots dygnetruntvård kan vissa patienter uppleva att de akuta biverkningarna är så tuffa och svåra att uthärda att behandlingen behöver avbrytas i förtid. Genom adekvata och förutseende omvårdnadsåtgärder under hela patientens radiokemoterapibehandling minskar risken för att patienten tvingas avbryta sin behandling i förtid (53). 11.3.12 Specifik omvårdnad vid akuta biverkningar relaterat till kemoterapi Vissa akuta biverkningar är vanliga i samband med kemoterapi vid primär behandling av analcancer med Mitomycin, 5-Fu som infusion eller peroralt kapecitabin: illamående, diarréer, mukosit, benmärgspåverkan och trötthet (57). Se även www.vardhandboken.se (58) för allmänna omvårdnadsåtgärder vid ovan nämnda akuta biverkningar samt nationella vårdprogrammet för kolorektal cancer, http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/tjock--ochandtarm/vardprogram/ (59). 11.4 Kirurgi som primärbehandling 11.4.1 Lokal excision Små tumörer (< 2 cm) som är lokaliserade perianalt, dvs. inte växer in i analkanalen, och som inte är lågt differentierade, kan behandlas med lokal excision förutsatt att man kan uppnå adekvata resektionsmarginaler (> 5 mm) (60). Sfinkterfunktionen måste nogsamt beaktas. Lokal excision anses vara kontraindicerad vid växt in i analkanalen. När lokal excision övervägs måste man först utesluta spridning till lokala lymfkörtlar, och därför bör CT PET göras. Ibland kommer diagnosen analcancer som ett överraskningsfynd efter excision av marisker eller liknande och marginalerna kan då vara otillräckliga. I de fallen kan kompletterande lokal excision övervägas. Dessa patienter bör diskuteras på MDK. Piecemeal-resektion bör undvikas eftersom den försvårar bedömningen av excisionsmarginalerna. Patienter behandlade med 43 piecemeal-resektion, liksom de fall där resektionsmarginalerna är otillräckliga efter lokal excision ska diskuteras på MDK med frågeställningen om det är aktuellt med kompletterande kirurgi eller radiokemoterapi. 11.4.2 Abdominoperineal rektumexcision (APE) i primärbehandlingen APE som primär behandling utan radiokemoterapi rekommenderas för patienter som tidigare fått strålbehandling mot lilla bäckenet. En mycket liten grupp patienter kan välja APE i stället för radiokemoterapi med hänsyn till komplikationspanoramat. I enstaka fall bedöms komplett revision osannolik och radiokemoterapi betraktas som neoadjuvant, och då kan individualiserad strålplanering övervägas. Detta resonemang kan även gälla vid tumörorsakad rektovaginal fistel. 11.4.3 Avlastande stomi Uppläggning av stomi före radiokemoterapi behövs hos cirka 5–10 % av patienterna, pga. obstruktion eller uttalade lokala symtom av tumören. En ändkolostomi bör väljas och anläggas laparoskopiskt. De patienter som behöver kolostomi före behandling är de patienter som också har högre recidivrisk och därmed behov av salvagekirurgi och anläggande av muskulokutan lambå. Portarna bör därför anläggas så att rektus abdominismuskulaturen på höger sida inte penetreras (61). 11.5 Behandling av anal intraepitelial neoplasi (AIN) AIN kan ge kliniska symtom såsom klåda och irritation men kan också finnas utan nämnvärda symtom. Vid perianal lokalisation ses ofta en lätt rodnad med antytt upphöjd yta och ibland förekommer hyperkeratos/fjällning. När AIN är lokaliserat i analkanalen är det som regel svårdetekterat, men med hjälp av anoskopi och ättikssyrepensling kan misstänkta förändringar framträda mer tydligt. Suspekta områden ska biopseras, i synnerhet om patienten tillhör en riskpopulation. Lämpliga metoder är stansbiopsi, knivbiopsi eller provexcision med tång via proktoskop. Den histopatologiska bedömningen ska ange graden av AIN. I litteraturen (62, 63) finns rapporter om ett antal olika terapialternativ såsom laserevaporisering, fotodynamisk terapi och behandling med immunomodulerande salva (imikvimod). Dessutom rapporteras mer traditionella metoder såsom diatermi och kirurgisk excision. Generellt sett är publikationerna av låg vetenskaplig kvalitet och närmast att betrakta som fallserier. Samtliga terapimetoder tycks också vara behäftade med hög recidivfrekvens, och invasiva metoder innebär naturligtvis risk för kontinensstörning eller analstriktur. Konsensus saknas i litteraturen rörande optimal terapialgoritm men olika förslag har publicerats. Hivpositiva patienter som diagnostiseras med AIN ska erbjudas kontakt med hivspecialist i syfte att optimera hivbehandlingen. Rekommenderad algoritm vid konstaterad AIN finns i figur (figur 7). 44 Det finns mycket begränsade erfarenheter av strålbehandling eller radiokemoterapi av AIN. Fallrapporter finns dock i litteraturen, där man beskriver kompletta remissioner med radiokemoterapi. Med tanke på bristande evidens och risken för seneffekter är radiokemoterapi definitivt inte förstahandsbehandling, men behandlingen kan eventuellt övervägas vid höggradig AIN där man inte längre kan hålla sjukdomen i schack med kirurgiska excisioner, laser eller imikvimod. Vilka stråldoser man behöver ge är oklart, men behandlingsschema A eller B (tabell 3) förefaller rimliga. Figur 7. Behandlingsalgoritm vid AIN. Låggradig AIN HIV - Höggradig AIN HIV +/ Immunosupp HIV +/ Immunosupp HIV - Symtom? Kontroll 6 månad Nej Avsluta Ja Omfattar < 1/3 omkrets Omfattar > 1/3 omkrets/ multifokal Omfattar < 1/3 omkrets Omfattar > 1/3 omkrets/ multifokal Excision Imikvimod Excision Imikvimod Kontroll var 6:e-12:e månad Kontroll var 6:e-12:e månad Vid kontrolltillfällena bör suspekta lesioner biopseras. Om status är oförändrat i 2 år kan man överväga att glesa ut eller avsluta de regelbundna kontrollerna. Vid utebliviet svar på imikvimodbehandling, recidiv eller i övrigt komplicerande faktorer bör man kontakta en specialiserad enhet 45 Kontroll var 6:e-12:e månad 12. UPPFÖLJNING EFTER ONKOLOGISK BEHANDLING Sammanfattning Responsbedömning efter radiokemoterapi görs 3–6 månader efter avslutad behandling. (Evidensgrad +++) PET-DT kan vara av värde vid responsbedömningen. (Evidensgrad ++) För patienter som gått i komplett remission rekommenderas uppföljning i 5 år, för att upptäcka recidiv och registrera seneffekter. Vid T3-4/N+ rekommenderas DT av buk och thorax efter 1 år, och vid mindre tumörer endast kliniska kontroller. Uppföljningen efter onkologisk behandling av analcancer har två syften: dels att detektera residualtumörer eller recidiv och dels att hantera de sena bieffekterna efter behandlingen. Monitorering av sjukdomen bygger till stor del på palpation av analkanal och lymfkörtlar i ljumskregionen, och därför är det viktigt med kontinuitet och vana hos den undersökande läkaren samt att utgångsstatus är noggrant dokumenterat i journalen (se avsnitt 8.1). Det finns inga studier med fokus på uppföljningsrutiner. Däremot finns riktlinjer från olika organisationer såsom ESMO (4), NCCN och PEBC Cancer Care Ontario. Fokus ska vara på lokoregionalt tumörstatus (anal/rektal palpation, eventuell proktorektoskopi samt lymfkörtelpalpation av ljumskar). Omkring 70–80 % av tumörrecidiven återfinns här och dessa kan bli föremål för salvagekirurgi. Majoriteten av recidiven uppträder inom 18 månader efter behandling (29) och efter 3 år är det mycket ovanligt med återfall. Kliniska kontroller bör utföras med 2–3 månaders intervall under första året efter avslutad behandling och med 3–4 månaders intervall under andra året. Därefter kan uppföljningen glesas ut till var 6:e månad t.o.m. 5 år efter avslutad behandling. Det är viktigt att kontrollerna sköts av en onkolog eller kirurg med vana att följa strålbehandlade analcancerpatienter. Vissa tumörer kan kräva lång tid (> 6 månader) innan komplett remission har uppnåtts. Vid minsta tecken på progress av residualvävnad bör biopsi utföras för att ta ställning till kirurgisk resektion. Biopsi bör i övriga fall undvikas för att inte inducera en radionekros. 46 En FDG PET-DT efter 3–6 månader rekommenderas som ett stöd i beslutet vid förekomst av residual vävnad och för att värdera behandlad N+-sjukdom (15). En DT av thorax och buk rekommenderas efter 12 månader på patienter med initialt lokalt avancerad tumör (T3–4 och/eller N+). Dessa har ca 15 % risk att utveckla metakron fjärrmetastasering (19, 36). Efter kurativt syftande radiokemoterapi får nästan alla patienter någon grad av sena biverkningar efter behandlingen (64, 65). Dessa ska följas upp vid återbesöken, där kontaktsjuksköterskan har en viktig roll. Beroende på problemens art kan man sätta in rehabiliterande åtgärder och eventuell remittera till olika specialistkliniker, se avsnitt 16.2. 47 13. BEHANDLING AV KVARVARANDE TUMÖR OCH ÅTERFALL Sammanfattning Vid residualtumör eller lokalrecidiv bör salvagekirurgi övervägas, efter diskussion på dedicerad MDK. (Evidensgrad +++) Salvagekirurgi av analcancer efter strålbehandling är ofta tekniskt komplicerad, vilket kräver ett erfaret team med kompetens att utföra bäckenexentration och plastikkirurgisk rekonstruktion. 13.1 Salvagekirurgi Totalt 25–30 % av de patienter som planeras för kurativt syftande ickekirurgisk behandling drabbas av en residualtumör (diagnostiserad inom 6 månader efter avslutad radiokemoterapi) eller lokalt recidiv (diagnostiserat mer än 6 månader efter avslutad radiokemoterapi) (66). Det finns evidens för att samtliga dessa patienter bör värderas för kirurgi på en dedicerad MDK (61). Inför denna bedömning ska man göra en klinisk bedömning inkluderande komorbiditet samt PET/DT och MRT för att utesluta generaliserad sjukdom och för att kartlägga tumörens lokoregionala utbredning. Syftet är att planera kirurgins omfattning för att kunna uppnå en R0-situation. Endast vid sällsynta undantag kan salvageoperationen bestå av en lokal excision, och som regel måste åtminstone en abdominoperineal excision (APE) utföras. I många fall går det att använda minimalinvasiv teknik avseende den abdominella delen av ingreppet. Den kirurgiska strategin vid analcancer är inte densamma som vid rektalcancer. Omfattningen på excisionen i hudplanet och vid tuberositas ischii är avgörande och överstiger den vid rektumexcision vid rektalcancer. I syfte att uppnå adekvata marginaler krävs bakre eller total exenteration hos vissa patienter, och därför ska analcancerkirurgi bedrivas vid enheter som har denna kompetens. Upp till 70 % av kvinnliga patienter behöver genomgå bakre vaginalresektion (67). Exstirpation av lymfkörtlar iliakalt, i obtoraturielogerna eller inguinalt är också vanligt förekommande. Samtidig hysterektomi bör utföras på kvinnor som tidigare haft cervixdysplasi, och det kan övervägas även i andra fall av operationstekniska skäl. Salvagekirurgi innebär att stor kirurgi med omfattande vävnadsexcision utförs i ett tidigare strålat område, och därmed är komplikationsfrekvensen hög, i synnerhet kring det perineala såret. Perineal (och vid behov vaginal) rekonstruktion med muskulokutan lambåteknik rekommenderas (67, 68). Olika lambåtekniker finns beskrivna men det finns ingen säker evidens kring vilken av dessa tekniker som är att föredra. De vanligaste är vertical rectus 48 abdominis myokutan lambå (VRAM), bilateral gracilis myokutan lambå och (bilateral) gluteus maximus myokutan lambå. VRAM-lambån ger bäst utfyllnad i bäckenet men ökar komplikationsrisken från bukväggen. Samtidig rekonstruktion av bukväggen hindrar utveckling av bukväggshernia men ökar i sig också komplikationsrisken. Gluteus maximuslambån liksom VRAMlambån kan användas för att rekonstruera bakre vaginalväggen. Valet av lambå görs utifrån patientens behov och önskemål om rekonstruktion samt hens individuella förutsättningar (tidigare buksnitt, BMI etc.). Patienter med lolokoregional lymfkörtelmetastasering eller residualtumör i inguinala lymfkörtlar efter radiokemoterapi bör också erbjudas kirurgi i form av lymfkörtelexstirpation (69). Kompletterande radioterapi pre- eller postoperativt får värderas utifrån preoperativt givna doser. Plastikkirurgisk rekonstruktion i ljumsken kan behövas för att få optimal sårläkning (70, 71). Salvagekirurgi är således att betrakta som stor kirurgi med hög risk för komplikationer. Ändå finns enstaka tillfällen då denna typ av ingrepp kan utföras på palliativ indikation. Dessutom finns patienter med så omfattande livskvalitetsnedsättande tillstånd efter till synes kurativ radiokemoterapi att de kan rekommenderas kirurgi trots att det inte rör sig om någon tumör. Inför beslut om en sådan åtgärd bör man alltid göra en individuell bedömning i en dedicerad MDK. En rad fallserier avseende utfallet efter salvagekirurgi har publicerats (tabell 6). Resultaten beror naturligtvis på patientkaraktäristika och tumöregenskaper men även på selektionsmekanismer och det kirurgiska teamets kompetens. Tabell 6. Litteratursammanställning av resultaten efter salvagekirurgi. Author Year RT dose (Gy) N:o of APE Follow-up (months) 5-year overall survival (%) Ellenhorn 1994 30-60 38 47 44 Pocard 1998 40-65 21 40 33 Allal 1999 N.S 23 22 45 Smith 2001 >45 22 30 23 Van der Wal 2001 34-60 17 53 47 Nilsson 2002 >60 35 33 52 Akbari 2004 30-61 57 24 33 Ghouti 2005 N.S 36 67 69 Renehan 2005 35-60 73 45 40 Schiller 2007 54-63 38 18 39 Sunesen 2009 54-64 49 26 61 Lefèvre 2012 0-72 105 33 60 Hallemeier 2014 40-63 32 19 23 49 13.2 Metastaskirurgi Sammanfattning Vid begränsad metastasering till lever eller lungor bör metastaskirurgi övervägas. De vanligaste lokalerna för fjärrmetastasering av analcancer är lever, lungor och lymfkörtlar. De patienter som drabbas erbjuds ofta cytostatikabehandling. I vissa fall är metastaseringen begränsad och tillgänglig för kirurgi, men det finns mycket svaga evidens för effekten av kirurgi pga. tillståndets ovanlighet och bristen på studier. Det finns dock en retrospektiv multicenterstudie (72) med 27 patienter som opererats för levermetastaser av analcancer, och i den sågs en 5-årsöverlevnad på 23 %. Synkron metastasering, > 5 cm stor tumör och icke-radikal resektion var kopplade till högre recidivrisk efter metastaskirurgi. En 5-årsöverlevnad på 23 % efter levermetastaskirurgi är i paritet med resultaten efter operation av levermetastaser från kolorektal cancer. Det förefaller därför rimligt att erbjuda metastaskirurgi till selekterade patienter med begränsad metastasering till lever eller lungor från analcancer, med liknande kriterier som vid kolorektal cancer. Några randomiserade studier kommer sannolikt aldrig att utföras på denna smala patientkategori. Därför är det angeläget att dessa patienter registreras i kvalitetsregistret för att öka kunskapen. 50 13.3 Palliativ onkologisk behandling av metastaserad analcancer Sammanfattning Som palliativ behandling av metastaserad analcancer rekommenderas i första hand cisplatin/5-FU alternativt karboplatin/5-FU. (Evidensgrad ++) Mindre än 10 % av analcancerpatienterna har metastaser utanför bäckenet vid diagnosen. Under sjukdomsförloppet är det ytterligare minst 10 % som utvecklar metastaser. Spridning till lever, lungor och lymfkörtlar paraaortalt är vanligast (60). Om patienten endast har fått spridning till lever eller lungor, förutom lokoregional sjukdom, bör man diskutera fallet på en MDK för att värdera möjligheten till kirurgi (72, 73). Eftersom fjärrmetastaserad analcancer är ett ovanligt tillstånd, är det vetenskapliga underlaget för val av behandling mycket begränsat. I litteraturen finner man inga randomiserade fas III-studier, utan enbart enstaka fas II-studier och i övrigt retrospektiva sammanställningar och fallrapporter (74). Cisplatin i kombination med 5-Fluorouracil (5-FU) kan ha god effekt och rekommenderas ofta som förstahandsbehandling (74, 75). NCCN Guidelines i USA rekommenderar cisplatin 100 mg/m2 och 5-FU 1 000 mg/m2 under 5 dagar (75). Detta baseras på en studie med 19 patienter med en responserate på 66 %. Medianöverlevnaden var 34 månader (74). En annan kombination som visat effekt är paklitaxel och karboplatin, där en studie visade 53 % objektiva responser med komplett remission hos 3 av 18 patienter och medianöverlevnad på drygt 12 månader (76). Mitomycin och 5FU (FUMI) utgör standardbehandling tillsammans med strålbehandling av lokaliserad sjukdom, och det kan ha effekt även på metastaserad sjukdom (74). I en fallrapport med tre patienter sågs goda responser med trippelkombinationen paklitaxel, ifosfamid och cisplatin (74, 77). Analcancer har oftast överuttryck av EGFR och KRAS-mutationer är ovanliga (74, 78, 79). I några fallrapporter har man rapporterat responser med cetuximab, antingen som singelbehandling eller i kombination med irinotekan (74, 80) alternativt kombinerat med cisplatin/5-FU (78). Om möjligt bör man inkludera patienter i kliniska studier. Det pågår sedan 2013 en multicenter-fas II-studie av inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad analcancer, ”InterAACT”. Man jämför cisplatin och 5-FU med karboplatin och veckovis paklitaxel (Royal Marsden, UK). Genom studien vill man värdera vilken behandling som är bäst som första linjens behandling och etablera en optimal behandling som kan kombineras med ”targeted drugs”. 51 Prognosen för spridd analcancer är generellt sett dålig, dock med stor variation mellan olika sammanställningar och studier. Medianöverlevnad på 8–34 månader har rapporterats. En sammanställning från den amerikanska SEER-databasen för tidsperioden 1973–2000 visade en 5-årsöverlevnad på 10 % för män och 20 % för kvinnor (74). En liten andel patienter med mycket bra respons på kemoterapi och/eller genomgången metastaskirurgi blir långtidsöverlevande. 52 14. UPPFÖLJNING EFTER KIRURGI Sammanfattning Efter salvagekirurgi för residualtumör eller lokalrecidiv rekommenderas DT av thorax och buk vid 6, 12, 24 och 36 månader. Patienter som genomgått salvagekirurgi med abdominoperineal excision (APE) eller annat större ingrepp på grund av residualtumör eller recidiv med R0-resektion ska följas upp av flera anledningar. Stor kirurgi i tidigare strålad vävnad innebär risk för läkningsstörningar postoperativt men också senbiverkningar efter såväl radioterapi som kirurgi. Många patienter behöver kontakt med urolog, gynekolog, sjukgymnast och andra specialister. Dessa patienter har åtminstone en, ibland två, permanenta stomier som behöver tillsyn av stomisköterska eller kirurg. De stora randomiserade studierna innehåller inga tydliga utfallsdata avseende patienter som genomgått kirurgi. Det finns dock ett antal publicerade fallserier där 5-årsöverlevnaden anges till 30–60 %. Resultaten efter stor kirurgi som redovisas i dessa fallserier visar att lokala eller lokoregionala recidiv detekteras hos åtminstone 30–60 % av patienterna och fjärrmetastaser hos 10–50 % under uppföljningstiden, trots till synes radikal kirurgi. I en rapport från Memorial Sloan-Kettering anges att 79 % av recidiven detekterades inom två år efter kirurgi (81). Prognosen vid lokoregionalt rerecidiv är som regel mycket dålig. Den magra evidensen gör det svårt att ge starka rekommendationer kring ett lämpligt uppföljningsschema efter kirurgi. Aktiv uppföljning kan dock vara motiverat för patienter som bedöms klara reintervention. Lokalrecidiv i bäckenet är sällan tillgängligt för ytterligare kirurgi eller strålbehandling. Däremot kan begränsade fjärrmetastaser eller enstaka lymfkörtelmetastaser ibland bli föremål för kirurgi och/eller strålbehandling med kurativ intention. Vårdprogramsgruppen föreslår därför DT av thorax och buk efter 6 månader och 12 månader, och därefter årligen tills det har gått 3 år efter det kirurgiska ingreppet. Vid avvikande fynd på en sådan undersökning eller alarmerande symtom bör man överväga riktade undersökningar (MR, PET/CT m.m.). 53 15. GRUNDLÄGGANDE OMVÅRDNADSBEGREPP 15.1 Lagstöd Den som har i uppdrag att säkerställa patientens delaktighet i vården bör känna till innehållet i patientlagen. Där anges t.ex. att patienten ska få information om biverkningar och att patienten har rätt att få förnyad medicinsk bedömning. 15.2 Kontaktsjuksköterska Den nationella cancerstrategin styrker att varje patient ska erbjudas en kontaktperson på den cancervårdande kliniken med syfte att förbättra informationen och kommunikationen mellan patienten och vårdenheten och att stärka patientens möjligheter till delaktighet i vården (SOU 2009:11) (82). Sedan 2010 finns en lagstadgad rätt till fast vårdkontakt (Hälso- och sjukvårdslagen 1982:763) (83). Staten och Sveriges Kommuner och Landsting har enats om en gemensam generell beskrivning av kontaktsjuksköterskans roll och funktion. Enligt den är kontaktsjuksköterskan en tydlig kontaktperson i sjukvården, med ett övergripande ansvar för patienten och de närstående. Beskrivningen togs fram inom projektet Ännu bättre cancervård och finns i projektets rapport (2012) (84). 15.3 Min vårdplan En individuell skriftlig vårdplan, benämnd Min vårdplan, ska tas fram för varje patient med cancer. Det framgår i den nationella cancerstrategin för framtiden (SOU 2009:11) (82) och i de patientcentrerade kriterierna som ska utmärka ett regionalt cancercentrum (Socialdepartementet: 2011) (85). 15.4 Aktiva överlämningar Under patientens tid i cancervården förekommer ofta överlämningar mellan olika vårdgivare. För att skapa en sammanhållen vårdkedja för patient och närstående ska alla överlämningar vara ”aktiva”. Aktiv överlämning innebär att den som har ansvaret för patienten tar kontakt, muntligt och skriftligt, med nästa instans. Den som aktivt överlämnat har fortsatt ansvar till dess att mottagande instans bekräftat att kontakt tagits med patienten. Uppstartade åtgärder och insatser inom omvårdnad, palliation och cancerrehabilitering ska följas upp, utvärderas och dokumenteras av aktuell patientens Min vårdplan. 54 16. UNDERSTÖDJANDE VÅRD, OMVÅRDNAD OCH REHABILITERING Sammanfattning Seneffekter efter behandling är vanliga och kan försämra livskvaliteten. Vid analinkontinens eller kroniska diarrér rekommenderas tarmreglerande medel såsom fiberpreparat och loperamid. För att förebygga sammanväxningar i vagina rekommenderas vaginaldilatator. Premenopausala kvinnor bör erbjudas hormonsubstitution vid strålinducerad menopaus. Strålbehandling av bäckenskelett kan leda till insufficiensfrakturer. 16.1 Understödjande vård före och under behandling av analcancer 16.1.1 Symtomkontroll vid diagnos Patienter som söker vård för analcancer har symtom i varierande grad beroende på tumörens storlek, lokalisation och växtsätt samt hur lång tid det tagit för patienten att få rätt diagnos. För att kunna erbjuda bästa möjliga onkologiska behandling behövs optimal symtomkontroll. Detta uppnås i dialog med patienten genom att kontaktsjuksköterskan i teamet kontinuerligt följer upp och justerar symtombehandlingen. Patienten ska erbjudas en namngiven kontaktsjuksköterska genom hela vårdprocessen och kontaktsjuksköterskans roll bör vara tydlig för patienten (82, 86). Smärta från anus är vanligt förekommande. Denna smärta kan komma vid aktiviteter såsom promenader, vid tryck när tumören belastas, exempelvis när patienten sitter ner, eller när patienten får trängning till avföring och när det kommer avföring. Smärtan är ofta opiatkrävande. Både peroral och lokal opiatbehandling kan behövas (som lokal opiat kan morfingel förskrivas ex tempore i koncentrationen 1 mg/ml, 2–4 ml vid behov 3–6 ggr/dygn). Opiatbehandlingen kombineras vanligen med paracetamol och/eller NSAIDpreparat. Lokalbedövning med Xylocaingel kan komplettera smärtlindringen tillfälligt. Patienten bör förses med en avlastande sittkudde från en arbetsterapeut om tumören gör det svårt för patienten att sitta. Graden av svårigheter från ändtarmen vid avföring är till stor del beroende på tumörens storlek och växtsätt och på hur mycket den inkräktar på sfinkterns förmåga att töja sig på ett normalt sätt. Ökade trängningar är vanligt 55 förekommande och inte alltid sammankopplat med att det kommer avföring. Trängningarna kan vara smärtsamma och ge en krampliknande känsla ner i lilla bäckenet. Rent mekaniskt kan tumören påverka avföringens förmåga att passera om avföringen är av fastare karaktär. Eventuell opiatbehandling minskar också tarmmotoriken. Patienten bör förses med någon form av tarmreglerande medel, exempelvis makrogol (Movicol) som gör avföringen lösare och som stimulerar tarmmotoriken. Laktulos bör helst undvikas då detta är mer gasbildande och kan ge upphov till ökade krampsmärtor. En avlastande preterapeutisk stomi bör övervägas om tumören inkräktar på sfinkterns funktion i hög grad eller hotar att hindra passage. Smärtan från tumören kan avta i takt med att den onkologiska behandlingen får effekt, men den brukar därefter ersättas av smärta som är relaterad till biverkningar från radiokemoterapin. De kan vara minst lika besvärliga som de ursprungliga tumörsymtomen, se även avsnitt 11.1.10. Cirka 2–3 veckor efter avslutad kurativ behandling börjar strålreaktionen läka ut, och då bör man ta fram en plan för en säker uttrappning av insatt peroral opiatdos och eventuella tilläggsmediciner. Uttrappningen är individuell då olika patienter är olika känsliga för abstinens och illabefinnande vid opiatnedtrappning. Anemi kan uppstå hos patienter som har en lättblödande tumör. Patienten bör erbjudas transfusion med erytrocytkoncentrat för att lindra eventuella anemisymtom. När det gäller analcancer är det inte säkerställt om radioterapins effekt optimeras av att transfundera upp hemoglobinvärdet över en viss nivå. 16.1.2 Fertilitet Både kvinnan och mannens fertilitet kan minska vid radiokemoterapi. Därför bör man ta upp frågan om fertilitetsbevarande åtgärder såsom nedfrysning av spermier och nedfrysning av ägg. Eventuell remiss till fertilitetsenhet utfärdas skyndsamt (87). 16.1.3 Symtomkontroll vid behandling Inför den onkologiska behandlingen med radiokemoterapi bör patienten få både muntlig och skriftlig information om tillvägagångssätt och biverkningar. Hen bör kunna följa stegen i behandlingsprocessen genom sin individuella vårdplan. Patienten bör initialt förses med Xylocaingel, peroralt kortverkande morfin, makrogol och metoklopramid. I övrigt se avsnitt 11.3.10 till 11.3.12. 56 16.2 Omvårdnad vid senbiverkningar efter radiokemoterapi Strålbehandling i kurativt syfte vid analcancer ger ofrånkomligt biverkningar som i olika grad blir permanenta. Med sena biverkningar eller kroniska biverkningar menas biverkningar som finns kvar tre månader efter genomgången behandling. Biverkningarna kan också övergå i en asymtomatisk fas för att sedan återkomma och bli kliniskt märkbara i ett senare skede. Patienten kan drabbas av senbiverkningar flera månader och år efter behandlingen, och dessa kan vara av kronisk eller intermittent karaktär. Mer fibrotiska och degenererade vävnader i bäckenområdet kan också ge upphov till en rad olika symtom med en hög grad av individuell variation(64). 16.2.1 Tarmbiverkan Studier har visat att en majoritet av patienterna drabbas av tarmbiverkan efter radioterapi mot bäckenområdet. Vid radioterapi vid analcancer exponeras sfinkterkomplexet, rektum, nervstrukturer, delar av sigmoideum och tunntarm för strålning i varierande dos (88). Analsfinktern kan bli antingen mer stel och spänd eller slappare med en försämrad förmåga att hålla tätt. Vanliga tarmbiverkningar är lös avföring, hastiga avföringsträngningar och avföringsläckage. Det kan vara svårt för patienten att skilja på gas och avföring och en osäkerhet kan infinna sig. Patienten får ofta kort tid på sig från trängning tills att det kommer avföring. Det är också vanligt förekommande att patienten har en mer aktiv tarm under morgon och förmiddag. Den försämrade tarmfunktionen kan försämra livskvaliteten och begränsa patientens sociala liv (64). Tarmens funktion bör följas upp kontinuerligt och patienten bör erbjudas att prova de läkemedel som har potential att påverka avföringskonsistensen och/eller tarmfunktionen positivt (89). Tabell 7. Läkemedel vid tarmbiverkan. Indikation Läkemedel Substans Doseringsstart Lös avföring Inolaxol Sterkuliagummi 1 dospåse x 1 Snabb tarmpassage alternativt täta trängningar Dimor, Imodium, Loperamid Loperamid 1 x 1 förbyggande, alternativt 2 v.b. efter diarré, maxdos 8 Utebliven eller otillräcklig effekt av Inolaxol och Dimor Opiumtinktur 0,2–0,4 ml 1–3 ggr per dag Många patienter rapporterar att kostvanorna påverkar tarmfunktionen. Ofta förvärras tarmsymtomen av kryddstark och fiberrik mat medan kokt mat kan minska symtomen. Det är dock högst individuellt hur patientens magtarmkanal reagerar på olika kostinnehåll efter strålbehandling. 57 Kronisk påverkan på mukosa och submukosa i rektum kan ge ökad risk för blödningar, ofta i samband med avföring. Termen proktit bör undvikas då det inte finns något inslag av inflammation och antiinflammatoriska läkemedel inte har effekt på detta tillstånd. Om en kronisk blödningstendens påverkar patientens livskvalitet kan remiss till tryckkammarbehandling vara indicerad (89). En biverkan är att huden i anus blir skörare och tunnare. Vid lös eller tät avföring kan patienten uppleva att det blir som skavsår, och det kan svida och klia. Patienten bör då få råd om att tvätta med intimolja och skydda huden/slemhinnan runt och på anus med täcksalva, t.ex. inotyolsalva. Patienten bör få rådet att undvika lokalbehandling med kortisoninnehåll då detta kan göra huden ännu tunnare. Patienter med avföringsläckage bör erbjudas hjälpmedel. Remiss skrivs så till distriktsjuksköterska i primärvården för att prova ut och förskriva inkontinenshjälpmedel. Vid avföringsläckage och dålig effekt av läkemedel bör patienten få möjligheten att diskutera stomi med stomiterapeut och kirurg. 16.2.2 Vaginala biverkningar Strålningsorsakad fibros gör vagina mindre elastisk. Det är också vanligt med sammanväxningar mellan vaginas väggar, i form av fibrotiska bryggor. Vidare är torra och sköra slemhinnor mycket vanligt. Vid samlag kan kvinnan uppleva att vaginan har blivit både kortare och trängre samt att lubrikationen är nedsatt. Det kan vara smärtsamt och helt olikt mot hur det var innan behandlingen (64, 90). Följden kan bli att kvinnan och hennes partner undviker samlag då det är för smärtsamt, och relationen kan då bli lidande. Det är inte ovanligt att kvinnor upplever att underlivet har förändrats helt. En patient beskriver det så här: ”Det känns som om jag lånat ut underlivet till sjukvården och när jag fick tillbaks det var det helt dött, det var som om det tillhörde någon annan, jag kände ingenting.” I samband med radioterapi bör kvinnor få en dilatator för att förebygga sammanväxningar. Samtidigt bör patienten få information om hur och när dilatatorn ska användas samt en tid för uppföljning (91). Östrogentillskott i form av crème, salva eller slidpiller kan ha god effekt mot torrheten i slemhinnorna. Det kan vara viktigt för kvinnan att få möjlighet att genomgå en gynekologisk undersökning hos en gynekolog med stor erfarenhet av strålbiverkningar i bäckenområdet. Kvinnan kan behöva få information om hur underlivet har förändrats för att kunna få ihop sin föreställning med verkligheten samt få veta vilka hjälpmedel och läkemedel som kan provas för att uppnå en viss förbättring. 16.2.3 Hormonella biverkningar I samband med onkologisk behandling försätts den premenopausala kvinnan i ett för tidigt klimakterium. Cytostatika kan ge reversibel påverkan på ovariefunktionen men framför allt strålbehandling ger ofta en permanent utsläckning av ovariernas bidrag till hormonproduktionen (90). Sedvanliga 58 klimakteriebesvär kan bli ytterst påtagliga och besvärande. Östrogensubstitution bör övervägas. 16.2.4 Biverkningar i mannens könsorgan Strålningsbehandlingen kan påverka blodkärl och nerver i bäckenområdet som är viktiga för den erektila funktionen. Efter strålbehandling mot analcancer är risken hög för erektil dysfunktion (64, 90) som kan ge fysiska och psykiska följder för både sexualitet, självbild och självkänsla, lust och intimitet. Män som har kvar en viss erektionsförmåga, exempelvis på morgonen eller natten, kan erbjudas läkemedelsbehandling. Vid total avsaknad av erektil funktion har erektionsstärkande perorala läkemedel ingen effekt. I dessa fall kan patienten erbjudas behandling med injektionsläkemedel som på kemisk väg aktiverar svällkroppar i penis för att uppnå erektion. Andra hjälpmedel som kan erbjudas är erektionsring eller vakumpump. Vid skador på nerver i bäckenområdet kan även ejakulationsförmågan påverkas. Mannen kan få retrograd ejakulation där ejakulationen passerar bakåt till urinblåsan. En sådan retrograd ejakulation kan påverka fertiliteten och förändra mannens upplevelse av utlösningen. Vid behov bör patienten få remiss till androlog eller urolog. En sammanlagd stråldos mot testiklarna överskridande ca 2 Gy innebär hög risk för bestående sterilitet. Testikelbestrålning kan också leda till testosteronbrist, vilket kan orsaka trötthet, kraftlöshet, svettningar och nedsatt libido. Testosteronnivåerna i blodet bör i så fall kontrolleras och vid brist bör patienten erbjudas en remiss till androlog eller endokrinolog, för att ta ställning till testosteronsubstitution. 16.2.5 Biverkningar från urinvägarna Liksom tarm och vagina exponeras urinblåsan för stråldosen, i varierande grad beroende på stråltekniken och tumörens storlek och lokalisation. Detta kan leda till urininkontinens och/eller täta och smärtsamma urinträngningar (90, 92). Symtomen kan påverka både livskvaliteten och nattsömnen. Återkommande urinvägsinfektioner kan förekomma. Om urinvägsbesvären kvarstår bör patienten få en remiss till uroterapeut och/eller urolog. 16.2.6 Biverkningar i bäckenskelettet Efter strålbehandling mot bäckenområdet finns risk för mikrofrakturer i bäckenskelettet. Risken tros öka med doser till bäckenskelett som överstiger 45 Gy. Mikrofrakturerna uppstår vanligen 1–2 år efter genomgången strålbehandling, oftast i form av insufficiensfrakturer i sakrum eller os pubis. Kvinnligt kön, postmenopausalt status, lägre BMI och tidigare förekommande osteopeni/-poros är riskfaktorer för insufficiensfrakturer (90). Frakturerna är oftast smärtsamma och påverkar rörelseförmågan, dagliga aktiviteter och livskvaliteten. Patienter med den här typen av frakturer bör erbjudas behandling med D-vitamin, kalcium och bisfosfonater. Patienten bör uppmuntras till fortsatt aktivitet och få möjlighet till individuellt anpassad träning. 59 16.2.7 Lymfödem i bäckenområde och nedre extremiteter Strålbehandling mot lymfkörtlar i bäckenområdet kan påverka deras funktion och de får svårare att transportera lymfvätska i den takt de behöver. Ödem kan förekomma i benen men också i underlivets mjukdelar och ovanför blygdbenet. De dominerande symtomen vid lymfödem är tyngdkänsla, svullnad och värk. Lymfmassage kan vara effektivt i kombination med kompression. Patienten bör få en remiss till sjukgymnast som har kunskap om lymfödem. Vid lymfödem ökar risken för erysipelas i området, och besvären kan vara återkommande. Erysipelas kan också i sig försämra lymfödem, vilket riskerar att leda till en ond cirkel. Antibiotikaprofylax har visat sig kunna minska antalet episoder med erysipelas hos patienter med lymfödem (90, 93). 60 17. PSYKOSOCIALT OMHÄNDERTAGANDE För personer som drabbas av cancersjukdom förändras livssituationen ofta på ett genomgripande sätt. För att upprätthålla god livskvalitet bör patienten så tidigt som möjligt i sjukdomsförloppet få adekvat information, psykosocialt stöd och symtomlindring. Cancerbehandlingen sträcker sig ofta över lång tid, vilket innebär att psykosociala behov behöver bedömas initialt men även fortlöpande. Patienter med analcancer löper också stor risk att drabbas av senbiverkningar, vilket innebär att psykosocial påverkan kan uppstå långt efter det att behandling är genomförd (64). Det professionella teamet kring patienten är därför viktigt och kontaktsjuksköterskan har en nyckelroll genom att följa upp och identifiera patientens psykosociala behov över tid (94, 95). Patienter med analcancer som har behandlats med strålbehandling löper risk att få försämrad funktion i analsfinktern. Avföringsinkontinens kan medföra stora problem med social isolering men det kan även förändra patientens socioekonomiska situation eftersom patienten kan ha svårt att förvärvsarbeta (64). Biverkningar från bäckenskelettet med mikrofrakturer och lymfödem i underextremiteter kan försämra rörelseförmågan, vilket också kan påverka patientens arbetssituation. Patienter bör under sådana omständigheter få hjälp med att kontakta en kurator eller socionom för vidare insatser. Många patienter får biverkningar som påverkar sexuell funktion, se kapitel 16, och utöver fysiska problem kan det leda till en förändrad kroppsuppfattning som i sin tur kan få psykologiska konsekvenser. Patienten kan då behöva stödinsatser från exempelvis sexolog, psykolog eller psykoterapeut för att hantera sin situation (57, 94, 95). När det gäller psykosocialt omhändertagande hänvisas läsaren i övrigt vidare till Nationellt vårdprogram för cancerrehabilitering. 61 18. PALLIATIV VÅRD OCH INSATSER För palliativ vård hänvisas till separat vårdprogram (http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-ochpalliativ-vard/palliativ-vard/). 62 19. UNDERLAG FÖR NIVÅSTRUKTURERING 19.1 Sammanfattning Sedan 2013 pågår i Sverige en nivåstrukturering med nationell koncentrering av vissa behandlingar vid ovanliga cancerformer. RCC föreslog 2016 att kurativt syftande radiokemoterapi skulle koncentreras till fyra nationella vårdenheter (Akademiska Sjukhuset, Norrlands Universitetssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Skånes Universitetssjukhus), baserat på en expertgruppsutredning och efter en ansökningsprocedur. RCC föreslog också att så kallad salvagekirurgi koncentreras till två nationella vårdenheter (Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Skånes Universitetssjukhus). Detta kommer att implementeras under 2017. 63 20. KVALITETSREGISTER OCH MÅLNIVÅER 20.1 Kvalitetsregister Ett nationellt kvalitetsregister för analcancer har nyligen startats. Alla patienter som diagnostiseras med analcancer efter 2015-01-01 ska registreras. Organisatoriskt ligger detta som en separat modul under kolorektalcancerregistret. 20.2 Målnivåer 1) Tid från MDK till start av behandling Mål: 80 % inom 17 dagar 2) Andel patienter som får radiokemoterapi av de som genomgår kurativt syftande onkologisk primärbehandling Mål: 90 % 3) Andel R0-kirurgi vid salvagekirurgi Mål: 90 % 4) Andel opererade av patienter med residualtumör eller lokalrecidiv (utan samtidig fjärrmetastasering) Mål: 70 % 5) Täckningsgrad i nationellt kvalitetsregister Mål: 100 % 6) Tillgång till namngiven kontaktsjuksköterska på onkologklinik Mål: 100 % 7) 5-årsöverlevnad bland patienter som fått kurativt syftande behandling Mål: > 70 % 8) Lokalrecidiv inom 3 år efter kurativt syftande behandling Mål: < 15 % 64 21. REFERENSER 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Franceschi S, De Vuyst H. Human papillomavirus vaccines and anal carcinoma. Current opinion in HIV and AIDS. 2009;4(1):57-63. Salit IE, Lytwyn A, Raboud J, Sano M, Chong S, Diong C, et al. The role of cytology (Pap tests) and human papillomavirus testing in anal cancer screening. AIDS (London, England). 2010;24(9):1307-13. Saboo SS, Zukotynski K, Shinagare AB, Krajewski KM, Ramaiya N. Anal carcinoma: FDG PET/CT in staging, response evaluation, and follow-up. Abdominal imaging. 2013;38(4):728-35. Glynne-Jones R, Northover JM, Cervantes A. Anal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:v87-92. Jones M, Hruby G, Solomon M, Rutherford N, Martin J. The Role of FDG-PET in the Initial Staging and Response Assessment of Anal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of surgical oncology. 2015;22(11):3574-81. Agarwal A, Marcus C, Xiao J, Nene P, Kachnic LA, Subramaniam RM. FDG PET/CT in the management of colorectal and anal cancers. AJR American journal of roentgenology. 2014;203(5):1109-19. Bhuva NJ, Glynne-Jones R, Sonoda L, Wong WL, Harrison MK. To PET or not to PET? That is the question. Staging in anal cancer. Ann Oncol. 2012;23(8):2078-82. Caldarella C, Annunziata S, Treglia G, Sadeghi R, Ayati N, Giovanella L. Diagnostic performance of positron emission tomography/computed tomography using fluorine-18 fluorodeoxyglucose in detecting locoregional nodal involvement in patients with anal canal cancer: a systematic review and meta-analysis. TheScientificWorldJournal. 2014;2014:196068. Braendengen M, Hansson K, Radu C, Siegbahn A, Jacobsson H, Glimelius B. Delineation of gross tumor volume (GTV) for radiation treatment planning of locally advanced rectal cancer using information from MRI or FDG-PET/CT: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(4):e439-45. Anderson C, Koshy M, Staley C, Esiashvili N, Ghavidel S, Fowler Z, et al. PET-CT fusion in radiation management of patients with anorectal tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69(1):155-62. Engstrom PF, Arnoletti JP, Benson AB, 3rd, Berlin JD, Berry JM, Chen YJ, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Anal carcinoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2010;8(1):106-20. Avallone A, Aloj L, Caraco C, Delrio P, Pecori B, Tatangelo F, et al. Early FDG PET response assessment of preoperative radiochemotherapy in locally advanced rectal cancer: correlation with long-term outcome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39(12):184857. Cascini GL, Avallone A, Delrio P, Guida C, Tatangelo F, Marone P, et al. 18F-FDG PET is an early predictor of pathologic tumor response to preoperative radiochemotherapy in locally advanced rectal cancer. J Nucl Med. 2006;47(8):1241-8. 65 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Mistrangelo M, Pelosi E, Bello M, Ricardi U, Milanesi E, Cassoni P, et al. Role of positron emission tomography-computed tomography in the management of anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84(1):66-72. Vercellino L, Montravers F, de Parades V, Huchet V, Kerrou K, Bauer P, et al. Impact of FDG PET/CT in the staging and the follow-up of anal carcinoma. International journal of colorectal disease. 2011;26(2):201-10. Wendell-Smith CP. Anorectal nomenclature: fundamental terminology. Diseases of the colon and rectum. 2000;43(10):1349-58. Fenger C. The anal transitional zone. Acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica Supplement. 1987;289:1-42. Dujovny N, Quiros RM, Saclarides TJ. Anorectal anatomy and embryology. Surgical oncology clinics of North America. 2004;13(2):277-93. Leon O, Guren M, Hagberg O, Glimelius B, Dahl O, Havsteen H, et al. Anal carcinoma - Survival and recurrence in a large cohort of patients treated according to Nordic guidelines. Radiother Oncol. 2014;113(3):352-8. Bosman FT, Carneiro, F., Hruban, R.H., Theise, N.D. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, Fourth Edition 2010. Brierley JD, Gospodarowicz, M.K., Wittekind, C. TNM Classification of Malignant Tumours, 7th Edition: November 2009, Wiley-Blackwell 2009. 22. Walts AE, Lechago J, Bose S. P16 and Ki67 immunostaining is a useful adjunct in the assessment of biopsies for HPV-associated anal intraepithelial neoplasia. The American journal of surgical pathology. 2006;30(7):795-801. 23. Gilbert DC, Williams A, Allan K, Stokoe J, Jackson T, Linsdall S, et al. p16INK4A, p53, EGFR expression and KRAS mutation status in squamous cell cancers of the anus: correlation with outcomes following chemo-radiotherapy. Radiother Oncol. 2013;109(1):146-51. 24. Mai S, Welzel G, Ottstadt M, Lohr F, Severa S, Prigge ES, et al. Prognostic Relevance of HPV Infection and p16 Overexpression in Squamous Cell Anal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;93(4):819-27. 25. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, Hogdall E, Geertsen PF, Havsteen H. Human papillomavirus genotyping and p16 expression as prognostic factors for patients with American Joint Committee on Cancer stages I to III carcinoma of the anal canal. J Clin Oncol. 2014;32(17):1812-7. 26. Nigro ND, Seydel HG, Considine B, Vaitkevicius VK, Leichman L, Kinzie JJ. Combined preoperative radiation and chemotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer. 1983;51(10):1826-9. 27. Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine B, Jr. Combined therapy for cancer of the anal canal: a preliminary report. Diseases of the colon and rectum. 1974;17(3):354-6. 28. Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F, Rougier P, Bosset JF, Gonzalez DG, et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: 66 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. results of a phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol. 1997;15(5):2040-9. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research. Lancet. 1996;348(9034):1049-54. Flam M, John M, Pajak TF, Petrelli N, Myerson R, Doggett S, et al. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol. 1996;14(9):2527-39. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, Pedersen J, Benson AB, 3rd, Thomas CR, Jr., et al. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomized controlled trial. Jama. 2008;299(16):1914-21. James RD, Glynne-Jones R, Meadows HM, Cunningham D, Myint AS, Saunders MP, et al. Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for treatment of squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): a randomised, phase 3, open-label, 2 x 2 factorial trial. Lancet Oncol. 2013;14(6):516-24. Peiffert D, Tournier-Rangeard L, Gerard JP, Lemanski C, Francois E, Giovannini M, et al. Induction chemotherapy and dose intensification of the radiation boost in locally advanced anal canal carcinoma: final analysis of the randomized UNICANCER ACCORD 03 trial. J Clin Oncol. 2012;30(16):1941-8. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, Pedersen J, Benson AB, 3rd, Thomas CR, Jr., et al. Prognostic factors derived from a prospective database dictate clinical biology of anal cancer: the intergroup trial (RTOG 98-11). Cancer. 2010;116(17):4007-13. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, Pedersen J, Benson AB, 3rd, Thomas CR, Jr., et al. US intergroup anal carcinoma trial: tumor diameter predicts for colostomy. J Clin Oncol. 2009;27(7):1116-21. Bentzen AG, Guren MG, Wanderas EH, Frykholm G, Tveit KM, Wilsgaard T, et al. Chemoradiotherapy of anal carcinoma: survival and recurrence in an unselected national cohort. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83(2):e173-80. Lund JA, Wibe A, Sundstrom SH, Haaverstad R, Kaasa S, Myrvold HE. Anal carcinoma in mid-Norway 1970-2000. Acta Oncol. 2007;46(7):1019-26. Hatfield P, Cooper R, Sebag-Montefiore D. Involved-field, low-dose chemoradiotherapy for early-stage anal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70(2):419-24. Muirhead ea. National guidance for IMRT in Anal Cancer 2016 [updated 18/04/2016]. 3:[Available from: http://analimrtguidance.co.uk/national-anal-imrt-guidance-v3.pdf. Das P, Bhatia S, Eng C, Ajani JA, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, et al. Predictors and patterns of recurrence after definitive chemoradiation for anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68(3):794-800. Wright JL, Patil SM, Temple LK, Minsky BD, Saltz LB, Goodman KA. Squamous cell carcinoma of the anal canal: patterns and predictors of 67 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. failure and implications for intensity-modulated radiation treatment planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78(4):1064-72. Lepinoy A, Lescut N, Puyraveau M, Caubet M, Boustani J, Lakkis Z, et al. Evaluation of a 36 Gy elective node irradiation dose in anal cancer. Radiother Oncol. 2015;116(2):197-201. Henkenberens C, Meinecke D, Michael S, Bremer M, Christiansen H. Reduced radiation dose for elective nodal irradiation in node-negative anal cancer: back to the roots? Strahlentherapie und Onkologie : Organ der Deutschen Rontgengesellschaft [et al]. 2015;191(11):845-54. Glynne-Jones R, Meadows H, Wan S, Gollins S, Leslie M, Levine E, et al. EXTRA--a multicenter phase II study of chemoradiation using a 5 day per week oral regimen of capecitabine and intravenous mitomycin C in anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72(1):119-26. Meulendijks D, Dewit L, Tomasoa NB, van Tinteren H, Beijnen JH, Schellens JH, et al. Chemoradiotherapy with capecitabine for locally advanced anal carcinoma: an alternative treatment option. Br J Cancer. 2014;111(9):1726-33. Peixoto RD, Wan DD, Schellenberg D, Lim HJ. A comparison between 5-fluorouracil/mitomycin and capecitabine/mitomycin in combination with radiation for anal cancer. Journal of gastrointestinal oncology. 2016;7(4):665-72. Ng M, Leong T, Chander S, Chu J, Kneebone A, Carroll S, et al. Australasian Gastrointestinal Trials Group (AGITG) contouring atlas and planning guidelines for intensity-modulated radiotherapy in anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83(5):1455-62. Bentzen SM, Constine LS, Deasy JO, Eisbruch A, Jackson A, Marks LB, et al. Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC): an introduction to the scientific issues. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(3 Suppl):S3-9. DeFoe SG, Kabolizadeh P, Heron DE, Beriwal S. Dosimetric parameters predictive of acute gastrointestinal toxicity in patients with anal carcinoma treated with concurrent chemotherapy and intensitymodulated radiation therapy. Oncology. 2013;85(1):1-7. Chan RJ, Larsen E, Chan P. Re-examining the evidence in radiation dermatitis management literature: an overview and a critical appraisal of systematic reviews. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84(3):e357-62. Feight D, Baney T, Bruce S, McQuestion M. Putting evidence into practice. Clinical journal of oncology nursing. 2011;15(5):481-92. Hollinworth H, Mann L. Managing acute skin reactions to radiotherapy treatment. Nursing standard (Royal College of Nursing (Great Britain) : 1987). 2010;24(24):53-4, 6, 8 passim. Kumar S, Juresic E, Barton M, Shafiq J. Management of skin toxicity during radiation therapy: a review of the evidence. Journal of medical imaging and radiation oncology. 2010;54(3):264-79. MacBride SK, Wells ME, Hornsby C, Sharp L, Finnila K, Downie L. A case study to evaluate a new soft silicone dressing, Mepilex Lite, for patients with radiation skin reactions. Cancer Nurs. 2008;31(1):E8-14. Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31(5):1341-6. 68 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. Läkemedelsboken. Available from: http://lakemedelsboken.se/kapitel/smarta/smarta_och_smartbehandli ng.html. Kreftsykepleie/under redaktion av Anne Marie Reitan och Tore Kr. Schölberg. Oslo: Akribe; 2010. Vårdhandboken. Available from: http://www.vardhandboken.se/. Nationellt vårdprogram tjock- och ändtarmscancer: Regionala cancercentrum i Samverkan. Available from: http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/tjock-och-andtarm/vardprogram/. Glynne-Jones R, Nilsson PJ, Aschele C, Goh V, Peiffert D, Cervantes A, et al. Anal cancer: ESMO-ESSO-ESTRO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2014;40(10):1165-76. Renehan AG, O'Dwyer ST. Management of local disease relapse. Colorectal Dis. 2011;13 Suppl 1:44-52. Simpson JA, Scholefield JH. Diagnosis and management of anal intraepithelial neoplasia and anal cancer. BMJ (Clinical research ed). 2011;343:d6818. Abbasakoor F, Boulos PB. Anal intraepithelial neoplasia. The British journal of surgery. 2005;92(3):277-90. Bentzen AG, Balteskard L, Wanderas EH, Frykholm G, Wilsgaard T, Dahl O, et al. Impaired health-related quality of life after chemoradiotherapy for anal cancer: late effects in a national cohort of 128 survivors. Acta Oncol. 2013;52(4):736-44. Bentzen AG, Guren MG, Vonen B, Wanderas EH, Frykholm G, Wilsgaard T, et al. Faecal incontinence after chemoradiotherapy in anal cancer survivors: long-term results of a national cohort. Radiother Oncol. 2013;108(1):55-60. Clark MA, Hartley A, Geh JI. Cancer of the anal canal. Lancet Oncol. 2004;5(3):149-57. Lefevre JH, Parc Y, Kerneis S, Shields C, Touboul E, Chaouat M, et al. Abdomino-perineal resection for anal cancer: impact of a vertical rectus abdominis myocutaneus flap on survival, recurrence, morbidity, and wound healing. Annals of surgery. 2009;250(5):707-11. Sunesen KG, Buntzen S, Tei T, Lindegaard JC, Norgaard M, Laurberg S. Perineal healing and survival after anal cancer salvage surgery: 10year experience with primary perineal reconstruction using the vertical rectus abdominis myocutaneous (VRAM) flap. Annals of surgical oncology. 2009;16(1):68-77. Branagan G. Staging and management of inguinal nodes. Colorectal Dis. 2011;13 Suppl 1:29-32. Murthy V, Gopinath KS. Reconstruction of groin defects following radical inguinal lymphadenectomy: an evidence based review. Indian journal of surgical oncology. 2012;3(2):130-8. Swan MC, Furniss D, Cassell OC. Surgical management of metastatic inguinal lymphadenopathy. BMJ (Clinical research ed). 2004;329(7477):1272-6. Pawlik TM, Gleisner AL, Bauer TW, Adams RB, Reddy SK, Clary BM, et al. Liver-directed surgery for metastatic squamous cell carcinoma to 69 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. the liver: results of a multi-center analysis. Annals of surgical oncology. 2007;14(10):2807-16. Eng C, Chang GJ, You YN, Das P, Rodriguez-Bigas M, Xing Y, et al. The role of systemic chemotherapy and multidisciplinary management in improving the overall survival of patients with metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal. Oncotarget. 2014;5(22):11133-42. Dewdney A, Rao S. Metastatic squamous cell carcinoma of the anus: time for a shift in the treatment paradigm? ISRN oncology. 2012;2012:756591. NCCN Guidelines Anal Carcinoma version 2 2015. Available from: http://www.tri-kobe.org/nccn/guideline/colorectal/english/anal.pdf. Kim R, Byer J, Fulp WJ, Mahipal A, Dinwoodie W, Shibata D. Carboplatin and paclitaxel treatment is effective in advanced anal cancer. Oncology. 2014;87(2):125-32. Golub DV, Civelek AC, Sharma VR. A regimen of taxol, Ifosfamide, and platinum for recurrent advanced squamous cell cancer of the anal canal. Chemotherapy research and practice. 2011;2011:163736. Rogers JE, Silva NN, Eng C. Cetuximab in combination with cisplatin and 5-Fluorouracil induces dramatic response in metastatic refractory squamous cell carcinoma of the anal canal. Journal of gastrointestinal oncology. 2015;6(5):E82-5. Lukan N, Strobel P, Willer A, Kripp M, Dinter D, Mai S, et al. Cetuximab-based treatment of metastatic anal cancer: correlation of response with KRAS mutational status. Oncology. 2009;77(5):293-9. Klimant E, Markman M. Management of two cases of recurrent anal carcinoma. Case reports in oncology. 2013;6(3):456-61. Hallemeier CL, You YN, Larson DW, Dozois EJ, Nelson H, Klein KA, et al. Multimodality therapy including salvage surgical resection and intraoperative radiotherapy for patients with squamous-cell carcinoma of the anus with residual or recurrent disease after primary chemoradiotherapy. Diseases of the colon and rectum. 2014;57(4):4428. Socialdepartementet. SOU 2009:11, En nationell cancerstrategi för framtiden. 2009. Hälso- och sjukvårdslagen (1982:763). In: Socialdepartementet, editor. Insatser för fler kontaktsjuksköterskor inom cancervården. Ännu bättre cancervård - delrapport 8 2012. Available from: https://www.cancercentrum.se/globalassets/patient-ochnarstaende/samverkan/delrapport8_kontaktsjukskoterskor_1310131.pdf. Kriterier som ska utmärka ett regionalt cancercent-rum (RCC). In: Socialdepartementet, editor. 2011. Kontaktsjukksköterskor i cancervård, en delrapport 2011. Available from: http://www.ilco.nu/Global/Nyheter%202012/April/Alla%20ska%20 ha%20r%c3%a4tt%20till%20kontaktsjuksk%c3%b6terska.pdf. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH, et al. Fertility preservation for patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013;31(19):2500-10. 70 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. Andreyev J. Gastrointestinal symptoms after pelvic radiotherapy: a new understanding to improve management of symptomatic patients. Lancet Oncol. 2007;8(11):1007-17. Andreyev HJ, Muls AC, Norton C, Ralph C, Watson L, Shaw C, et al. Guidance: The practical management of the gastrointestinal symptoms of pelvic radiation disease. Frontline gastroenterology. 2015;6(1):53-72. Ehrenpreis ED, Marsh, R de W, Small Jr., W. . Radiation Therapy for Pelvic Malignancy and its Consequences. New York: Springer; 2015. Miles T, Johnson N. Vaginal dilator therapy for women receiving pelvic radiotherapy. The Cochrane database of systematic reviews. 2014(9):Cd007291. Adams E, Boulton MG, Horne A, Rose PW, Durrant L, Collingwood M, et al. The effects of pelvic radiotherapy on cancer survivors: symptom profile, psychological morbidity and quality of life. Clinical oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)). 2014;26(1):107. Oh CC, Ko HC, Lee HY, Safdar N, Maki DG, Chlebicki MP. Antibiotic prophylaxis for preventing recurrent cellulitis: a systematic review and meta-analysis. The Journal of infection. 2014;69(1):26-34. Dunberger G, Bergmark K. Nurse-led care for the management of side effects of pelvic radiotherapy: what does it achieve? Current opinion in supportive and palliative care. 2012;6(1):60-8. Thomé B. HM. Perspektiv på onkologisk vård: Studentlitteratur; 2011. 71 22. VÅRDPROGRAMGRUPPEN 22.1 Vårdprogramgruppens sammansättning Den nationella arbetsgruppen består av en representant per regionalt cancercentrum samt en ordförande som utsetts av RCC i samverkan. Gruppen har eftersträvat multiprofessionalitet med representanter för de olika vårdnivåer som är engagerade i patientens vårdflöde. Utöver detta har patientföreträdare deltagit. 22.2 Vårdprogramgruppens medlemmar Anders Johnsson, ordförande, docent, onkolog, Skånes universitetssjukhus, Lund Anna Axelsson, specialistsjuksköterska onkologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Lennart Blomqvist, professor, radiolog, Karolinska Universitetssjukhuset, Karolinska Institutet, Stockholm Carin Cronberg, radiolog, Skånes universitetssjukhus, Malmö Britta Holm, patientrepresentant, Örebro Anna Hultqvist, sjuksköterska onkologi, Skånes universitetssjukhus, Lund Bengt Johansson, med. dr, överläkare, Onkologiska kliniken Universitetssjukhuset Örebro Bärbel Jung, med.dr, kirurg, Universitetssjukhuset Linköping, RCC Sydöst Birgitta Lindh, onkolog, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Marie-Louise Lydrup, docent, kirurg, Skånes universitetssjukhus, Malmö IngMarie Meyer, radiolog, Ersta sjukhus, Stockholm Per J Nilsson, docent, kirurg, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Mats Perman, onkolog, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Caroline Staff, med. dr, onkolog, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Alkwin Wanders, docent, patolog, Norrlands universitetssjukhus, Umeå 22.3 Jäv och andra bindningar NN har varit huvudprövare för kliniska studier av [läkemedel]. NN, NN och NN har arvoderade uppdrag i [expertråd 1]. NN har ett arvoderat uppdrag i [expertråd 2]. Övriga medlemmar i den nationella vårdprogramgruppen har inga pågående uppdrag som skulle kunna innebära jäv. Kopior av hela gruppens jävsdeklarationer, inklusive föreläsaruppdrag, kan erhållas från Regionalt cancercentrum i Norr. 72 Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. 73