Trombosbehandling hos
onkologisk patient
Margareta Holmström
Sektionschef, docent, överläkare
Koagulationsmottagningen,
Hematologiskt Centrum Karolinska
Venös Tromboembolism
Lungemboli
Djup ventrombos
Varför behandla?
Förhindra LE och död
Förhindra trombosprogress
Förhindra post-trombotiskt
syndrom
Förhindra kronisk
lungemboli
Venös tromboembolism
• Incidens 1,5 /1000
• Hos barn risk 1/ 100 000
• Hos gamla upp till 1/100
• Ref Naess et al 2007
Tapson V. N Engl J Med 2008;358:1037-1052
Lungemboli
VTE är en multifaktoriell sjukdom
Venös tromboembolism- ålder är en
mycket viktig riskfaktor
?
Indikationer för antikoagulantia
Behandling av venös
tromboembolism
Profylax av venös trombos
Mekanisk
klaffprotes
Förmaksflimmer
Recidivrisk venös trombos
Återfallsrisk efter 2 år
Första insjuknande
Vad predikterar recidivrisk hos
patienter med venös trombos?
• Primärt insjuknande utan klar orsak (idiopatisk
trombos)
• Manligt kön
• Cancer
• Allvarlig koagulationrubbning(Homozygot FVmutation, kombinerade defekter,
antifosfolipidsyndrom)
Sekundärprofylax för patient med
venös trombos
Warfarin med
egenmätning
och självkontroll
Apixaban
Warfarin med
PK(INRkontroll på
sjukhus eller
primärvård
Lågmolekylärt heparin
Dabigatran
Rivaroxaban
Fall 1 Man född 1930
• Insjuknande i DVT februari 2016 . Behandling
initialt lågmolekylärt därefter apixaban 5 mg 2x
2 i en vecka, följt av 5 mg x2
• Debut av matleda, efter 1 mån viktnedgång 4-5
kg
• Intensiv klåda och ikterus
• Inlägges för utredning : ultraljud lever och
gallvägar visar extra och intrahepatisk kolestas.
Utredning visar pankreascancer
• Fortsatt behandling?
Armand Trousseau
Mechanisms of Thrombosis in Cancer
Varför har
cancerpatienten ökad
risk för trombos?
Immobilisering
Kompression av tumör
på vener
Kemoterapi
CVK, SVP
Uttryck av TF på
tumörceller
Cancer procoagulant
Bick R. N Engl J Med 2003;349:109-111
Bick R L 2003; N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2
Många terapeutiska utmaningar att behandla
cancerpatienter med antikoagulantia!
•
•
•
•
Patienter med trombocytopeni
Patienter med lättblödande tumörer
Patienter med njursvikt
Patienter med progress av trombos under
behandling
Behandling vid venös trombosgenerellt
• Lågmolekylärt heparin, s.c injektioner
/dalteparin, tinzaparin, enoxaparin)
• Waran (K-vitaminantagonist), peroralt
• Apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban
peroralt
• UFH (¨vanligt¨) heparin, som infusion
• Fondaparinux
Behandlingar fortsättning
•
•
•
•
Lokal trombolys
Systemisk trombolys
Trombinhämmare, pentasackarid
Vena-cava filter (ovanligt-endast om
kontraindikationer till annan behandling)
• Kirurgi, nästan aldrig
Behandling med orala antikoagulantia hos
patienter med cancer?
• Recurrent venous thromboembolism and
bleding complications during treatment in
patients with cancer and venous thrombosis
Prandoni et al Blood 2002
Figure 1.
Prandoni, P. et al. Blood 2002;100:3484-3488
Copyright ©2002 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Figure 2.
Prandoni, P. et al. Blood 2002;100:3484-3488
Copyright ©2002 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
CLOT
• Öppen randomiserad studie jfr dalteparin 200
E/kg i 4 v följt av dalteparin 150 E/kg i
ytterligare 5 månader
• Jfr med Warfarin PK(INR) 2.0-30
CLOT-studien
Medelålder
Kvinnor
Outpatient
Inpatient
CVL
DVT
PE
Dalteparin
N=338
62+32
179
169
169
46
235
103
OAK(warfarin)
N=338
63+13
69
156
182
40
230
108
CLOT-studien 2003 Lee et al
Lee A et al. N Engl J Med 2003;349:146-153
CLOT ; Mortalitet
Lee A et al. N Engl J Med 2003;349:146-153
LITE
Long-term Low-Molecular-Weight Heparin versus Usual Care
in Proximal-Vein Thrombosis Patients
With Cancer
Am J Med 2006;119:12 (1062-1072
LITE
• 2212 patienter screenade; 1475 exkluderades
(900 kunde ej el nekade informed consent)
• 737 patienter randomiserades till Main-Lite
broadspectrum
• 200 patienter randomiserades till Main Lite
cancer
LITE
• LMWH (tinzaparin) n=100
• UFH iv samt Warfarin n=100
• Endpoint safety : blödning vid 3
månader
Recidiv av venös trombos vid cancer .
Studier jfr LMWH vs LMWH/UFH mot
Warfarin
25,00
20,00
15,00
LMWH
UFH/AVK
10,00
5,00
0,00
Lee
Meyer
Deitcher
Hull
Allvarlig blödning (major bleeding)
25
20
15
LMWH
UFH+AVK
10
5
0
Lee
Meyer
Deitcher
Hull
Rekommendation Chest Guidelines feb
2016
Hundra år med heparin en
framgångssaga Erik Jorpes
Crafoord
Bauer
Lindahl U
Andersson L-O
Holmer E m fl
Artikel LT 2016 Bergqvist
D
Lancet 1960
Första kontrollerade
studien
Heparin och lågmolekylärt heparin
• Indirekt koagulationshämmare
• Binder till antitrombin
• Heparin som infusion fördel vid njursvikt, vid
hög blödningsrisk (kortare halveringstid)
• Sjukhusgemensamt schema för
heparininfusion finns på INUTI
Utveckling av antikoagulantia VTE
1930s
1940s
1980s
1990s
2000
2002
2008
2016
Class
Heparin
VKA
LMWH
Direct
Thrombin
Inhibitors
Indirect Xa
inhibitors
Direct
Thrombin
Inhibitors
Direct Xa
inhibitors
Direct
Xa-inh
and IIa
Target
AT+Xa, IIa
(1:1 ratio)
II,VII,IX,X
AT+Xa, IIa
(Xa>Iia)
Thrombin
AT+Xa
Thrombin
Xa
Xa and
IIa
Route
Parenteral
Oral
Parenteral
Parenteral
Parenteral
Oral
Oral
Ökad specificitet
Oral
?
Nya antikoagulantia
Edoxaban
också
godkänt
40
Perorala antikoagulantia- karakteristika
Dabigatran
Pradaxa
Rivarox-aban
Xarelto
Apixaban
(Eliquis)
Edoxaban
(Lixiana)
Warfarin
(Waran)
Prodrug
Ja
Nej
Nej
Nej
Nej
FXa-hämmare
Nej
Ja
Ja
Ja
Nej
Trombin
hämmare
Ja
Nej
Nej
Nej
Nej
Biotillgänglighet
6
Mer än 80 %
Mer än 50 %
45 %
100 %
Tid till peak(timmar)
2
3
3
1,5
120
Halveringstid (timmar)
12-17
9
9-14
9-11
50
Renal utsöndring(%)
80
33
25
35
1
Perorala antikoagulantia- karakteristika
Dabigatran
Pradaxa
Rivaroxaban
Xarelto
Apixaban
(Eliquis)
Warfarin
(Waran)
Edoxaban
(Lixiana)
Antidot
Ja
Idaricizumab
(Praxbind)
Nej
Nej
Ja
PCC
Ja
Indikation VTE
Ja
Vid beh:
inledande beh
med
lågmolekylärt
eller heparin
Ja
Ja
Ja
Vid beh:
inledande beh
med
lågmolekylärt
heparin eller
heparin
Ja
Vid beh:
inledande beh
med
lågmolekylärt
heparin eller
heparin
Provtagning, monitorering
Vilka prover kan vi använda
och när?
Hemoclot
P-Pradaxa
Anti-FXA
(rivaroxaban/apixaban)
PK(INR)
APTT
Fibrinogen
Fall 2
• Man född 1940, Prostatacancer med skelett
metastaser.
• DVT för 6 månader sedan.
Underhållsbehandling med lågmolekylärt
heparin i profylaxdos
• Hematuri i perioder. Ibland
transfusionskrävande
Fall 2
• Nu intensifierad hematuri
• Dessutom kontrastutlöst njursvikt med
stigande kreatinin, eGFR ca 20 ml/min, Hb 86,
tpk 65
• Beh med lågmolkylärt heparin i fulldos
• Hur gör ni?
Algoritm
Lee A, Peterson EA Treatment of cancerassociated thrombosis Blood 2013 122:
2310-2317
Patient med mekanisk klaffprotes
Warfarin med
PK(INR)- kontroller
på sjukhus eller i
primärvård
Warfarin med
egenmätning
och självkontroll
Fall 3
• Kvinna född 85. Insjuknar hösten 2015 med buksmärta,
tilltagande bukomfång och ovarialcancer st III C.Plan
för op men insjuknar innan operation med
svullnadskänsla på halsen, svullnad vänster arm.
• CT visar då trombos v subclavia, v jugularis externa.
Insättes på antikoagulanitia, LMH. Kemoterapi inleds.
Op feb, allvarlig blödningskomplikation vid op.
Kemoterapi. Höst -16 i remission men med bedömd
hög recidivrisk. Kommer på remiss till
koagulationsmottagningen. Upplever stick vid inj LMH
som ganska smärtsam. Vill avsluta behandling med
LMH. Vad säger du?
Fall 4
• 46-årig man med nyupptäckt lungcancer
• Upptäckt isamband med malignitetsutredning
pga LE
• Trots fulldos LMH nya LE och symtomatisk DVT
i benet
• Hur behandla vidare med antikoagulantia?
Algoritm till fall 4
NOAC/DOAC och blödning
Blödningskompliaktioner med
NOAC/DOAC
