GRAVIDITETSDIABETES SV VERSION 24 okt 2016

 GRAVIDITETSDIABETES SAMMANFATTNING AV AKTUELL VETENSKAP REVIDERAD DEN 24 OKT 2016 [email protected] Innehåll MEDICINSK NÄRINGSTERAPI VID GDM -­‐ SAMMANFATTNING ................................................................ 3 T2DM – VÅR TIDS STÖRSTA GLOBALA HÄLSOUTMANING ...................................................................... 4 GDM DEFINITION -­‐ VAD ÄR GDM? .......................................................................................................... 5 PREVALENS -­‐ HUR VANLIGT ÄR GDM? .................................................................................................... 6 PATOLOGI graviditetsdiabetes -­‐ Orsak? .................................................................................................. 7 RISKFAKTORER -­‐ vilka bör observeras? ................................................................................................... 7 SYMPTOM VID GDM -­‐ varningssignaler? ................................................................................................ 9 DIAGNOS -­‐ Hur hittar vi GDM patienter? ................................................................................................ 9 GDM SCREENING -­‐ Finns det ett behov av att screena för GDM? ........................................................ 10 Vilken är den optimala metoden för screening? ............................................................................... 10 ”One-­‐step Approach”. ....................................................................................................................... 10 Situationen i Sverige ......................................................................................................................... 11 MONITORERING -­‐ MANAGEMENT .................................................................................................... 11 BEHANDLING ......................................................................................................................................... 11 Livsstil ................................................................................................................................................ 12 Dietrekommendationer .................................................................................................................... 14 Glykemisk kontroll, glykemiskt index ............................................................................................ 14 Kalorier .......................................................................................................................................... 15 Kolhydrater ................................................................................................................................... 15 Fibrer ............................................................................................................................................. 15 Fleromättade fettsyror .................................................................................................................. 16 Proteiner ....................................................................................................................................... 16 Farmakologisk terapi ......................................................................................................................... 17 Orala läkemedel ............................................................................................................................ 17 Insulin. ........................................................................................................................................... 18 Amning .............................................................................................................................................. 18 MACRONUTRIENT PRELOAD ................................................................................................................. 18 Preload i T2DM ................................................................................................................................. 19 Preload i GDM ................................................................................................................................... 20 RISKSCENARIER ..................................................................................................................................... 20 Kortsiktiga risker (under graviditeten -­‐ nyföddhetsperioden). ......................................................... 20 Långsiktiga risker efter GDM. ............................................................................................................ 21 T2DM / fetma ................................................................................................................................ 21 Intellektuella funktioner hos avkomman ...................................................................................... 21 Förebyggande av långsiktiga risker ................................................................................................... 22 1 Råmjölk, bröstmjölk .......................................................................................................................... 23 GDM I KINA – KVINNANS PERSPEKTIV .................................................................................................. 23 GENER – EPIGENETIK ............................................................................................................................. 24 REFERENSER .......................................................................................................................................... 25 2 MEDICINSK NÄRINGSTERAPI VID GDM -­‐ SAMMANFATTNING Graviditetsdiabetes, GDM (Gestational Diabetes Mellitus), definieras som försämrad glukostolerans vilken inträffar eller först upptäcks under en graviditet. Epidemiologiska studier visar att den genomsnittliga förekomsten av GDM varierar mellan 2-­‐9 % i västvärlden, med en tydlig tendens att öka år från år. Skillnaden i prevalens kan bero på etnisk bakgrund och därmed genetisk variation, men kanske mer betydelsefull är förekomsten av olika riskfaktorer som t.ex. övervikt, vilka kan påverkas för att minska risken för GDM (prevention) eller vara en del av en behandlingsregim. Den stora utmaningen är evidensbaserade livsstilsförändringar som kan förhindra GDM och minska långsiktiga risker vilka associerats med obehandlad GDM. GDM kan få allvarliga konsekvenser både för mamman, fostret och det nyfödda barnet, inklusive ökad risk för att utveckla metabola sjukdomar typ 2-­‐diabetes, T2DM, senare i livet. Gravida kvinnor med nydebuterad diabetes bör inledningsvis behandlas med livsstilsförändring, framförallt omläggning av kosten (som att minska snabba kolhydrater), farmaka ska endast övervägas för de patienter hos vilka blodsockerkontroll med hjälp av livsstilsintervention inte ger önskat resultat efter 1-­‐2 veckor. Medicinsk Näringsterapi (MNT) har potential att hålla blodsockret på en normal nivå och se till att moderns och fostrets fysiologiska krav på näring och tillväxt blir uppfyllda. En ny metod, Macronutrient Preload, har visat sig att motsvara dessa krav. Metoden har utvecklats vid ett antal internationella forskningscentra för att behandla och förebygga fetma och typ 2-­‐
diabetes men nu också visat signifikant effekt på blodsockret vid GDM. Genom att inta en liten mängd med makronutrienter, framförallt proteiner, före en måltid (30 minuter i de flesta studier) kommer dessa näringsämnen i tunntarmen redan före måltiden stimulera frisättningen av hormoner som styr blodsockret (som GLP-­‐1 och insulin) och förlångsamma tömningen av magsäcken. Effekten är ett lägre och stabilare blodsockersvar på den efterföljande måltiden. Effekt på blodsockret och graviditetsutfall studerades nyligen i en dubbelblind placebokontrollerad studie av 66 slumpmässigt utvalda patienter med GDM. Intag av Macronutrient Preload 30 minuter innan de större måltiderna började tre månader före beräknad förlossning. Efter tre månader var blodsockret signifikant lägre i interventionsgruppen, p <0,01. Beträffande födelsevikt fanns det en trend av minskad vikt i Preloadgruppen. Författarna drar slutsatsen att Macronutrient Preload bör användas rutinmässigt till patienter med GDM för att stabilisera blodsockret på en lägre nivå. Resultaten har senare bekräftats i ytterligare en studie av Macronutrient Preload vid GDM, där även effekten på födelsevikt analyserades. Denna var signifikant lägre hos deltagarna med övervikt samt hos gravida äldre än 30 år, således hos riskgrupper för GDM. Skriften ”Graviditetsdiabetes – sammanfattning av aktuell vetenskap” är avsedd att ge läsaren en överblick över kunskapsläget för GDM, med visst fokus på Medicinsk Näringsbehandling och Macronutrient Preload som ny metod för att förbättra kvinnans och fostrets/barnets hälsa under och efter graviditeten. Metoden är under utveckling och kommer att ingå i såväl studier av verknings-­‐
mekanismer (inverkan på hormonrelease som GLP-­‐1 m fl) samt kliniska effektstudier i Sverige. Studier pågår i Kina, och förhoppningen är att svensk forskning inom GDM kan kopplas ihop med de kinesiska universitet som deltar i kliniska prövningar och kunskapsuppbyggnad kring livsstil och GDM. Intresse finns också från andra europeiska länder, en studie startats inom kort på tre universitets-­‐
kliniker i Estland. Magnus Sederholm, MD, PhD Karolinska Institutet Peking Union Medical College 3 T2DM – VÅR TIDS STÖRSTA GLOBALA HÄLSOUTMANING Den snabba förändring från brist på mat och energi till överflöd, från fysisk aktivitet till stillasittande, som nu förekommer i stora delar av världen har gett upphov till livsstilssjukdomar som fetma och typ 2-­‐diabetes, T2DM i epidemiska proportioner. Prevalensen varierar betydligt mellan olika länder och är i Sverige mellan 4 och 5 %. Enligt Nationella Diabetesregistret har knappt 390 000 personer diabetes, men med oral glukosbelastning finner man nästan lika många med oupptäckt diabetes. Prevalensen varierar i olika delar av landet, lägre i större städer och högre på landsbygden och i norra delen av landet. I åldrar > 80 år når prevalensen upp mot 20 %. Kvinnor och män drabbas i samma omfattning av diabetes, medelåldern vid insjuknandet är dock lägre för män än för kvinnor. Själva Insjuknandet i diabetes (incidensen) i Sverige har dock inte ökat nämnvärt trots ett stigande body mass index, BMI, i befolkningen. Varför det är så finns inget bra svar på, det kan bero på en förbättrad kost i kombination med en mer aktiv livsföring som kompenserar för de ökade riskerna med övervikt och fetma. Den ökade prevalensen beror sannolikt på en förbättrad överlevnad inom diabetesgruppen tillsammans med en ökande andel äldre i befolkningen. Många länder har väsentligt högre prevalens, och speglar vad en snabb förändring av livsstil kan orsaka. Förekomsten av diabetes i Kina enligt är en nyligen genomförd studie 11,6 % och prediabetes påverkar hisnande 50,1% av den vuxna kinesiska befolkningen [1]. Trots den kraftiga ökningen av diabetes, har aktuella studier dokumenterat en bristande medvetenhet om detta hos en stor del av de drabbade befolkningarna. I INTERASIA studien, var endast 24 % av dem med diabetes medvetna om sin diagnos, med en stor andel av dem som odiagnostiserade [2]. Gradvis har den traditionella kosten ersatts av mat med snabba kolhydrater och högt glykemiskt index (GI), som raffinerat ris och andra stapelvaror med processade produkter vilka är blodsockerhöjande. Det ökande bruket av västerländsk "skräpmat", mycket socker och enkla kolhydrater och låg halt av viktiga näringsämnen, har gjort situationen än värre. Det sker nu en snabb ökning av diabetes hos de unga till medelålders vuxna, vilket ytterligare accentueras av ökningen av barnfetma och graviditets-­‐diabetes [3]. Den globala ökningen av diabetesprevalensen leder till, eller löper parallellt med, en ökning av T2DM's kända mikro-­‐ och makrovaskulära konsekvenser som blindhet, hjärt-­‐kärlsjukdomar och vissa cancerformer. Behovet av både förebyggande och terapeutiska åtgärder är därför stort, där livsstilsförändring, framför allt hälsosamma kostvanor, är avgörande. En förutsättning för att en hälsosam kost ska accepteras av allmänheten är att eventuella hälsopåståenden är evidensbaserade, det vill säga har ett vetenskapligt stöd. För att komma bort från dåligt underbyggda eller felaktiga budskap om kost och hälsa arbetar man idag med Medicinsk Näringsterapi (Medical Nutrition Therapy – MNT), innebärande att livsmedelsproducenter får samma ansvar som ex läkemedelsindustrin när det gäller information till allmänheten. Traditionella kostråd är oftast mest inriktad på kaloriinnehåll, andel makronutrienter (proteiner, fetter och kolhydrater), vitaminer och spårämnen snarare än det medicinska värdet och den terapeutiska potentialen hos dieten. Åtgärder i traditionell näringsterapi kräver ofta att individer ska kunna hantera komplexa beräkningar, strikt vägning, ”medicinsk” matlagning, och så vidare. Följaktligen finns det ett behov av mer lättanvända men ändå effektiva kostmetoder, varav "Macronutrient Preload" visar lovande resultat baserat på kontrollerade studier [4, 127]. Denna typ av medicinsk kostmetod är lätt att använda efter viss utbildning, inklusive att användaren kan fortsätta sina matvanor utan större förändringar av sin vardag. Ett annat drag som kännetecknar T2DM är tendensen att utveckla diabetes i allt tidigare tidig åldrar. Den allt yngre debutåldern kommer att öka prevalensen av T2DMs följdsjukdomar, och därmed behov av fler och nyare behandlingsformer. Unga patienter riskerar en långvarig sjukdom och följaktligen en hög risk för de följdsjukdomar som uppstår efter en längre tids obehandlad diabetes 4 [5]. Exempelvis har patienter som fått sin diagnos runt 30 års ålder sämre glykemisk kontroll och högre frekvens av ögonkomplikationer senare i livet jämfört med de som debuterat i en högre ålder. Scenariot efterlyser snabba åtgärder för att ge dessa unga människor att uppnå god glykemisk kontroll tidigt. Med tidigare debutålder av diabetes ökar också andelen med diabetes före graviditeten, ”prepregnancy diabetes”, som är ett tillstånd skiljt från GDM, som debuterar under graviditeten, oftast diagnosticerad vecka 24-­‐28. Prepregnancy diabetes har delvis en annan riskprofil, utöver riskerna för mamman kan fostret tidigt utsättas för intrauterin hyperglykemi, med en ökad risk för missbildningar och spontana aborter, senare njursjukdom, mm [6]. Kvinnor som haft GDM har en sjufaldig ökad risk att utveckla diabetes senare i livet och deras avkomma har ofta ökad fetma vid födseln, och ökad risk att utveckla diabetes och fetma senare i livet [7]. Med tanke på den transgenerationalla effekterna av moderns hyperglykemi, är denna onda cirkel av diabetes från moder till barn diabetes särskilt oroande, och adderar ytterligare risk till de konsekvenser en olämplig livsstil redan gett upphov till [8]. GDM DEFINITION -­‐ VAD ÄR GDM? Graviditetsdiabetes definieras som glukosintolerans av varierande grad vilken debuterar eller diagnostiseras under graviditet. Denna definition tillämpas oavsett om insulinbehandling eller enbart kostbehandling erfordras och oavsett om tillståndet går i remission eller kvarstår efter graviditeten. Under en normal graviditet ökar moderns insulinresistens successivt, vilket leder till en progressivt ökande insulinutsöndring. Detta är avgörande för att förse fostret med en tillräcklig mängd energi och näring för tillväxten. Under tidig graviditet (<20 veckor) kan dock insulinresistensen vara normal, varefter den tilltar under mitten av graviditeten och med kompensatoriska ökningar i insulinutsöndringen från modern. Förutom att modern förmedlar näringsämnen och hormoner via placentan har moderkakan även en metabol och endokrin funktion -­‐ den tillverkar exempelvis enzymer, och utsöndrar hormoner såsom progesteron, vilket är viktigt för att graviditeten ska fullföljas. Moderkakan tillverkar också placentalaktogen som minskar insulinkänsligheten och ökar mängden glukos och lipider i moderns blod, vilket ökar näringsöverföringen till fostret och bidrar till att moderns blodsockernivåer ökar under graviditeten. Placentaktogenet förändrar också metabolismen av fettvävnaden och frigör fettsyror som en alternativ energikälla för mamman. Graviditetsrelaterade hormonella förändringar som minskar insulinkänslighet under fysiologiska gränser (för att stödja det ökade behovet av energi och näring till fostret) resulterar i glukosintolerans hos kvinnor med nedsatt B-­‐cell reserv i pankreas, eller hos de med en underliggande insulinresistens som inte är orsakad av den fysiologiska anpassningen till fostrets behov. Termen ”Gestational Diabetes Mellitus”, GDM, användes för första gången på 1960-­‐talet, men det tog ytterligare ett decennium innan termen formaliserades och kopplades till diagnostiska kriterier (från WHO och nationella myndigheter). GDM definieras nu som en glukosintolerans som diagnostiseras för första gången under graviditeten, vanligtvis vecka 24-­‐28, och ska inte förväxlas med ”Pregestational Diabetes”, som diagnostiseras före graviditeten. Det är viktigt att förstå skillnaden mellan dessa två tillstånd, diabetes som finns redan före befruktningen är förknippad med allvarliga risker för mamman och avkomman (utan behandling), såsom en 3-­‐5-­‐faldig ökning av förekomsten av medfödda missbildningar jämfört med friska kontroller. Avkomman till kvinnan med pregestational diabetes har också en ökad risk för fosterdöd och neonatal död. Motsvarande risk efter GDM är väsentligt lägre, men fortfarande föreligger en ökad risk. 5 Nedsatt glukostolerans under graviditet har konsekvenser för både mor och barn, som högre förekomst av preeklampsi (havandeskapsförgiftning), kejsarsnitt, makrosomi och förlossningsskador. Hyperglykemi under graviditet och neonatal fetma har också varit knuten till ökad grad av barnfetma och typ 2-­‐diabetes mellitus i tidig vuxen ålder. Moderns höga blodsocker resulterar i ökad produktion av fostrets insulin, som anses vara den viktigaste drivkraften för makrosomi, nyfödda som väger > 4500 gram. Hur den intrauterina miljön leder till högre risk har inte fastställts, men data från djurstudier tyder på att epigenetiska processer modulerar gentranskription i livmodern. Ett viktigt inslag i GDM är att sjukdomen ofta är asymtomatisk, innebärande att kvinnorna sällan har några symptom vid tidpunkten för diagnos (ofta vecka 24-­‐28). Screeningen och diagnos av GDM är därför ett verktyg för att preventivt minska blodsockret -­‐ i syfte att minska negativa effekter av GDM; under graviditet, omedelbart efter födseln och på lång sikt. Behandling är därför i huvudsak förebyggande. PREVALENS -­‐ HUR VANLIGT ÄR GDM? Prevalensen av GDM har ökat globalt och följer ökningen av fetma och typ 2-­‐diabetes. Under de senaste decennierna har förekomsten av GDM mer än fördubblats i USA och i Europa, där många översikter pekar på omkring 3-­‐5%. I Sverige pekar de flesta undersökningar på en prevalens strax under 3 %, men nya diagnoskriterier kan komma att höja prevalensen 2-­‐3 gånger. Kriterierna har nyligen ändrats av IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) som presenterat mer känsliga kriterier för GDM, vilket resulterat i högre prevalenssiffror. IADPSG granskade de kriterier som lanserats i den studie som tidigare använts som standard, den s.k. HAPO studien (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes) [9] och rekommenderade användning av en ny uppsättning diagnostiska kriterier för GDM. Denna innebar att man ersatte de tidigare kriterierna med ett 75-­‐grams oralt glukostoleranstest (OGTT), se nedan sidan 9. Den största uppskattade ökningen av prevalensen med hjälp av dessa nya kriterier närmar sig 16 -­‐18 % av populationen i vissa länder och regioner [10]. Av stor betydelse för vården av GDM kvinnor är ökningen av prevalensen hos kvinnor med kända riskfaktorer (sid 7). Kända riskfaktorer ökar i befolkningen, de som är associerade med prevalensen av GDM är övervikt/fetma, högre åldrar hos förstföderskor samt högt blodtryck och höga blodfetter. Studier av kvinnor med bara en enda riskfaktor har visat en prevalens på GDM av > 30 % och med över 3 riskfaktorer > 40 % [11]. Jämförelser av prevalensen mellan länder och regioner försvåras av skillnader i hur studierna är upplagda samt de olika diagnostiska kriterierna för GDM som används. Många populationsbaserade studier har också brister i urval med följd att siffrorna inte speglar den faktiska vekligheten. I en studie av olika diagnostiska kriterier 2012 omfattande 184,183 kvinnor från det svenska graviditetsregistret låg den högsta prevalensen på 2.9 % (75 g OGTT 2 hour cut-­‐off = 8.9 mmol/L). Författarna betonar dock att ingen nationell consensus fanns för vare sig screening eller diagnoskriterier [109]. Endast 11.3 % av kvinnorna erbjöds screening av GDM i denna stora studie. Med de nya kriterierna som avses att nu introduceras (IADPSG, se 9) förväntas prevalensen öka avsevärt. Kina är ett lärorikt exempel på hur prevalensen påverkas till följd en mer västerländsk livsstil med sämre kosthållning och minskad fysisk aktivitet. Dessa faktorer har märkbart påverkat den snabbt ökande förekomsten av diabetes i Kina, enligt en nationell undersökning 2010 rapporteras 11,6% ha diagnosen T2DM [1]. Två andra studier har använt IADPSG kriterierna för att bedöma prevalensen av GDM, som hamnat på 14,7% år 2004-­‐2009 (n = 14593) och 10,9% (n = 6201) under perioden 2008-­‐
6 2011 [12-­‐13]. Emellertid har båda studierna bedrivits i en vårdnivå som sannolikt inte är helt representativ för gravida kvinnor i befolkningen som helhet, med resultat att siffrorna kan vara i överkant. I en populationsbaserad studie från Tianjin, Kina, var prevalensen av GDM under 2010-­‐
2012 8,1 % när 1999 WHO: s tidigare kriterier användes, vilket ökade till 9,3 % när de senare tillkomna IADPSG kriterier användes. Siffrorna tyder på en ökande trend av GDM i befolkningen [107]. PATOLOGI graviditetsdiabetes -­‐ Orsak? Den exakta orsaken till graviditetsdiabetes är ännu inte helt klarlagd, och det finns olika teorier om varför vissa kvinnor har en högre risk att utveckla sjukdomen än andra kvinnor, oavsett kända riskfaktorer. Den fysiologiska anpassningen av kvinnans kropp under graviditeten är väl känd, där placentan är det primära gränssnittet för näringsöverföring mellan moder och foster. Avvikelser i placentans fysiologi misstänkts för att vara en nyckelkomponent i patogenesen av GDM inkl dess inverkan på sjukdomsrisk hos avkomman. Moderkakan kopplar ihop moderns och fostrets blodcirkulation så att blodtillförseln till det växande fostret säkras, med leverans av bl.a. näring och hormoner som insulin. Således påverkar avvikelser i moderns cirkulation av näring, blodsocker och hormoner också fostret, och kan få negativ påverkan på fostret. Eftersom fostrets glukoneogenes är minimal, kommer huvuddelen av den energi som behövs för fostrets tillväxt från blodsockret via moderns cirkulation. Modern tillförs ju näring genom ”intermittenta” måltider medan fostret måste ha en kontinuerlig näringstillförsel. För att säkra upp detta ökar moderns insulinresistens, med följd att mer glukos förs över till fostret i stället för att lagras i moderns depåer. Insulinresistensen ökar gradvis runt den 24:e graviditetsveckan, men balanseras normalt (hos gravida utan GDM) av att moderns frisätter större mängd insulin från pankreas och därmed fortsätter att vara euglykemisk. Om moderns insulinproduktion börjar fallera ökar dock hennes glukosnivåer över gränsvärdena. Flödet av glukos genom placentan följer en koncentrationsgradient från moderns till foster genom diffusion, även vid patologiska glukos-­‐koncentrationer. Följaktligen kan fostret vid GDM utsättas för onormalt höga glukosnivåer, vilket resulterar i hyperinsulinemi hos fostret, med bl.a en ökning av fosterfettmassan som följd. En för hög koncentrationen av blodsocker orsakar också att tillväxten av fostret ökar mer än normalt, s.k. LGA (Large for Gestational Age) och markosomi, för stora foster vid födelsetillfället. En vanlig följd av för stora foster är komplikationer vid förlossningen och ökningen av kejsarsnitt som görs för att minska risk för både modern och fostret i samband med förlossningen. RISKFAKTORER -­‐ vilka bör observeras? Riskfaktorer för GDM kan vara ärftligt betingade och/eller vara orsakade av livsstil och miljöfaktorer före graviditeten, men också uppstå under graviditeten. Kunskapen om riskfaktorer är viktigt för att förebygga eller åtminstone minimera de negativa konsekvenserna av GDM. Yttre riskfaktorer som val av livsstil behöver särskild uppmärksamhet eftersom de kan påverkas, med en förbättrad prognos både för mamman och det nyfödda barnet. Självfallet är noggranna blodsockerkontroller avgörande för alla med GDM, oberoende av vad som kan ha orsakat sjukdomen. Följande kan vara förenat med en högre risk för GDM: Ø
Ø
Ø
Ø
Diabetes i familjen Tidigare GDM Tidigare graviditetskomplikationer (makrosomi, kejsarsnitt) Övervikt/fetma före graviditeten (BMI > 30) 7 Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Hög ålder hos den blivande modern (>35 år) Högre paritet Etnicitet Tecken på metabolt syndrom (lipider, blodtryck) D-­‐vitaminbrist Ø Hög ålder hos den blivande modern är en väldokumenterad riskfaktorer för GDM. Det finns ingen exakt definition av ”hög ålder”, sannolikt är det en mer eller mindre linjär ökning av risk med stigande ålder, dock med etniska och regionala skillnader enligt en större studie från flera världsdelar [112]. Den allt högre åldern för förstföderskor påverkar också åldersspannet uppåt, andelen nullipara gravida kvinnor i > 30 års ålder ökade i en färsk studie från Kina från 9,9 % till 22,8% [14]. I Sverige ligger medianåldern runt 29 år för förstföderskor (SoS 2015). Ø Diabetes i släkten är en väletablerad riskfaktor för utveckling av typ 2-­‐diabetes samt för GDM. De bakomliggande mekanismerna kan båda vara betingade av miljöfaktorer som ärftlig belastning. Risken för GDM påverkas inte bara av moderns ärftlighetsmassa, utan sannolikt även av fostrets och faderns gener enligt en ny studie [15]. Ø Fetma är en växande riskfaktor för GDM. År 2013 var uppskattningsvis en av fem kvinnor i världen i åldrarna 20 år eller äldre feta (BMI ≥30 kg/m²). Fetma hos kvinnor är fortfarande mest utbredd i höginkomstländer, med en prevalens på 25 % i Storbritannien och 34 % i USA [16], motsvarande siffror för Sverige är ca 13 %. Övervikt är den sjätte viktigaste riskfaktorn för sjukdom generellt i världen och har visat sig minska den förväntade livslängden hos kvinnor med 7 år [110]. Gravida kvinnor med fetma högre prevalens för GDM, med risk för allvarliga följder. Dessa inkluderar bl.a. fosterdöd och LGA-­‐foster/makrosomi med tillhörande komplikationer vid födseln. En stor studie baserad på tre svenska medicinska hälsoregister visade också att överviktiga kvinnor generellt konsumerar mer sjukvårdsresurser under graviditeten jämfört med normalviktiga kvinnor. Överviktiga kvinnor förekom oftare i sluten vård, hade längre sjukhusvistelser före förlossningen, och var oftare sjukskrivna under graviditeten [111]. Barn till kvinnor med graviditetsdiabetes kan själva hamna i riskzonen för metabola sjukdomar senare i livet [17-­‐18], se också nedan sid 21. Ø Högt blodtryck är en oberoende riskfaktor för typ 2-­‐diabetes, förmodligen på grund av samma bakomliggande etiologi. Högt blodtryck, antingen som en kontinuerlig variabel inom ett intervall eller en kategori som pre-­‐hypertoni och manifest hypertoni är en riskfaktor också för GDM. Även blodtrycket visar en uppgång i epidemiologiska studier, och ökar i sig sannolikt prevalensen för GDM [14]. Ø Högre paritet är en oberoende riskfaktor för GDM, och är inte relaterad till ålder hos den gravida kvinnan. Den åldersjusterade riskökningen för kvinnor med två eller flera förlossningar är i intervallet av 1,5 -­‐ 3 [19]. Ø En omfattande meta-­‐analys påvisar ett samband mellan D-­‐vitaminbrist och ökad risk för GDM. Randomiserade kontrollerade studier behövs dock för att validera den ev preventiva effekten av D-­‐vitamin mot GDM [113]. 8 SYMPTOM VID GDM -­‐ varningssignaler? Vanligtvis finns det få eller inga symptom på graviditetsdiabetes. De symtom som förekommer är vanligen milda och är inte livshotande. Några av de vanligaste symtomen är: • Ökad törst • Ökad urinering • Ökad aptit • Trötthet och svaghet • Frekventa infektioner • Illamående och kräkningar Eftersom symtombilden sällan är konklusiv för graviditetsdiabetes är screeningmetoder nödvändiga för att kontrollera om blodsockernivåerna håller sig under gränsvärdet. Gravida kvinnor bör erbjudas täta hälsokontroller inklusive rätt typ av blodsockerkontroller (OGTT), särskilt under andra till tredje trimestern av graviditeten. Om screeningen visar risk för eller manifest GDM bör kvinnan få råd och eventuell behandling av en endokrinolog/diabetolog och/eller en dietist för att förstå vad GDM är, och vara motiverad att följa rekommendationer angående livsstil mm. Sannolikt kommer även barnmorskor och obstetriker behöva ta ett direktansvar vartefter de nya diagnoskriterierna ökar prevalensen av GDM. DIAGNOS -­‐ Hur hittar vi GDM patienter? De ursprungliga kriterierna för diagnosen GDM definierades fr.a. på deras förmåga att identifiera förstadier till diabetes hos modern [20]. Diagnostiska gränsvärden bör dock baseras på förmågan att förutse kliniskt relevanta utfall, i fallet GDM både under och efter graviditeten och i samband med förlossningen, såväl för modern som för fostret och barnet. HAPO Studien, som publiceras i 2008, var prospektiv med syftet att bedöma om hyperglykemi under graviditet var associerad med en ökad risk för modern eller fostret. Man sökte också dokumentera om ett diagnostiskt gränsvärde baserat på oönskade perinatala händelser kunde beräknas [9]. Denna stora studie (n = 23 316) bekräftade resultaten från tidigare storskaliga observationsstudier att prevalensen av komplikationer för moder och foster ökar längs ett kontinuum av ökande hyperglykemi hos modern, och har senare bekräftats i sin tur i en rad studier. Under 2010 beslutade den internationella arbetsgruppen IADPSG att utgå från HAPOs data för att skapa nya diagnostiska gränsvärden för GDM. Rekommendationerna sammanfattas i tabell nedan. Gränsvärdena vid 75 g OGTT anpassades genom att definiera de glukosvärden vid vilka oddskvoter av 4 primära utfall i HAPO-­‐studien (födelsevikt, primärt kejsarsnitt, neonatal hypoglykemi och C-­‐ peptidnivåer) nådde 1,75 (innebärande en låg risk, RR=0.63). Dessa i sig godtyckliga gränsvärden har lett till en ökning av GDMs prevalens och incidens, och kommer att påverka hälso-­‐ och sjukvårdens vårdgivare samt de gravida kvinnorna. Målet är givetvis att säkra att ingen med GDM missas, men risken finns också att orsaka ökad oro och negativ påverkan av kvinnors upplevelser av sin graviditet och tiden därefter [121]. GDM diagnostiseras när som helst under graviditeten om ett av följande kriterier är uppfyllda: Ø fasteblodsocker> 5,1 mmol Ø 1-­‐h plasmaglukos> 10,0 mmol/l efter 75 g OGTT Ø 2-­‐h plasmaglukos> 8,5–11,0 mmol/l efter en 75 g OGTT 9 GDM SCREENING -­‐ Finns det ett behov av att screena för GDM? Prevalensen av komplikationer under graviditet och i samband med förlossningen ökar med ökande glukosintolerans. Eftersom många av de drabbade kvinnorna inte har några symptom är screening nödvändig för att fånga upp de som bör behandlas. Alltfler studier visar att insatt behandling efter ett positivt screeningresultat påverkar både graviditet och förlossning positivt [22-­‐23]. Studierna stöder användningen av screening av alla gravida kvinnor eftersom inga biverkningar finns, och hyperglykemin är svår att upptäcka (asymtomatisk). Screeningmetoderna kan vara antingen universell eller selektiv (riskfaktor baserat), den vanligaste metoden är att använda stegvis 50 g oralt glukosprovokationstest vid 24 till 28: e graviditetsveckan, följt av ett oralt glukostoleranstest (OGTT) som diagnostiska test om ett visst gränsvärde har överskridits. Det diagnostiska testet är antingen 75 g OGTT eller 100 g OGTT, och för vart och ett av dessa tester finns olika gränsvärden rekommenderade av olika branschorganisationer [24-­‐25], se tabell nedan. Organisation Målgrupp Screeningmetod Gränsvärden GDM ADA 2013 Alla kvinnor One-­‐step 75 g OGTT IADPSG 2010 Alla kvinnor One-­‐step 75 g OGTT WHO 1999 1. Kvinnor med riskfaktorer 2. Alla kvinnor 1. Risk faktorer 2. One-­‐step 75 g OGTT Fasting > 5.1 mmol/l 1 hour > 10.0 mmol/l 2 hours > 8.5 mmol/l Fasting > 5.1 mmol/l 1 hour > 10.0 mmol/l 2 hours > 8.5 mmol/l Fasting > 7.0 mmol/l 2 hours > 7.8 mmol/l ?? Sverige ?? Vilken är den optimala metoden för screening? En strategi är att identifiera de patienter som skulle gynnas mest genom välja ut de med anamnestiska och kliniska riskfaktorer samtidigt som de med lägre risk inte screenas alls. Dessvärre har dock denna strategi (riskfaktor-­‐baserad screening) låg träffsäkerhet för identifiering av GDM [26-­‐
27], förekomsten av riskfaktorer behöver inte nödvändigtvis identifiera dem med störst risk för positivt utfall [28]. De nya IADPSG kriterierna har högre sensitivitet, vilket kommer att öka möjligheten att i tid behandla GDM, och därmed minska risken för komplikationer både under graviditeten för moder och foster, samt eventuella effekter senare i livet för bägge. Flera uppföljande studier av de nya kriterierna visar signifikanta förbättringar för både moder och foster, och att de är kostnadseffektiva (trots ökad belastning på mödrahälsovården)(128, 129). ”One-­‐step Approach”. De som stöder uppfattningen att alla fall av hyperglykemi i graviditeten måste diagnostiseras och behandlas (dvs. ökad sensitivitet och mindre specificitet) prioriterar av 1-­‐stegsmodellen för screening. Tillvägagångssättet innebär att en 75 g OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) utförs vid 24 till 28: e graviditetsveckan med blodsockermätning fastande samt 1 och 2 timmar efter glukosbelastning. IADPSG och American Diabetes Association (ADA) rekommenderar denna modell [29], medan vissa europeiska riktlinjer rekommenderar 75 g OGTT och endast till kvinnor med riskfaktorer men använder de gränsvärden IADPSG har för diagnos av GDM [29-­‐30]. 10 Situationen i Sverige Faktaruta: Diagnos/Screening: rekommendationer och kriterier i Sverige MONITORERING -­‐ MANAGEMENT Frekvent kontroll av blodsockret under graviditeten är viktigt för att styra behandlingen av GDM. Både fasteblodsocker och det s.k. postprandiella blodsockret (1-­‐2 timmar efter en glukosbelastning eller standardmåltid) rekommenderas för att vägleda terapi med målet att uppnå normalt och stabilt blodsocker. Flera organisationer rekommenderar användningen av 1-­‐timmes postprandiellt blodsocker, gränsvärde är < 7,8 mmol/L eller 2-­‐timmars postprandiellt blodsocker, < 6,7 mmol/L. Även om peaken efter måltid inträffar vid 69 +/-­‐ 24 minuter [3] och därmed stödjer mätning blodsockret efter en timme, används oftast 2 timmarsvärdet då peaken är försenad exempelvis vid fetma [32]. Faktaruta: Övervakning av GDM-­‐patienter vid mödravården i Sverige: Kompletteras! Blodsockerkontrollerna bör fortsätta en tid efter förlossningen då det är viktigt att identifiera kvinnor vars hyperglykemi inte normaliseras (normaliseras hos flertalet!) och som då kan leda till en typ-­‐2 diabetes. Dessvärre får många kvinnor ingen bra uppföljning av blodsockret efter förlossningen, och många tror att de inte har någon ökad risk för diabetes [33]. Därför bör de vårdgivare som haft ansvaret för kvinnan under graviditeten (oftast barnmorskor) uttryckligen föra vidare information om att kvinnan haft GDM till nästa steg i vårdkedjan, och samtidigt rekommenderar kvinnan att ta kontakt exempelvis med sin vårdcentral. Fasteblodsocker efter förlossningen har varit den mest använda variabeln hittills för att identifiera kvinnor med risk att utveckla diabetes efter graviditeten [34]. Enbart fasteblodsocker gör dock att många kvinnor med onormal glukostolerans missas, därför bör en 75 g OGTT göras mellan 6 veckor och 6 månader efter förlossningen. Kvinnor bör också informeras att risken för ny GDM är högre i kommande graviditeter, 30 % -­‐ 84 % får tillbaka GDM [35]. BEHANDLING Systematiska genomgångar av GDM-­‐studier visar att kvinnor med hyperglykemi som upptäcks under graviditeten löper större risk för negativa graviditetsutfall, även efter att man exkluderat de allvarliga fall som krävt akut behandling. Behandling av graviditetsdiabetes är effektivt för att minska risken för allvarliga komplikationer som t.ex. makrosomi (födelsevikt > 4500 gram), foster som är för stora 11 under graviditeten (LGA, Large for Gestational Age) och havandeskapsförgiftning – preeklampsi. Riskminskningen för att dessa svåra komplikationer ska inträffa är stor om blodsockret kan normaliseras med behandling, och väl styrkt i vetenskapliga studier för att alltid motivera behandling av GDM [36]. Idag sätts behandling oftast in vecka 28-­‐32, d.v.s. den period då hyperglykemi börja drabba kvinnan med risk för GDM. En översikt från 2016 (metaanalys av 29 randomiserade och kontrollerade studier) visade dock att behandlingseffekten av livsstilsintervention bara blev signifikant om behandlingen sattes in före den 15 graviditetsveckan. I detta tidiga fönster var det bara riskgrupper som ingick, f.a. kvinnor med obesitas (130), vilka således bör kontrolleras tidigare. Blodsockerkontroll är också viktig under själva förlossningen. Okontrollerad hyperglykemi under värkarbete och förlossning kan leda till allvarligt hypoglykemi hos det nyfödda barnet, samt en rad andra akuta tillstånd. En aktuell grundlig genomgång av riskerna för det nyfödda barnet efter graviditetsdiabetes finns i referens 119 från 2012;” Care of the Infant of the Diabetic Mother”. Faktaruta: Behandlingsmål i Sverige, kompletteras (ev flera rutor, se FIGO) •
•
•
•
•
Blodsocker under graviditeten Blodsocker i samband med förlossning Fosterutveckling Viktökning (hos modern) under graviditet Övrigt? Livsstil Under graviditeten bör kvinnor följas för att säkra att kost och eventuella näringsrekommendationer främjar euglycemi, viktökning enligt tabell och tillräckligt näringsintag [37]. En hälsosam livsstil redan innan graviditeten är förknippad med minskad risk för GDM (38), men eftersom GDM ofta upptäcks först under andra trimestern bör alla ansträngningar då göras för att säkerställa glykemisk kontroll. Graviditet är en unik metabol situation, där de ökade kraven på näring måste uppfyllas å ena sidan, men å andra sidan inte får leda till undernäring och brist på viktiga näringsämnen/kalorier om GDM ska behandlas med specialkost. Förutom specialdiet och råd för GDM patienterna finns allmänna näringsrekommendationer för alla gravida kvinnor, såsom vikten av folsyra, D-­‐vitamin och Omega-­‐3 fetter (för embryonal utveckling) och mikronutrienter såsom kalcium (för att minska risk för preeklampsi). Den finska ”RADIEL GDM Prevention Study” var troligen den första randomiserade kontrollerade livsstilsinterventionen som lyckades minska insjuknandet i GDM bland gravida kvinnor med hög risk. I RADIEL inkluderades kvinnor med tidigare GDM och/eller ett BMI på > 30 kg/ m2. En annan indikation på deltagarnas risk för GDM var den höga förekomsten av patologiska OGTT redan i början av graviditeten (se också ovan, ref 130). Som en följd av den kombinerade insatsen av (måttlig) fysisk aktivitet och kostråd, minskade den totala incidensen av GDM med 39 %. Deltagarna i interventionsgruppen ökade sin fysiska aktivitet och förbättrade sin kostkvalitet signifikant under graviditeten, vilket tyder på att motiverade kvinnor kan ändra sin livsstil i en hälsosammare riktning [39]. 12 RADIEL studien ger följande rekommendationer för framgångsrik livsstilsintervention: 1.
2.
3.
4.
Rådgivning om kost och fysisk aktivitet ska vara individuell och heltäckande Identifiera så tidigt som möjligt de livsstilsfaktorer som kräver särskild uppmärksamhet Engagera deltagarna i konkreta aktiviteter enligt personliga preferenser Starta livsstilsintervention så tidigt som möjligt under graviditeten, En möjlig förklaring till att den finska studien kunde visa signifikanta resultat var att kvinnor med högrisk rekryterades till studien. I flera tidigare livsstilsinterventionsstudier under graviditeten, som rekryterade kvinnor med lägre risk har man genomgående haft sämre utfall, dock behövs i studier av lågriskpopulationer flera kvinnor för att bekräfta effekten av livsstilsinterventioner. Många studier har undersökt effekterna av specifika näringsämnens och råvarors inverkan på risken för GDM. Av de mer omtalade är en stor prospektiv studie, Nurses 'Health Study II [40]. Zhang et al. rapporterade att västerländska kostvanor är signifikant förknippade med högre risk för GDM, medan mer hälsosamma kostvanor visar ett omvänt samband. Hälsosamma kostvanor bestod i dessa studier av hög konsumtion av frukt, bladgrönsaker, fågel och fisk, medan den sämre, ”västerländska” representerade en hög konsumtion av rött kött, processat kött, raffinerade spannmålsprodukter, snabba kolhydrater, pommes frites och pizza. Tobias et al. [41] rapporterade att kostvanor som är kända att motverka hjärtsjukdom och metabolt syndrom, som Medelhavskost och ” Dietary Approaches to Stop Hypertension” är associerade med en signifikant lägre risk för GDM. I en studie av moderns kostvanor och graviditetsdiabetes i Kina [42] visade en multivariat analys att en kost med mycket grönsaker var förenat med en minskad risk för GDM (relativ risk, RR = 0,79). Den skyddande effekten av en hög andel grönsaker i kosten var tydligare bland kvinnor med diabetes i släkten. Interventioner som huvudsakligen baserades på anpassning av dieten minskade andelen GDM med 33 % i en nyligen gjord meta-­‐analys av 20 studier, dock inte signifikant för alla, mest signifikant 13 skillnad observerades hos de med högt BMI (p = 0,04). En betydande minskning av GDM observerades i undergruppen som består av feta och överviktiga kvinnor (RR 0,40, innebärande att risken var 60 % lägre efter dietbehandling). Fjorton randomiserade och kontrollerade studier rapporterade effekten av interventioner på andelen kejsarsnitt och sex rapporterade andelen gravida där förlossning måste induceras, bägge parametrarna visade en sänkning om än inte signifikant (pga för små patientgrupper). Tio studier rapporterade om effekterna av interventionen på graviditetshypertoni och nio på havandeskapsförgiftning. Risken för graviditetshypertoni och havandeskapsförgiftning reducerades med 84 % respektive 34 % i dietgruppen jämfört med kontroller (tabell 3) [43]. I motsats till de ovan nämnda studierna visade en stor undersökning nyligen att effekten av en mer beteendevetenskaplig intervention hos gravida kvinnor med kraftig övervikt (genomsnittlig BMI = 36,6) inte var tillräcklig för att förhindra graviditetsdiabetes, eller för att minska förekomsten av LGA (UPBEAT-­‐study). Studien fokuserade på hur man med beteendeterapi skulle förmå individen att ändra sina kostvanor och fysisk aktivitet och visade, trots avsaknad av effekt på GDM, vissa förbättringar när det gäller ökning av vikten under graviditeten och ökad fysisk aktivitet [44]. Även den genomgång av randomiserade och kontrollerade studier av diet och fysisk aktivitet som Cochrane publicerade 2015 gav svagt stöd för livstilintervention, sannolikt beroende på studierna ofta var av för låg kvalitet (131). En svårighet med denna typ av studier är hur en placebogrupp konstrueras, oftast omöjligt att göra ”single-­‐” eller ”double blind”. Dietrekommendationer Glykemisk kontroll, glykemiskt index GI-­‐värdet definieras som storleken av den yta under blodsockerkurvan som en bestämd mängd livsmedel ger jämfört med samma mängd av ett annat livsmedel som referens (i procent). Som referenslivsmedel utgår man vanligtvis från 50 gram kolhydrater i form av bröd, bakat av vitt raffinerat vetemjöl eller 50 gram glukos, vilket ger GI = 100. Kost med ett lägre GI ger ett lägre blodsockersvar jämför med motsatsen. Studier har tydligt visat att intag av livsmedel med högt GI är associerat med en ökad risk för typ T2DM, och omvänt har många studier visat att användningen av en låg-­‐GI kost ger bättre kontroll av glukos hos patienter med T2DM (oavsett GDM) [49]. En nyligen genomförd genomgång av den vetenskapliga litteraturen av Louie et al. konstaterar att fördelarna med en låg-­‐GI kost för behandling av kvinnor med GDM överväger andra egenskaper hos kosten [49]. Detta har understryks än mer i en översikt i Diabetes Care 2014, där författarna använt för patienten (och sjukvården) viktiga endpoints som behov av insulin och födelsevikt. Av olika dietregimer (kalorirestriktion, mindre andel snabba kolhydrater, lågt GI) vara det bara lågt GI som kunde minska behov av insulin och födelsevikt (54). Denna metaanalys konstaterade att lågt GI för närvarande är den mest lämpliga kostrekommendationen vid GDM [54], den enda vetenskapligt bekräftat effektiva metoden vid GDM enligt denna systematiska genomgång. Enligt författarna skulle 13 av 100 patienter med GDM inte behöva använda insulin om de använder en låg-­‐GI kost under graviditet och dessutom blir födelsevikten lägre. Flera tidigare studier bekräftar fördelarna med lågt GI [51-­‐53, 55-­‐57]. Hos asiatiska kvinnor med GDM utan föregående diabetes, med normala eller höga faste-­‐
insulinnivåer, gav utbildning om låg-­‐GI kost i tillägg till mer konventionella kostråd förbättrat fasteblodsocker och lägre triglycerider [58]. En studie av den sorts frukost som är typisk för en stor del av Kina, som risgröt, risnudlar och liknande rätter gjorda av raffinerade kolhydrater med högt GI, visade signifikant ökade postprandiella glukosnivåer [ 59]. Många konsumerar dessutom denna typ av livsmedel till lunch och middag. I en studie från Guangzhou av gravida kvinnor med GDM 14 randomiserades de till att få en standardiserad diabeteskost eller kost med ett lågt GI i 5 dagar. En låg-­‐GI diet användes för att ersätta ris lunch och middag i den aktiva gruppen, medan den totala energi och kolhydratnivåerna hölls lika i båda grupperna. Glukosvärdena efter frukost, lunch och middag var betydligt lägre i behandlingsgruppen jämfört med de i kontrollgruppen (p <0,05). Den tidigare nämnda ”Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)” är en annan lovande kostintervention för GDM patienter, DASH dieten har ett låg GI. I en studie av gravida med GDM som sattes på DASH-­‐kosten minskade insulinanvändningen, antalet kejsarsnitt och barnets födelsevikt [56]. Kalorier Begränsat intag av kalorier har länge varit en strategi för att kontrollera vikt, blodsocker och undvika makrosomi hos kvinnor med GDM och deras foster. Positiva utfall av graviditeten har rapporterats med ett intervall av kaloriintaget från 1500 till 2800 kalorier per dag. De flesta studier är dock små, okontrollerade, och baseras på det självrapporterade intaget av kalorier. Befintliga data tyder på att < 1500 kalorier/dag ökar risken för ketonemi, av särskild betydelse hos kvinnor med diabetes typ 1 där höga halter av ketonkroppar under tredje trimestern kan försämra den neuronala utvecklingen hos fostret. Ett dagligt energiintag på cirka 2050 kalorier i alla BMI kategorier hos kvinnor med GDM har i tidigare studier visats minska viktökning, underhålla normalt blodsocker, undvika ketonuri och uppnå genomsnittliga födelsevikt av 3542 g [114,115], och kan tjäna som ett riktmärke. FIGO rekommenderar i sin rapport från 2015 et dygnsintag på 35-­‐40 kcal/kg kroppsvikt för underviktiga, 30-­‐35 kcal för normalviktiga och 25-­‐30 kcal/kg kroppsvikt för överviktiga [120]. Kolhydrater Kolhydraternas egenskaper brukar något förenklat delas upp i enkla/snabba å ena sidan och komplexa/långsamma å andra sidan. Till de snabba hör monosackarider som fruktos och glukos samt de som är sammansatta av två monosackarider (disackarider) som maltos och laktos medan den långsamma består av polysackarider – kedjor av monosackarider som i stärkelse och cellulosa. De förra finns i söta varor, mjölk, öl m.fl., de senare i frukt, baljväxter, fullkorn mm. Mängden kolhydrater, typ av kolhydrater samt distribution av kolhydratintag påverkar blodsockerkontrollen hos alla patienter med diabetes. Den totala mängden kolhydrater, fördelning av kolhydrater i olika måltider och snacks, typ av kolhydrater, och glykemiskt index (GI, se ovan) av livsmedel kan modifieras utan att påverka det totala kaloriintaget. Kolhydrater bör fördelas över hela dagen i tre måttliga stora måltider och 2-­‐4 mellanmål. Ett kvällsmål kan behövas för att förhindra ketos över natten. Ca 175 g kolhydrater/dag bör tillhandahållas, vilket är högre än 130 g/dag som rekommenderas för icke-­‐gravid kvinnor [116]. Fibrer Fiberintag, särskilt lösliga fibrer, kan sänka serumlipidnivåer och minska blodsockerhöjningar efter måltid. Mat med lågt GI har ofta högre fiberinnehåll. Fullkorn och spannmål innehåller fibrer som gör upptaget i tarmen av snabba kolhydrater som glukos långsammare, och därmed minskar belastningen på beta-­‐cellerna i pankreas. Upp till 28 g fiber intag per dag rekommenderas för gravida kvinnor enligt en studie [116]. Fiber hjälper också till att minska förstoppning, vilket är ett vanligt problem hos gravida kvinnor. Beträffande fibrer och GDM graviditeter behövs fler studier, men några finns som styrker att fibrer har effekt. Intag av fibrer, särskilt från spannmål och frukt, var signifikant omvänt kopplat till risk för GDM i en studie av Zhang et al. Varje 10 g/d ökning i totalt fiberintag var associerat med 26 % minskad risk, vardera 5 g/d ökning i spannmålsfiber och frukt fiber var associerat med 23 % 15 minskning av GDM risk. Ökat intag kostfiber leder ofta till ökad mättnadskänsla och därmed sänks det totala energiintaget. Det fördröjer också magtömning och förlångsammar glukosabsorption, vilket resulterar i lägre glukostoppar och därmed förbättrad glukoshomeostas med mindre ökning av insulin-­‐påslaget. I en undersökning av kostvanor före graviditeten hos 13,110 kvinnor i ”Nurses' Health Study II” var kombinationen av hög glykemisk belastning och låg andel spannmål/fiber i kosten associerad med en fler-­‐faldigt ökad risk jämfört med lågt glykemiskt index och högt spannmålsfiberdiet. Dessa fynd tyder på att kostvanor före graviditeten kan öka risken för GDM [102]. Fleromättade fettsyror Dokosahexaensyra (DHA) och arakidonsyra (AA) är fleromättade fettsyror, (ofta används begreppet PUFA, Poly Unsaturated Fatty Acids) från omega-­‐3 och omega-­‐6 familjen, och är viktiga strukturella och funktionella komponenter i cellulära och sub-­‐cellulära membran samt som prekursorer av olika bioaktiva föreningar. Dessutom kan DHA förbättra glukosutnyttjande genom att modulera insulinutsöndring och verkan [88-­‐89]. Vikten av DHA och AA i fosterstadiet är väl dokumenterat [90-­‐91]. DHA är sannolikt det essentiella näringsämnet som är svårast att få i sig tillräckliga mängder av under graviditet och amning eftersom DHA huvudsakligen bara finns i fet fisk. Dessutom är syntes av DHA från moderföreningen alfa-­‐
linolensyra ineffektiv. Tillräcklig dygnsmängd DHA är viktig för utvecklingen av fostrets neurovisuella system, DHA införlivas i höga koncentrationer i både hjärnan och näthinna [92-­‐93]. AA är viktigt för syntes av eikosanoider, såsom prostaglandiner, tromboxaner och leukotriener, vilka är viktiga för utvecklingen av fostrets nerv-­‐, immun-­‐ och kärlsystem. Brist på AA och DHA under fostrets tillväxt ökar risken för hjärnskador hos nyfödda, tillskott under graviditeten med dessa fettsyror kan påverka de visuella, beteendemässiga och kognitiva funktionerna hos avkomman positivt [94]. Intag av PUFA under graviditeten för att förebygga en ev brist med födan antas också minska risken för prematuritet och preeklampsi [95]. Den känsligaste perioden för hjärnans och näthinnans utveckling, då det maximala upptaget av PUFA i det neurovisuella systemet sker, är den tredje trimetern av graviditeten och de första 6-­‐9 månaderna efter födseln. Detta är således den period när fostret och det nyfödda barnet är särskilt utsatta för risker om mängden AA och DHA är otillräcklig i kosten [96]. Eftersom fostret syntetiserar otillräckliga mängder av PUFA, måste en betydande tillförsel av dessa fettsyror komma från moderns cirkulation genom placentan. Ny forskning har dock visat att upptaget från moderkakan och överföring av DHA till fostret försämras vid GDM [ref 97-­‐98]. En ny randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie visar att tillskott av DHA till kvinnor med GDM är effektiv för att förbättra moderns behov, men inte fostrets [99]. Den eventuella risken för en minskning av DHA till fostret understryker vikten av tidig diagnos och behandling av GDM. Proteiner Proteiner består av kombinationer av tjugo olika aminosyror, vilka är ”byggstenar” för alla vävnader och cellulära system i kroppen. Av de tjugo aminosyrorna är ett antal s.k. essentiella, innebärande att de inte kan tillverkas i kroppen utan måste intas via födan. Åtta aminosyror är essentiella för vuxna och nio för barn. Gravida kvinnor och ammande mödrar behöver extra protein, eftersom de inte bara ska förse sina egna kroppars med adekvata mängder, men också ha aminosyror i överskott för tillväxten av fostret. En gravid kvinna som inte äter tillräckligt med protein riskerar att föda en undernärd baby. Den 16 gravida tonåringen har ett ännu större behov: hon ska täcka behovet för den egna växande kroppen och dessutom ge fostret tillräckligt med adekvat näring. Kostens proteiner och aminosyror är inte bara byggstenar utan en också viktiga modulatorer av glukosmetabolism, en kost med för mycket protein kan öka insulinresistens och glukoneogenes [100]. Forskningen tyder dessutom på att proteinets effekter kan variera beroende på vilka typer och sammansättningar av aminosyror och val av råvaror för dessa. En prospektiv kohortstudie i EU visade att långvarig för högt intag av animaliskt protein men inte av vegetabiliskt protein ökade risken för T2DM. Detta har stöd i en stor kohortstudie av det skattade proteinintaget före graviditet i över 21 000 förstföderskor (Nurses 'Health Study II). Högre intag av animaliskt protein, särskilt rött kött, var signifikant associerad med en ökad risk för GDM. Beståndsdelar av rött och processat kött innehåller hem-­‐järn (hem-­‐järn är bundet till hemoglobin och myoglobin och därför lättare för kroppen att absorbera), en pro-­‐oxidant som kan leda till ökad oxidativ stress och skador i samband med insulinresistens och minskad insulininsöndring. Däremot är högre intag av vegetabiliskt protein, särskilt nötter, associerades med en signifikant lägre risk. Byte till vegetabiliskt protein istället för rött kött var associerad med en lägre risk för GDM [101]. Modersmjölken är den bästa källan för att tillgodose det nyfödda barnets behov av proteiner. Spädbarn förbrukar ca en liter mjölk per dag, vilket ger det fullständiga dagsbehovet av protein för ett nyfött barn. Spädbarn behöver högre halter av essentiella aminosyror än vuxna, en liter modersmjölk innehåller den nödvändiga blandningen i rätt mängd av essentiella aminosyror som dagligen krävs av barnet. Farmakologisk terapi Orala läkemedel Länge rekommenderades mödravården att inte använda perorala antidiabetika under graviditet på grund av rädsla för negativa fostereffekter, inklusive teratogenicitet och neonatal hypoglykemi. Dessa rekommendationer hade svagt evidensstöd och baserades huvudsakligen på fallstudier på första generationens sulfonylureapreparat. Även om varken glibenclamide (glyburid) eller metformin är godkända för användning under graviditet, har deras användning som en tilläggsbehandling i GDM har behandlats av flera organisationer. Till exempel har glyburid godkänts av Femte Internationella Workshop-­‐konferensen om Gestational Diabetes mellitus och bägge i NICE vägledning [118] samt American Congress of Obstetricians and Gynecologists (Committee on Practice Bulletins—Obstetrics 2013) [117]. Användning av perorala ökar nu, i en landsomfattande retrospektiv kohortstudie i USA, inklusive 10 778 kvinnor med läkemedelsbehandlad GDM, ökade användningen av glyburide från 7,4 % 2000 till 64,5% år 2011. Sverige har en mer avvaktande inställning, FASS-­‐texten för metformin lyder ”.… Om patienten planerar att bli gravid och under graviditet bör diabetes inte behandlas med metformin. Istället bör insulin användas för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar som associeras med förhöjda blodsockernivåer. Motsvarande FASS-­‐text för glibenclamide lyder ..” Sulfonureider kan passera över till fostret och ge upphov till neonatal hypoglykemi. Under graviditet skall därför dessa inte ges utan ersättas med insulin. Patienter som planerar graviditet skall informera sin läkare”. Metformin utsöndras i modersmjölken hos lakterande råttor. Motsvarande data är inte tillgängliga för människa och ett beslut måste tas om vad som ev ska avbrytas hos den ammande modern med diabetes, metformin behandlingen eller amningen. Vid denna bedömning bör läkemedlets betydelse för modern övervägas (referens FASS 2016). 17 Uppgifter om glibenklamid passerar över i modersmjölk är otillräckliga för att bedöma risken för barnet. Då andra sulfonylureaderivat passerar över i modersmjölk och det finns en risk för hypoglykemi hos barnet skall glibenklamid inte användas av ammande mödrar. Om nödvändigt bör patienten ställas om på insulin, eller sluta att amma (referens FASS 2016). Insulin. Tidigare, när dietterapi var otillräcklig för att upprätthålla normalt blodsocker hos kvinnor med GDM, var insulin den enda tillgängliga medicinsk behandlingen. Om kvinnor med GDM inte uppnår normalt blodsocker inom 2 veckor med hjälp av diet-­‐rekommendationer, bör insulinbehandling inledas (45). I vissa fall kan bedömningen av fostrets tillväxt med ultraljud i början av tredje trimestern användas för att styra behandlingen. Användningen av insulin där annan terapi inte lyckats har visat sig minska risken för både modern och fostret. Ett flertal rutiner finns hur insulin ska ges, upprepade injektioner med kontroll av blodsockersvaret är den mest effektiva [46]. Insulindoseringen behöver ofta justeras kontinuerligt för att uppnå normoglykemi. Det finns ingen dokumentation som stöder fördelarna med någon typ av insulin eller behandling med insulin över en annan. Därför bör insulinbehandlingen vara individualiserad. Det är fördelaktigt att koppla ihop snabbverkande med mellan-­‐ eller långverkande insulin, för att simulera den fysiologiska insulinutsöndringen under hela dagen. För en mer uttömmande information och guidelines beträffande läkemedelsbehandling vid GDM rekommenderas en utmärkt sammanställning av FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics Initiative on gestational diabetes mellitus: A pragmatic guide for diagnosis, management and care, nov 2015 [120]. Amning Kvinnor med GDM kan ha svårare med amning på grund av ökade frekvens komplicerade förlossningar/kejsarsnitt och fetma. Kvinnor med GDM bör uppmuntras att amma omedelbart efter förlossningen och minst tre månader därefter, eftersom detta kan minska neonatal hypoglykemi och barnfetma och förhindra utveckling av metabolt syndrom och typ 2-­‐diabetes hos modern [47-­‐48]. Behandling av hyperglykemi hos modern med orala antidiabetika, se ovan. Svenska FASS rekommenderar som nämnts, inte samtidig behandling med orala antidiabetika, men andra ställningstaganden förekommer, bl.a från FIGO [120] MACRONUTRIENT PRELOAD För att behandla övervikt/fetma, T2DM och andra metabola sjukdomar använder sjukvården ofta dyra alternativ som livslång behandling med läkemedel och/eller bariatrisk kirurgi. Med tanke på den lavinartade ökningen globalt av T2DM är den stora utmaningen nu att utveckla hållbara förändringar av den livsstil som ger lägre risk för att utveckla T2DM och dess långsiktiga konsekvenser, gärna styrt av en upplevd känsla av förhöjd livskvalitet för den som ändrar sina kost-­‐ och motionsvanor. En ny metod har visat sig att uppfylla dessa krav, den så kallade Macronutrient Preload-­‐metoden, som har utvecklats vid ett antal ledande universitet för att behandla och förebygga fetma och typ 2-­‐diabetes [4, 60-­‐63, 127]. Genom intag av en mindre mängd näring (makronutrienter, se nedan) före en måltid (30 minuter i de flesta studier) stimulerar dessa näringsämnen, när de når tunntarmen, frisättningen av hormoner som styr matsmältningen (som GLP-­‐1 och 2) samt gör tömningen av magsäcken långsammare. Detta leder i sin tur till att man ”tjuvstartar” både hormonfrisättningen (t.ex. av insulin) och känslan av mättnad före den ordinarie måltiden, med följd att det postprandiella blodsockersvaret dämpas. 18 Blandningen av näringsämnen i Makronutrient Preload bör helst innehålla proteiner från olika källor eftersom kinetik och biotillgänglighet skiljer sig åt. Vassleprotein är den snabbaste (inverkan på insulinfrisättning) och ärtprotein är förmodligen den mest mättande [62]. Fibrer i Makroutrient Preload stimulerar också känslan av mättnad, samt en känsla av fullhet i magen. Makronutrient Preload bör också ha lågt glykemiskt index och innehålla få kalorier. Eftersom användarna ofta ”automatiskt” minskar sitt energiintag är det viktigt att Preload också har ett högt innehåll av essentiella näringsämnen. Rätt val av proteiner säkrar upp att man får i sig hög andel av s.k. essentiella aminosyror – de livsnödvändiga beståndsdelar av proteinerna som kroppen inte själv kan tillverka. Preload i T2DM Macronutrient Preload visar lovande resultat vid behandling av typ 2-­‐diabetes och för viktkontroll [4, 60-­‐63, 127]. Effekten är en kombination av lägre och mer stabilt blodsocker efter måltiderna, och ökad känsla av mättnad. Det stabilare blodsockret och den ökade mättnadsgraden leder ofta till minskat begär efter sötsaker och ohälsosamma kalorier (som snacks med enkla kolhydrater) mellan måltiderna, den s.k ”second-­‐meal-­‐effekten” [132]. En lägre blodsockertopp och mindre fluktuationer av det postprandiella blodsockret är det viktigaste behandlingsmålet i alla strategier för att minska risken för T2DM, Macronutrient Preload har visat lovande resultat, inklusive hos patienter med förstadier till diabetes [4]. Kontrollerade studier har testat en specifik näringskombination med målet att dokumentera en eventuell minskning av det postprandiella blodsockret hos T2DM-­‐patienter. Näringskombinationen består av en blandning av tre olika proteiner, omega3/6 fettsyror, fibrer och med lågt kaloriinnehåll och lågt glykemiskt index. Den första studien omfattade 30 vuxna patienter med oral behandling av sin T2DM, där utgångsläget jämfördes med värdena efter 12-­‐veckors behandling med Macronutrient Preload. Denna gavs 30 minuter före frukost, lunch och middag. Vid det första besöket och därefter varannan vecka togs blodprover för blodkemi inklusive det postprandiella 2h blodglukosvärdet (2h-­‐
BG). Efter 12 veckor med preloadmetoden minskade 2h-­‐BG och HbA1c-­‐värden signifikant (p <0,05). Jämfört med utgångsvärdena minskade även totalkolesterol och LDL-­‐koncentrationer signifikant (p<0,05). Preloadmetoden resulterade i en signifikant högre mättnad vid början av den därpå följande måltiden (vid tidpunkt 0 minuter, 30 minuter efter Preload gavs) (p = 0,045), vilket troligen minskad måltidens storlek och ytterligare bidrog till att dämpa blodsockersvaret. Ett viktigt bifynd var att en betydande viktnedgång inträffade hos knappt 50 % av patienter i studien [4]. Detta var inte ett primärt behandlingsmål utan bara en sekundär effekt av den ökande mättnaden och det jämnare blodsockret mellan måltiderna. Macronutrient Preload är sannolikt mest effektivt i tidiga skeden av T2DM. Den aktuella studien visade att effekten på 2h-­‐BG sänkning inte observerades hos alla i studien, 71 % uppvisade en signifikant minskning av 2h-­‐BG medan 29 % inte responderade. Jämfört med ”non-­‐responders” hade de som svarade bra på Preload interventionen haft diabetes en kortare tid och lägre insulinresistens (HOMA-­‐β nivåer), vilket indikerar att en Macronutrient Preload kan vara mer fördelaktigt i förstadier till diabetes (prediabetes) eller i tidiga skeden. Lägre 2h-­‐BG nivåer hade dessutom en positiv korrelation med viktminskning. Viktminskning kan i sig inducera 2h-­‐BG minskningar genom att förbättrad insulinresistens. Den upplevda mättnadsökning som observerades i studien är en annan orsak till den positiva effekten på blodsockret. 19 Preload i GDM I en nyligen genomförd studie av preloadmetoden studerades effekten på blodsockret och graviditetsutfall i en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie av 66 kvinnor med graviditetsdiabetes, GDM [64]. Patienterna randomiserades till Preload eller placebo, övriga behandlingar och omhändertagande var lika för båda grupperna. Interventionen med Preload 3 gånger per dag (30 minuter före huvudmåltiderna) startade 3 månader före beräknad förlossning. Fasteblodsocker och blodsockernivåerna 2 timmar efter måltiden, 2h-­‐BG, jämfördes, liksom antal vårddagar, förlossningsmetod (andel kejsarsnitt) och födelsevikt. Efter tre månader med Macronutrient Preload var fasteblodsocker och 2h-­‐BG signifikant lägre i interventionsgruppen, p<0,05. Graviditetens längd, förlossningsmetod och födelsevikten var lika mellan grupperna (dvs. ingen förväntad ökning av makrosomi eller prematura förlossningar). Författarna drar slutsatsen att Macronutrient Preload bör ges rutinmässigt till patienter med graviditetsdiabetes för att positivt påverka blodsockret, och dessutom ge modern ett tillskott av värdefull näring. I ytterligare en studie av preloadmetoden vid GDM jämfördes konventionell livsstilsintervention (kostråd och fysisk träning) med samma innehåll plus tillägg av Makronutrient Preload. Studien visade signifikant mindre födelsevikt hos de preloadbehandlade >30 års ålder samt hos de som hade övervikt före graviditeten. Dessutom gav preload en signifikant snabbare normalisering av blodsockret efter diagnos, innebärande att behovet av insulinbehandling kunde minskas (133). RISKSCENARIER Kortsiktiga risker (under graviditeten -­‐ nyföddhetsperioden). • Hypertoni -­‐ Preeklampsi. Graviditetsdiabetes kan orsaka att modern utvecklar preeklampsi (havandeskapsförgiftning), en allvarlig komplikation som kan vara livshotande för både modern och fostret. Preeklampsi drabbar varje år 3-­‐7 procent av samtliga gravida kvinnor och är en av de vanligaste orsakerna till perinatal morbiditet/mortalitet. Idag finns inga undersökningar eller laboratorieprover som på ett tidigt stadium kan identifiera de kvinnor som löper en ökad risk för att utveckla preeklampsi. Sjukdomen manifesterar sig kliniskt efter 20:e graviditetsveckan men är, på grund av diffus symtomatologi, svårdiagnosticerad och behandling saknas väsentligen. Att i tid upptäcka GDM kan bidra till att minska risken för preeklampsi. Den enda bot som annars återstår är att förlösa barnet i förväg, ett avvägande där både barnets och moderns risk och välmående måste beaktas och vägas mot varandra. • LGA, Large for Gestational Age/Makrosomi. En relativt vanlig komplikation är ett för stort foster under graviditeten (LGA) och födelsevikt >4 500 gram (makrosomi), vilket kan leda till svårigheter att förlösa barnet den naturliga vägen, med förlossningskomplikationer och/eller kejsarsnitt som följd. • Prematur födsel och RDS. Graviditetsdiabetes ökar också risken för en tidig förlossning och tillhörande komplikationer, som inkluderar barn som föds med Respiratory Distress Syndrome, Nyfödda med RDS behöver hjälp med andningen tills lungorna är kapabla att fungera fullt ut på egen hand. • Hypoglykemi vid förlossningen. De barn som föds där modern har höga blodsockernivåer kan drabbas av låga blodsockernivåer efter födseln eftersom barnets produktion av insulin kan vara onormalt högt (som svar på moderns höga blodsocker vilket delas av fostret). Detta tillstånd, 20 postnatal hypoglykemi, kan om det lämnas utan behandling leda till kramper och andra svåra komplikationer hos barnet. • Postpartum diabetes. Ännu 3-­‐6 månader efter förlossningen har modern som haft graviditetsdiabetes fortfarande högre risk för negativ påverkan av blodsockret i någon form, inträffar i ca 16 – 20 % av fallen. Även förhöjt fasteblodsocker och förhöjt HbA1c under graviditeten (men under gränsvärdet för GDM) ökar risken för tidig utveckling av diabetes, liksom högre ålder vid diagnos av GDM, användning av insulin eller orala medel och fler än 2 graviditeter [65]. Förhöjt fasteblodsocker efter förlossningen är sannolikt den mest använda variabeln för att bedöma hur stor risken är att kvinnan kommer att ha kvarstående hyperglykemi och få manifest diabetes (66). Dock är inte fasteblodsocker tillräckligt känsligt, därför bör en 75 g OGTT göras mellan 6 veckor och 6 månader efter förlossningen. Återfallsfrekvensen i GDM är också hög, mellan 30 – 84 % drabbas i kommande graviditeter, lite beroende av ålder och övriga riskfaktorer [67]. Långsiktiga risker efter GDM. T2DM / fetma GDMs negativa påverkan av både insulinutsöndring och sensitivitet kan kvarstå efter födseln, både mor och barn har efter en graviditetsdiabetes en ökad risk att utveckla typ II diabetes senare i livet. De kumulativa risken för modern ökar under de första 5 åren och långsammare efter 10 år [68]. Typ II diabetes diagnostiseras hos upp till 10 % av kvinnor med GDM i nära anslutning födseln, och enligt en 10-­‐års uppföljning kan risken vara så hög som 70 % [68]. Barn till Pima indianer, vars mödrar hade diabetes under graviditeten, hade en betydligt högre förekomst av fetma och typ 2-­‐diabetes vid 9 års ålder och som kvarstod upp i vuxen ålder [69]. Flertalet nyare studier bekräftar en ökad risk för fetma och metabola störningar under barndomen ända upp i tidig vuxen ålder [70]. Fetma i tonåren resulterar i sin tur till en ökad risk för metabolt syndrom och kranskärlssjukdom [71]. Med tanke på den ökade risken för CVD, bör screening göras för alla komponenter i det metabola syndromet efter födseln hos kvinnor med GDM. I en studie där kostens glykemiska index, GI, och glykemiska belastning (Glykemic Load, GL) beräknades i början av graviditeten (11 veckor) och sent (34 veckor), konstaterades det att kostens GI och GL i början av graviditeten var associerad med barnets fettmassa vid 4 och 6 års ålder, men inte med fettmassa vid födseln [86]. En dansk studie visade att kostens GI vid den 30:e graviditetsveckan var förknippad med insulinkänslighet samt insulin-­‐ och leptinnivåer hos avkomman långt senare, ända upp till 20 års ålder [87]. Sålunda kan effekterna av kostintervention under graviditeten bli tydligs först långt efter den perinatala perioden. Man räknar generellt med att avkomman till en kvinna med obehandlad GDM löper 7-­‐8 gånger ökad risk att själv utveckla diabetes [7]. Intellektuella funktioner hos avkomman Pregestationel diabetes (PGDM) och GDM påverkar fostret olika, men det tycks också finnas en överlappning när det gäller påverkan av intellektuella funktioner. Dåligt kontrollerad PGDM med hyperglykemi före befruktningen och under den första trimestern leder till missbildningar i 5-­‐10 % av graviditeterna och spontan abort i 15-­‐20 % av alla graviditeter [125]. PGDM kan också ge upphov till olika graviditetskomplikationer, och negativt påverka nervsystemets utveckling. 21 GDM, och då särskilt obehandlad GDM, å sin sida har uppmärksammats alltmer pga. den potentiellt negativa inverkan på intellektuella funktioner. Hyperglykemi kan (utöver störning av organogenesen) ge ökad frekvens av psykomotoriska störningar, ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), inlärningssvårigheter, och möjligen även autism. I en tidig studie från USA inkluderades kvinnor med både GDM och PGDM åren 1977-­‐1983, varefter deras barn följdes tills tonåren. De fann att en patologisk glukosmetabolism i den andra och tredje trimestern var associerad med minskad intellektuell och psykomotorisk utveckling enligt ett antal tester som utförs upp till 11 års ålder [73]. Ornoy et al. studerade grov-­‐och finmotorik hos barn 6-­‐12 i åldern år födda till mödrar med GDM. Dessa barn hade signifikant sämre motorisk förmåga jämfört med kontroller. En negativ korrelation konstaterades mellan moderns HbA1c och barnets poäng på en skattningsskala för sensomotorisk funktion. Dessutom noterades högre frekvens av ADHD och en något lägre intelligenskvot (IQ) [122]. En senare studie (2012) visade en två-­‐faldig risk för ADHD hos barn födda av mödrar med GDM. Låg socioekonomisk status ökade ytterligare risken för lågt IQ och sämre språkkunskaper [123]. Mekanismerna bakom effekterna av hyperglykemi på det växande fostret kan vara ökad oxidativ stress, hypoxi, apoptos, och epigenetiska förändringar. Stöd för epigenetiska förändringar är att inte all avkomma påverkas och inte i samma utsträckning; moderns kost kan påverka graviditeter och moderns diabetes kan förändra embryonala transkriptionsprofiler till följd av förändrad genreglering [125]. Forskning i djurmodeller har dock visat att teratogena effekter på fostret kan förebyggas om blodsockret hålls inom normala gränsvärden med hjälp av kostintervention: ”Our results demonstrate that maternal diet can act as a modifier of the risk for abnormal development in high-­‐
risk pregnancies, and provide support for the possibility that neural tube defects in human diabetic pregnancies might be preventable by optimized maternal nutrition” [126]. Det faktum att hjärnskada kan uppstå hos barn till mödrar med GDM visar att hjärnskador kan orsakas av obehandlad diabetes även under den andra halvan av graviditeten, en period när högre hjärnfunktioner utvecklas. Denna fråga har viktiga kliniska implikationer, eftersom GDM nu blivit relativt vanligt förekommande och kan leda till en ökning av utvecklingsstörningar hos många barn [123]. Dessa resultat understryker vikten av god glykemisk kontroll under hela graviditeten, och inte bara under den första trimestern. Förebyggande av långsiktiga risker Utbildning och rådgivning om de livsstilsförändringar som kan förhindra framtida utveckling av diabetes och dess komplikationer samt påverkan av barnets mentala utveckling bör inledas redan under graviditeten och fortsätta efter förlossningen. Medvetenheten är ofta låg om hur livsstil kan användas i förebyggande syfte, riktade evidensbaserade strategier som inkluderar kvinnors egen kunskap och motivation är viktig i det preventiva arbetet [72]. Faktorer som skulle kunna modifieras för att minska riskerna är (ref 74); Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Övervikt/fetma före graviditeten Kraftig viktökning under graviditeten Accelererade tillväxt hos fostret under tredje trimestern – barn med LGA Moderns blodsockernivåer under graviditeten. Otillräcklig amning Kvinnor med tidigare GDM bör planera framtida graviditeter i samråd med sina vårdgivare. Eventuell glukosintolerans bör om möjligt kontrolleras före befruktningen för att säkerställa normoglykemi vid 22 tidpunkten för konceptionen, och hyperglykemi ska behandlas. För att minska risken för missbildningar och iö optimera en komplikationsfri graviditet och förlossning bör gravida inta 400 mg till 1,0 mg folsyra/dag (Livsmedelsverket rekommenderar 400 mg tom vecka 12) [75-­‐81]. En nyligen genomförd studie visade att i över 80 % kan förstadier till diabetes förhindras att progrediera till manifest sjukdom genom att modifiera fem lätt identifierbara riskfaktorer: fetma, fysisk inaktivitet, ohälsosam kost, hypertriglyceridemi och lågt HDL-­‐kolesterol. Totalt 51,7 % skulle kunna förhindras om bara kost och fysisk aktivitet förbättrades och detta ökar ytterligare till 70,8% om bukfetma kan förhindras, minskar eller elimineras [82]. Diagnosen GDM i den första graviditeten måste betraktas som en betydande riskfaktor för GDM i framtida graviditeter med en återfallsfrekvens på nästan 50 %. Återfallsfrekvensen samt kopplingen till riskfaktorer som etnicitet, paritet och BMI varierar mellan olika undersökningar. Jämförelser försvåras också av skillnader i rutiner för screening, de diagnostiska kriterierna för GDM och variationer i genetisk risk. En systematisk översikt rapporterade återfallsfrekvens mellan 30 och 84 % [108]. Denna breda variation förklarades fr.a. av etniska skillnader med de högsta siffrorna från i afroamerikaner, latinamerikaner och asiater och de lägsta bland kaukasier. Råmjölk, bröstmjölk Förutom näringsämnen levererar bröstmjölk bioaktiva proteiner med ett brett spektrum av biologiska aktiviteter som främjar utvecklingen av barnets medfödda, aktiva immunförsvar. Bioaktiva proteiner i bröstmjölken ger också det ammande barnet passiv immunitet och skydd mot smittsamma sjukdomar via antimikrobiella och immunmodulerande egenskaper. Emellertid har det visats att det metaboliska tillståndet hos den gravida kvinnan kan påverka uttrycket av skyddande proteiner i bröstmjölken. Koncentrationerna av immunglobuliner och komplement C3 protein var lägre i råmjölk kvinnor med hyperglykemi jämfört normoglykemiska kvinnor, vilket kan tyda på ett samband mellan moderns insulinkänslighet och immunfunktioner i bröstmjölk [83]. GDM I KINA – KVINNANS PERSPEKTIV Utvecklingen av GDM Kina är intressant att följa även för svensk sjukvård. Skälet är den snabba förändringen av innevånarnas livsstil (västerländsk ”skräpmat” och stillasittande) kopplade till den alarmerande och okontrollerade ökningen av T2DM och GDM. Man kan se det som ett storskaligt experiment av hur livsstil påverka prevalens och incidens, men också hur olika behandlingsstrategier kan bromsa utvecklingen. Li Q et al., har studerat sambanden mellan matvanor, fysisk aktivitet och medvetenheten om graviditetsdiabetes hos kinesiska kvinnor, en viktig aspekt av hur man handskas med den ökande förekomsten av GDM såväl i Kina som annorstädes [84]. Studier behövs som undersöker hur dessa nya kostvanor uppfattas och i synnerhet hur de kan påverka reproduktiv hälsa. Graviditeten åtföljs ofta av komplexa fysiologiska, sociala och känslomässiga förändringar. En majoritet av gravida kvinnor lider av någon grad av illamående och kräkningar under den första trimestern, vilket kan minska födointaget. Kinesiska gravida kvinnor anser ofta att dessa symtom kan leda till försämrad fosterutveckling, retardation, låg födelsevikt och fosterdöd. Baserat på denna uppfattning gör kvinnorna allt för att öka födointaget så snart deras graviditetsillamående går över i början av den andra trimestern, ofta med den stapelvara som baseras på snabba kolhydrater. Sådana kostförändringar kan öka risken för GDM. Familjeplanering i Kina förespråkar också senare äktenskap och barnafödande. Dessutom förväntas kinesiska unga kvinnor av sina föräldrar och samhället att fullfölja sina planerade utbildningar innan de gifter sig och unga par förväntas ha egna lägenheter innan de planerar att skaffa barn. Därför är 23 den genomsnittliga åldern för kinesiska förstföderskor relativt hög (> 30 år i en färsk rapport). Dessutom är bara en kort tid (vanligen mindre än 10 min) avsatts för mödravård till gravida kvinnor under deras första trimester. Detta resulterar i minimal kontakt med läkare och vårdpersonal, inkl rådgivning beträffande livsstil under graviditeten. GENER – EPIGENETIK Genetiska och miljömässiga faktorer spelar en avgörande roll för fosterutveckling, liksom för utvecklingen av metabola sjukdomar. Dessutom samspelar gener och miljö -­‐ det finns allt fler belägg för att kost och näring under graviditeten påverkar epigenetiska processer såsom DNA-­‐metylering och histonmodifiering, vilket resulterar i modulering av gentranskription och därigenom kan påverka fenotypen hos avkomman [85]. Epigenetiska modifieringar definieras idag som förändringar av genfunktionen utan en förändring i nukleotidsekvens. Kvinnans kostvanor i tiden nära befruktningen av ägget är troligen viktigare för effekter på metabol ”om”programmering av fostret än kostvanor senare i graviditeten, men får troligen följder för utvecklingen av fostret under 2-­‐3 trimestern. De cellsystem hos fostret som senare, under uppväxt och i vuxenlivet, kan få funktionella skador är neurala vävnader (påverkas fr.o.m. andra trimestern) samt adipocyter, muskelceller och pankreas betaceller (tredje trimestern). I djurstudier har ändringar i gener som påverkar avkommans kroppssammansättning och metabola fenotyp åstadkommits genom manipulation av dieten vid tidpunkten för befruktning. 24 REFERENSER 1.
Xu, Y., et al., Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA, 2013. 310(9): p. 948-­‐59. 2.
Hu, D., P. Fu, J. Xie, et al. 2008. Increasing prevalence and low awareness, treatment and control of diabetes mellitus among Chinese adults: the InterASIA study. Diabetes Res. Clin. Pract. 81: 250–257 3.
Chan, J.C., et al., Diabetes in the Western pacific region-­‐-­‐past, present and future. Diabetes Res Clin Pract, 2014. 103(2): p. 244-­‐55. 4.
Li C, Norstedt G, Hu Z, Li D, Li J, Yu Q, Sederholm M and Yu D(2015) Effects of a Macro-­‐nutrient Preload on Type 2 Diabetic Patients. Front. Endocrinol. 6:139. 5.
Ma, Juliana C.N. Chan. 2013. Type 2 diabetes in East Asians: similarities and differences with populations in Europe and the United States. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1281 (2013) 64–91 6.
Ma, R.C. & J.C. Chan. 2009. Pregnancy and diabetes scenario around the world: China. Int. J. Gynaecol. Obstet.104(Suppl. 1): S42–S45 7.
HAPO Study Cooperative Research Group. 2009. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study: associations with neonatal anthropometrics. Diabetes 58:453–459 8.
Ronald C.W. Ma, Juliana C.N. Chan. 2013. Type 2 diabetes in East Asians: similarities and differences with populations in Europe and the United States. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1281 (2013) 64–91 9.
HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008;35:1991e2002 10. Kollas! 11. Predictive value of a screen for gestational diabetes mellitus: influence of associated risk factors. Jiménez-­‐Moleón JJ1, Bueno-­‐Cavanillas A, Luna-­‐del-­‐Castillo JD, Lardelli-­‐Claret P, García-­‐Martín M, Gálvez-­‐
Vargas R.Wei YM, Yang HX. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000 Nov;79(11):991-­‐8. 12. Comparison of the diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus in China.. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011; 46: 578–581 13. Shang M, Lin L, Ma L, Yin L. Investigation on the suitability of the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus in China. J Obstet Gynaecol. 2014; 34: 141–145. 14. PLOS ONE | March 23, 2015, Tianjin 15. Zhang C, Bao W, Rong Y, et al. (2013) Genetic variants and the risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review. Hum Reprod Update 19, 376–390. 16. Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014; 384: 766–81. 17. Nelson SM, Matthews P, Poston L. Maternal metabolism and obesity: modifi able determinants of pregnancy outcome. Hum Reprod Update 2010; 16: 255–75. 18. Ruchat SM, Houde AA, Voisin G, et al. Gestational diabetes mellitus epigenetically affects genes predominantly involved in metabolic diseases. Epigenetics 2013; 8: 935–43. 19. Grace M Egeland, Rolv Skjærven, Lorentz M Irgens Birth characteristics of women who develop gestational diabetes: population based study. BMJ VOLUME 321 9 SEPTEMBER 2000 25 20. O’Sullivan JB, Mahan CM. Criteria For The Oral Glucose Tolerance Test In Pregnancy. Diabetes 1964;13:278-­‐85 21. Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, et al. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010;33:676-­‐82 22. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, et al. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005;352:2477-­‐86. 23. Landon MB, Spong CY, Thom E, et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med 2009;361:1339-­‐48 24. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2013.Diabetes Care 2013;36 (suppl 1):S11-­‐66. 25. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabetes 2008; 32(suppl 1):S1-­‐201 26. McCarthy AD, Curciarello R, Castiglione N, et al. Universal versus selective screening for the detection, control and prognosis of gestational diabetes mellitus in Argentina. Acta Diabetol 2010;47:97-­‐103 27. Teh WT, Teede HJ, Paul E, et al. Risk factors for gestational diabetes mellitus:implications for the application of screening guidelines. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011;51:26-­‐30 28. Weeks JW, Major CA, de Veciana M, Morgan MA. Gestational diabetes: does the presence of risk factors influence perinatal outcome? Am J Obstet Gynecol 1994;171:1003-­‐7 29. Health Service Executive (HSE) Office of the Nursing & Midwifery Services Director. Guidelines for the Management of Pregestational and Gestational Diabetes Mellitus from Pre-­‐conception to the Postnatal Period. Dublin: HSE; 2011. 30. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of Diabetes.A National Clinical Guideline. Edinburgh: SIGN; 2010 31. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Diagnosis and Treatment of Gestational Diabetes. Scientific Advisory Committee Opinion Paper 23. London: RCOG; 2011 32. Can J Diabetes 37 (2013) S168-­‐S183 33. Morrison MK, Lowe JM, Collins CE. Perceived risk of type 2 diabetes in Australian women with a recent history of GDM. Diabet Med 2010;8:882-­‐6 34. Holt RI, Goddard JR, Clarke P, et al. A postnatal fasting plasma glucose is useful in determining which women with gestational diabetes should undergo a postnatal oral glucose tolerance test. Diabet Med 2003;20:594-­‐8 35. Nohira T. Recurrence of gestational diabetes rates and risk factors. Diabetes Res Clin Pract 2006;71:75-­‐
81. 36. Ali S, Dornhorst A. Diabetes in pregnancy: health risks and management. Postgrad Med J 2011;87(1028):417–27. 37. Anderson K, Barbeau M-­‐C, Blagrave P, et al. Recommendations for nutrition best practice in the management of gestational diabetes mellitus. Can J Diet Pract Res 2006;67:206-­‐8 38. Zhang C, Tobias DK, Chavarro JE, et al. Adherence to healthy lifestyle and risk of gestational diabetes mellitus: prospective cohort study. BMJ 2014;349 26 39. Koivusalo SB, Rönö K, Klemetti MM,et al. Gestational Diabetes Mellitus Can Be Prevented by Lifestyle Intervention: The Finnish Gestational Diabetes Prevention Study (RADIEL): A Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2015 Jul 29 40. Zhang C, Schulze MB, Solomon CG, et al. (2006) A prospective study of dietary patterns, meat intake and the risk of gestational diabetes mellitus. Diabetologia 49, 2604–2613. 41. Tobias DK, Zhang C, Chavarro J, et al. (2012) Prepregnancy adherence to dietary patterns and lower risk of gestational diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 96, 289–295. 42. He JR, Yuan MY, Chen NN et al. Maternal dietary patterns and gestational diabetes mellitus: a large prospective cohort study in China. Br J Nutr. 2015 Apr 28;113(8):1292-­‐300 43. Rogozińska E, Chamillard M, Hitman GA, Khan KS, Thangaratinam S. Nutritional manipulation for the primary prevention of gestational diabetes mellitus: a meta-­‐analysis of randomised studie. PLoS One. 2015 Feb 26;10 44. Poston L, Bell R, Croker H et al. Effect of a behavioural intervention in obese pregnant women (the UPBEAT study): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jul 9 45. Hadden D. When and how to start insulin treatment in gestational diabetes: a UK perspective. Diabet Med 2001;18:960-­‐4. 46. Pettitt DJ. Comparison of an insulin analog, insulin aspart, and regular human insulin with no insulin in gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26:183-­‐6. 47. Liu B, Jorm L, Banks E. Parity, breastfeeding and the subsequent risk of maternal type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:1239-­‐41. 48. Feig DS, Lipscombe LL, Tomlinson G, Blumer I. Breastfeeding predicts the risk of childhood obesity in a multi-­‐ethnic cohort of women with diabetes. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24:511-­‐5 49. Louie JC, Brand-­‐Miller JC, Moses RG. Carbohydrates, glycemic index,and pregnancy outcomes in gestational diabetes. Curr Diab Rep.2013;13:6-­‐11. 50. Wolever TM, Gibbs AL, Mehling C, et al. The Canadian Trial of Carbohydrates in Diabetes (CCD), a 1-­‐y controlled trial of low-­‐glycemicindex. . Curr Diab Rep.2013;13:6-­‐11. 51. Moses RG, Luebcke M, Davis WS, et al. Effect of a low-­‐glycemic-­‐index diet during pregnancy on obstetric outcomes. Am J Clin Nutr 2006;84: 807–812 52. Grant SM, Wolever TM, O’Connor DL, Nisenbaum R, Josse RG. Effect of a low glycaemic index diet on blood glucose in women with gestational hyperglycaemia. Diabetes Res Clin Pract 2011;91:15–22 53. Walsh JM, McGowan CA, Mahony R, Foley ME, McAuliffe FM. Low glycaemic index diet in pregnancy to prevent macrosomia (ROLO study): randomised control trial. BMJ 2012;345:5605 54. Viana LV, Gross JL, Azevedo MJ. Dietary intervention in patients with gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-­‐analysis of randomized clinical trials on maternal and newborn outcomes. Diabetes Care 2014;37:3345–3355 55. Louie JC, Brand-­‐Miller JC, Markovic TP, Ross GP, Moses RG. Glycemic index and pregnancy: a systematic literature review. J Nutr Metab 2010;2010:282 56. Asemi Z, SamimiM, Tabassi Z, Esmaillzadeh A. The effect of DASH diet on pregnancy outcomes in gestational diabetes: a randomized controlled clinical trial. Eur J Clin Nutr 2014;68:490–495 57. Moses RG, Barker M, Winter M, et al. Can a low-­‐glycemic index diet reduce the need for insulin in gestational diabetes mellitus? A randomized trial. Diabetes Care. 2009;32:996-­‐1000. 27 58. RA Ghani, S Shyam, F Arshad, et al. The influence of fasting insulin level in post-­‐gestational diabetes mellitus women receiving low-­‐glycaemic-­‐index diets. Nutrition & Diabetes (2014) 4,107 59. Hu ZG, LiW, Feng CS. A correlation study between glycemic index and breakfast foods in Guangdong residents. J Trop Med. 2011;1:82-­‐84. 60. Ma J, Stevens JE, Cukier K, et al. Effects of a protein preload on gastric emptying, glycemia, and gut hormones after a carbohydrate meal in diet-­‐controlled type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1600–
1602 61. Tongzhi Wu, Michelle J. Bound, Beiyi R. Zhao, Scott D. Standfield, Max Bellon, Karen L. Jones, Michael Horowitz, Christopher K. Rayner, “Effects of a D-­‐Xylose Preload With or Without Sitagliptin on Gastric Emptying, Glucagon-­‐Like Peptide-­‐1, and Postprandial Glycemia in Type 2 Diabetes”, Diabetes Care 36:1913–1918, 2013 62. Abou-­‐Samra et al. “Effect of different protein sources on satiation and short-­‐term satiety when consumed as a starter”, Nutrition Journal 2011, 10:139 63. Gentilcore, D., et al., Effects of fat on gastric emptying of and the glycemic, insulin, and incretin responses to a carbohydrate meal in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(6): p. 2062-­‐7. 64. Li Li, Jing Xu, Wenyi Zhu, Rong Fan, Qian Bai, Chen Huang, Jun Liu a, Zhen Li, Magnus Sederholm, Gunnar Norstedt, Jian Wang. Effect of a macronutrient preload on blood glucose level and pregnancy outcome in gestational diabetes. Journal of Clinical & Translational Endocrinology 5 (2016) 36–41. 65. Ekelund M, Shaat N, Almgren P, et al. Prediction of postpartum diabetes in women with gestational diabetes mellitus. Diabetologia 2010;53:452e7. 66. Holt RI, Goddard JR, Clarke P, et al. A postnatal fasting plasma glucose is useful in determining which women with gestational diabetes should undergo a postnatal oral glucose tolerance test. Diabet Med 2003;20:594e8. 67. Nohira T. Recurrence of gestational diabetes rates and risk factors. Diabetes Res Clin Pract 2006;71:75-­‐
81. 68. Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care 2002;25:1862-­‐8. 69. Dabelea D, Knowler WC, Petitt DJ. Effect of diabetes in pregnancy on offspring: follow-­‐up research in the Pima Indians. J Matern Fetal Med 2000;9:83e8. 70. Lawlor DA, Lichenstein P, Langstrom N. Association of maternal diabetes mellitus in pregnancy with offspring adiposity into early adulthood. Circulation 2011;123:258e65. 71. Tirosh A, Shai I, Afek A, et al. Adolescent BMI trajectory and risk of diabetes versus coronary disease. N Engl J Med 2011;364:1315e25. 72. Symons Downs D, Ulbrecht JS. Understanding exercise beliefs and behaviors in women with gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2006;29:236e40. 73. Silverman BL, Tizzo TA, Cho NH, Metzger BE. Long-­‐term effects of the intrauterine environment. Diabetes Care 1998;21(suppl 2):B142e9. 74. Vohr BR, Boney CM. Gestational diabetes: the forerunner for the development of maternal and childhood obesity and metabolic syndrome? J Matern Fetal Med 2008;21:149-­‐57. 75. Huang R-­‐C, De Klerk NH, Smith A, et al. Life course childhood adiposity trajectories associated with adolescent insulin resistance. Diabetes Care 2011; 28 76. Clausen TD, Mathiesen ER, Hansen T, et al. High prevalence of type 2 diabetes and pre-­‐diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes. Diabetes Care 2008;31:340-­‐6. 77. Lawlor DA, Lichenstein P, Langstrom N. Association of maternal diabetes mellitus in pregnancy with offspring adiposity into early adulthood. Circulation 2011;123:258-­‐65 78. Boerschmann H, Oger MP, Henneberger L, et al. Prevalence and predictors of overweight and insulin resistance in offspring of mothers with gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2010;33:1845e9. 79. Schaefer-­‐Graf UM, Pawliczak J, Passow D, et al. Birth weight and parental BMI predict overweight in children from mothers with gestational diabetes. Diabetes Care 2005;28:1745e50. 80. Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity and gestational diabetes mellitus. Pediatrics 2005;115:e290e6. 81. Hummel S, Pfluger M, Kreichauf S, et al. Predictors of overweight during childhood in offspring of parents with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:921e5. 82. Ranjit Mohan Anjana a,*, Vasudevan Sudha a, Divya H. Nair et al. Diabetes in Asian Indians—How much is preventable? Ten-­‐year follow-­‐up of the Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES-­‐142). d i a b e t e s r e s e a r c h a n d c l i n i c a l p r a c t i c e 1 0 9 ( 2 0 1 5 ) 2 5 3 – 2 6 1 83. Totten, S. M.; Huang, J.; Grapov, D.; Durham, H. A.; Lammi-­‐Keefe, C. J.; Lebrilla, C.; German, J. B. Human milk secretory immunoglobulin A and lactoferrin N-­‐glycans are altered in women with gestational diabetes mellitus. J. Nutr. 2013, 143 (12), 1906−1912 84. Li Q et al. Associations of dietary habits, physical activity and cognitive views with gestational diabetes mellitus among Chinese women. Public Health Nutr. 2014 Aug;17(8):1850-­‐7 85. Godfrey KM, Sheppard A, Gluckman PD, et al. Epigenetic gene promoter methylation at birth is associated with child’s later adiposity. Diabetes 2011;60:1528–1534 86. Okubo H, Crozier SR, Harvey NC, et al. Maternal dietary glycemic index and glycemic load in early pregnancy are associated with offspring adiposity in childhood: the Southampton Women’s Survey. Am J Clin Nutr 2014;100: 676–683 87. Danielsen I, Granstr¨om C, Haldorsson T, et al. Dietary glycemic index during pregnancy is associated with biomarkers of the metabolic syndrome in offspring at age 20 years. PLoS One 2013;8:e64887 88. Gonzalez-­‐Periz A, Horrillo R, Ferre N, Gronert K, Dong B, Moran-­‐Salvador E, et al. Obesity-­‐induced insulin resistance and hepatic steatosis are alleviated by omega-­‐3 fatty acids: a role for resolvins and protectins. FASEB J 2009;23(6):1946e57. 89. Ramanadham S, Zhang S, Ma Z, Wohltmann M, Bohrer A, Hsu FF, et al. Delta6-­‐stearoyl CoA-­‐, and Delta5-­‐
desaturase enzymes are expressed in beta-­‐cells and are altered by increases in exogenous PUFA concentrations. Biochim Biophys Acta 2002;1580(1):40e56. 90. Uauy R, Mena P, Rojas C. Essential fatty acids in early life: structural and functional role. Proc Nutr Soc 2000;59(1):3e15. 91. Koletzko B, Agostoni C, Carlson SE, Clandinin T, Hornstra G, Neuringer M, et al. Long chain polyunsaturated fatty acids (LC-­‐PUFA) and perinatal development. Acta Paediatr 2001;90(4):460e4. 92. Cunningham P, McDermott L. Long chain PUFA transport in human term placenta. J Nutr 2009;139:636–
9. 93. Duttaroy AK. Transport of fatty acids across the human placenta: a review. Prog Lipid Res 2009;48:52–
61. 29 94. Whalley LJ, Fox HC, Wahle KW, Starr JM, Deary IJ. Cognitive aging, childhood intelligence, and the use of food supplements: possible involvement of n-­‐3 fatty acids. Am J Clin Nutr 2004;80:1650–7. 95. Greenberg JA, Bell SJ, Ausdal WV. Omega-­‐3 fatty acid supplementation during pregnancy. Rev Obstet Gynecol 2008;1:162–9. 96. Duttaroy AK. Transport of fatty acids across the human placenta: a review. Prog Lipid Res 2009;48:52–61. 97. Araújo JR, Correia-­‐Branco A, Ramalho C, Keating E, Martel F. Gestational diabetes mellitus decreases placental uptake of long-­‐chain polyunsaturated fatty acids: involvement of long-­‐chain acyl-­‐CoA synthetase. J Nutr Biochem 2013;24(10):1741e50. 98. Pagan A, Prieto-­‐Sanchez MT, Blanco-­‐Carnero JE, Gil-­‐Sanchez A, Parrilla JJ, Demmelmair H, et al. Materno-­‐
fetal transfer of docosahexaenoic acid is impaired by gestational diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab 2013;305(7):E826e33. 99. Yoeju Min et al. Efficacy of docosahexaenoic acid-­‐enriched formula to enhance maternal and fetal blood docosahexaenoic acid levels: Randomized double-­‐blinded placebo-­‐controlled trial of pregnant women with gestational diabetes mellitus. Clin Nutr. 2015 Jun 9. 100. Tremblay F, Lavigne C, Jacques H, Marette A. Role of dietary proteins and amino acids in the pathogenesis of insulin resistance. Annu Rev Nutr 2007;27:293–310 101. Bao W et al. Prepregnancy Dietary Protein Intake -­‐ Risk of Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 36:2001–2008, 2013 102. Zhang C, Liu S, Solomon CG, Hu FB. Dietary fiber intake, dietary glycemic load, and the risk for gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2006; 29: 2223-­‐2230 103. De-­‐Regil LM, Palacios C, Ansary A, Kulier R, Peña-­‐Rosas JP. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2: 104. Hernandez T L, Anderson M A, Chartier-­‐Logan C, et al. Strategies in the nutritional management of gestational diabetes [J]. Clinical obstetrics and gynecology, 2013, 56(4): 803-­‐815. 105. Fletcher J A, Perfield I I, JW T J P, et al. The Second Meal Effect and Its Influence on Glycemia [J]. J Nutr Disorders Ther, 2012, 2(108): 2161-­‐0509.1000108. 106. Wolever T M, Jenkins D J, Ocana A M, et al. Second-­‐meal effect: low-­‐glycemic-­‐index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response [J]. The American journal of clinical nutrition, 1988, 48(4): 1041-­‐1047. 107. Lei Pan, Junhong Leng, Gongshu Liu, et al. Pregnancy outcomes of Chinese women with gestational diabetes mellitus defined by the IADPSG’s but not by the 1999 WHO’s criteria. Clinical Endocrinology (2015), 0, 1–10 108. Kim C, Berger DK, Chamany S. Recurrence of gestational diabetes mellitus: a systematic review. Diabetes Care. 2007;30:1314–9. 109. Maria Lindqvist, Margareta Persson, Marie Lindkvist, Ingrid Mogren. No consensus on gestational diabetes mellitus screening regimes in Sweden: pregnancy outcomes in relation to different screening regimes 2011 to 2012, a cross-­‐sectional study. BMC Pregnancy and Childbirth 2014, 14:185 110. A. Peeters, J. J. Barendregt, F. Willekens et al., “Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-­‐table analysis,” Annals of Internal Medicine, vol. 138, no. 1, pp. 24–32, 2003. 30 111. Elisabeth S. Lindholm, Daniel Altman, Margareta Norman, Marie Blomberg. Health Care Consumption during Pregnancy in relation to Maternal Body Mass Index: A Swedish Population Based Observational Study. J Obes. 2015:215683 112. Carolan M, Davey MA, Biro MA, Kealy M. Maternal age, ethnicity and gestational diabetes mellitus. Midwifery. 2012 Dec;28(6):778-­‐83 113. Zhang MX, Pan GT, Guo JF, Li BY, Qin LQ, Zhang ZL. Vitamin D Deficiency Increases the Risk of Gestational Diabetes Mellitus: A Meta-­‐Analysis of Observational Studies Nutrients. 2015 Oct 1;7(10):8366-­‐75 114. Foyett JP. Management of obesity. Prim Care Rep 2000;6:19. 115. Snyder J, Gray-­‐Donald K, Koski KG. Predictors of infant birth weight in gestational diabetes. Am J Clin Nutr 1994;59(6):1409–14. 116. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids. Washington, DC: National Academies Press; 2002. 117. Committee on Practice Bulletins-­‐-­‐Obstetrics. Practice Bulletin No. 137: Gestational diabetes mellitus. Obstet Gynecol 2013;122(2 Pt 1):406–16. 118. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). Diabetes in Pregnancy: Management of Diabetes and Its Complications from Preconception to the Postnatal Period. (NICE Clinical Guideline, No.63). London: RCOG Press; 2008. 119. Hay WW Jr. Care of the infant of the diabetic mother. Curr Diab Rep. 2012 Feb;12(1):4-­‐15 120. Moshe Hod et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Initiative on gestational diabetes mellitus: A pragmatic guide for diagnosis, management, and care. International Journal of Gynecology and Obstetrics 131 S3 (2015) S173–S211 121. Margareta Persson, Anna Winkvist, Mogren. From stun to gradual balance’ – women’s experiences of living with gestational diabetes mellitus. Scand J Caring Sci; 2010; 24; 454–462 122. Ornoy A. 2011a. Prenatal origin of obesity and their complications: gestational diabetes, maternal overweight and the paradoxical effects of fetal growth restriction and macrosomia. Reprod Toxicol 32:205–212. 123. Nomura Y, Marks DJ, Grossman B, et al.. Exposure to gestational diabetes mellitus and low socio-­‐
economic status: effects on neurocognitive development and risk of attention—deficit hyperactivity disorder in offspring. Arch Pediatr Adolesc Med 2012; 166:337–343. 124. Ornoy A, Reece EA, Pavlinkova G, Kappen C, Miller RK. Effect of maternal diabetes on the embryo, fetus, and children: congenital anomalies, genetic and epigenetic changes and developmental outcomes. Birth Defects Res C Embryo Today. 2015 Mar;105 (1):53-­‐72 125. Reece EA.. Diabetes-­‐induced birth defects: what do we know? What can we do? Curr Diab Rep 2012; 12:24–32. 126. Claudia Kappen, Claudia Kruger, Jacalyn MacGowan, J. Michael Salbaum. Maternal diet modulates the risk for neural tube defects in a mouse model of diabetic pregnancy. Reprod Toxicol. 2011 Jan; 31(1): 41–49. 31 127. Tricò D, Filice E, Baldi S, Frascerra S, Mari A, Natali A. Sustained effects of a protein and lipid preload on glucose tolerance in type 2 diabetes patients. Diabetes Metab. 2016 Sep; 42(4):242-­‐8. 128. Alejandra Duran, Sofıa Saenz, Maria J. Torrejon, et al. Introduction of IADPSG Criteria for the Screening and Diagnosis of Gestational Diabetes Mellitus Results in Improved Pregnancy Outcomes at a Lower Cost in a Large Cohort of Pregnant Women. Diabetes Care 2014;37:2442–2450 129. Claire L. Meek, Hannah B. Lewis, Charlotte Patient, Helen R. Murphy, David Simmons. Diagnosis of gestational diabetes mellitus: falling through the net. Diabetologia (2015) 58:2003–2012 130. C. Song, J. Li, J. Leng, R. C. Ma, X. Yan. Lifestyle intervention can reduce the risk of gestational diabetes: a meta-­‐analysis of randomized controlled trials. Obesity reviews (2016) 17, 960–96 131. Bain E,Crane M,Tieu J, Han S, Crowther CA, Middleton P. Diet and exercise interventions for preventing gestational diabetes mellitus (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 4. 132. Chen MJ, Jovanovic A, Taylor R. Utilizing the second-­‐meal effect in type 2 diabetes: practical use of a soya-­‐yogurt snack. Diabetes Care. 2010 Dec;33(12):2552-­‐4 133. M Sederholm, P Liu, J Cai, Q Guo, B Wang, Norstedt. Effect of Macronutrient Preload Intervention on Glycaemic Control and Pregnancy Outcome in Gestational Diabetes, GDM. Clinical Nutrition Oct 2016 (Abstract ESPEN). 32