DFM1-tentamen 081127

DFM1-tentamen 081127
Frågorna i tentamen är nivåindelade enligt kursplanens målmodell. Enligt målmodellen består
kursens examination av följande nivåer:
-
enkel (till exempel känna till, identifiera eller namnge)
sammansatt nivå (till exempel redogöra för, beskriva)
relaterad (till exempel analysera, relatera eller ”varför”-frågor)
utvidgad (t.ex. teoretisera, analysera)
Största andelen av frågorna är på de två första nivåerna. Läs noga frågorna innan du börjar
svara. Du måste få 60 % av tentamens 80 poäng för att bli godkänd på tentamen.
Frågor i anslutning till artikeln: 5´-AMP-activated protein kinase activity and
protein expression are regulated by endurance training in human skeletal
muscle, AM. J. Physiol. Endocrinol. Metab.; 286: E411-E417, (2004) [11p]
1
(2p) Baserat på information i artikelns introduktion beskriv med bild och text
uppbyggnaden av AMPK och hur dess aktivitet regleras på olika sätt och av olika
regulatoriska molekyler.
Svar: Av skissen skall framgå att AMPK är uppbyggt av tre olika subenheter (, och ) och
att -subenheten är katalytisk aktiv medan är regulatoriska. Att AMP och kreatin
fungerar som positiva allostera regulatorer medan ATP och kreatinfosfat på
motsvarande sätt fungerar som negativa allostera regulatorer. Vidare skall det framgå att
AMPK aktiveras genom kovalent modifiering (fosforylering) medierad av enzymet
AMPKK, medan det inhiberas av proteinfosfataser, samt att de båda kovalenta
modifieringarna potentieras av AMP.
2
(2p) AMPK kan aktiveras kroniskt av den experimentella drogen AICAR. Beskriv
5´-AMP principiella uppbyggnad med en skiss (strukturformel) samt ange hur AICARs
uppbyggnad skiljer sig från AMP.
Svar: Skissen av AMP skall innehålla basen adenin (sexring+femring) adderade till C1 i ribos
via en -N-glykosidbindning och en fosfatgrupp adderad till C5 via en
fosfoesterbindning samt två OH- grupper under ringens plan på C2 resp. C3.
AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-ß-D-ribofuranoside) kan för den oerfarna
tolkas som om att föreningen skiljer sig från AMP genom att basen adenin liksom
fosfatgruppen saknas och att ribosmolekylen är substituerad på C4 med en
carboamidgrupp och på C5 med en aminoimidazolgrupp samt att det på C1 sitter en
hydroxylgrupp i -orientering , d.v.s. ovanför ringens plan. OBS I verkligheten skiljer
sig dock AMP och AICAR endast åt på kol 1. I AICAR sitter det i stället för adenin,
5-aminoimidazole (en ring) till vilken det är bunden en 4-carboxamide-grupp. Både det
rätta svaret rörande AICARs struktur, samt de svar som är rimliga baserat på
nomenklaturkunskaper som man erhållit under DFM1, ger poäng.
1
3
(2p) Vid ett adrenergt påslag, såsom under ett Vasalopp, hur påverkas antagligen
aktiviteten av AMPK om kaffe/te (hämmar enzymet fosfodiesteras) intas under loppet.
Motivera genom att beskriva adrenalins signaltransduktion via -receptorer (från
receptorprotein till och med första intracellulärt aktiverade enzym) och genom att
beskriva hur de två signaltransduktionsvägarna kan tänkas påverka varandra!
Svar: Adrenalin (A) binder i muskulatur till en 7-TM receptor som kopplar vidare till
ett G-proteinkomplex bestående av tre subenheter (, och ) [där G binder GDP].
Vid inbindning av A [sker ett utbyte av GDP mot GTP] dissocierar G från de övriga
två subenheterna och aktiverar enzymet adenylatcyklas. Adenylatcyklas katalyserar
bildningen av cAMP från ATP [under samtidig bildning av pyrofosfat]. cAMP aktiverar
sedan cAMP-beroende-proteinkinas (PKA). cAMP inaktiveras av det i frågan angivna
fosfodiesteraset under bildning av 5´-AMP. 5´-AMP aktiverar AMPK. Om
fosfodiesteras hämmas av kaffein ökar förmodligen aktiviteten av PKA medan
aktiviteten av AMPK antagligen minskar.
4
(3p) I artikeln analyseras bland annat fosforyleringen av ACC(Ser221) och mängden
ACC-protein efter uthållighetsträning. Vilken reaktion katalyserar ACC i levern (ange
samtliga substrat och produkter)? Vid vilket metabolt tillstånd aktiveras ACC i levern
och vilka olika faktorer påverkar aktiviteten av ACC och på vilket sätt? Hur påverkas
fosforyleringen av ACC respektive aktiviteten av citratsyntas i muskulatur vid
uthållighetsträning? Om ACC i muskulaturen katalyserar samma reaktion som ACC i
levern och regleras på samma sätt vad kommer antagligen det metabola konsekvensen
att bli av uthållighetsträningen? Motivera!
Svar: I levern katalyserar acteylCoA-karboxylas (ACC) det hastighetsreglerade steget i
fettsyrasyntesen acetylCoA+CO2malonylCoA. I levern regleras ACC allostert genom
"feed forward" stimulering av citrat och "feed back" inhibering av bl.a. palmitoyl-CoA.
Insulin stimulerar ACC genom en defosforylering av ACC medan glukagon/adrenalin
via fosforylering av PKA inhiberar ACC. [Reglering kan också ske på gennivå.] Enligt
artikeln stimulerar uthållighetsträning aktiviteten av citratsyntas, d.v.s. bildningen av
citrat, men också fosforyleringen av ACC. Om ACC i muskulaturen regleras på
samma sätt som ACC i levern skulle detta innebära att mindre citrat metaboliseras via
ACC (minskad lipogenes) och mer av det citrat som bildas i TCA-cykeln, p.g.a. den
ökade aktiviteten av citratsyntas, leder till en ökad bildning av reducerade coenzymer
och i slutändan av ATP.
5
(2p) Uthållighetsträning har visat sig öka känsligheten för insulin och data som
presenteras i artikeln antyder att AMPK skulle kunna vara involverat i denna process.
Ange två proteiner/enzymer omnämnda i artikeln vars expression ökar vid aktivering av
AMPK och som därför kan vara involverad i en ökad känslighet för insulin och ett ökat
glukosupptag. Motivera för vardera enzym/protein hur det kan leda till ökad
insulinkänslighet genom att ange hur det verkar!
Svar: GLUT4 - insulinberoende glukostransportör som rekryteras från en vesikelpool till
plasmamembranet. Hexokinas fosforylerar glukos till glukos-6-fosfat varigenom det
innestängs i cellen för fortsatt intracellulär processning
2
Allmänna frågor och flervalsfrågor (20p)
OBS!! När det gäller flervalsfrågorna nedan kan du EJ ringa/kryssa eller på annat sätt markera
ditt svar direkt i frågan - du måste skriva bokstaven för rätt svar.
6
(2p) AZT (3'-azido-2'3'-dideoxytymidin, Zidovudine) är den nukleosidanalog som
var det första antivirala medlet som lanserades mot HIV. Rita principiell struktur för
AZT och beskriv hur det kan hämma HIV’s replikation.
Svar: Se fig. 29.24, sid. 406 Champe, Harvey & Ferrier. AZT är en dideoxynukleosid med
azidogrupp på 3'-kolet och tymin som bas. Efter cellulärt upptag omvandlas AZT till
AZTTP som hämmar HIVs omvända transkriptas via inkorporering i en växande DNAsträng och fungerar då som en "chain terminator" eftersom en 3'OH- grupp saknas och
nästa nukleotid därmed ej kan inkorporeras.
7
(1p) Vilken av nedanstående molekyler bidrar genom metabolismen EJ till en eller
flera av de atomära komponenter som ingår i någon av de vanliga nukleosiderna.
Motivera kortfattat ditt svar.
a) glukos
b) glycin
c) glutamin
d) fosfatjonen
e) aspartat
f) N10-formyl-tetrahydrofolsyra
g) koldioxid
Svar: D eftersom nukleosiderna bara består av en kolhydratdel och en bas medan de olika
nukleotiderna däremot innehåller fosfatgrupper.
8
(2p) Beskriv kort den genetiska koden på DNA-nivå och på proteinnivå. Vad menas
med att koden har redundans?
Svar: De fyra DNA baserna ACGT kan bilda totalt 64 olika triplett-kodoner varav 3 utgör
stop-kodoner som resulterar i terminering av translation och de övriga 61 kodar för 20
olika aminosyror. Således kodar flera olika kodon ofta för en och samma aminosyra
(redundans).
9
(2p) Det finns en organell som konceptuellt kan jämföras med
matsmältningssystemet (lysosomen). Redogör för lysosomens funktion i kroppen.
Svar: Lysosomen är den organell i cellen där nedbrytningen av olika makromolekyler sker.
Utan en sådan nedbrytning skulle avfallsprodukter ansamlas i cellen. I denna del
behandlas lysosomens uppbyggnad och de olika transportvägar som för material till
lysosomen. En av dessa vägar är den endocytotiska vesikeltransportvägen som för
material från plasmamembranet och cellens utsida in i cellen. Lysosomen har ett lågt pH
eftersom enzymerna kräver detta för sin aktivitet.
3
10
(2p) a) Var någonstans utefter magtarmkanalen finns det under embryonalperioden
ett ventralt mesenterium?
Ange namnen på tre peritoneala strukturer som bildas från det ventrala mesenteriet och
som finns hos en vuxen person!
Svar: a) I framtarmen, den del som kommer att ge upphov till gaster och (delar av)
duodenum. b) Lig. falciforme hepatis, lig. hepatoduodenale, lig. hepatogastricum.
11
(1p)
Var någonstans utefter magtarmkanalen finns Z-linjen?
Svar: I slemhinnan vid övergången mellan esophagus och gaster.
12
(1p)
Hur identifierar du lämpligen gränsen mellan colon sigmoideum och rectum?
Svar: Vid övergången från colon till rectum ”försvinner” taenia coli och blir istället ett
kontinuerligt yttre longitudinellt muskelskikt.
13
(2p) Magsäcken (ventrikeln) innehåller flera olika celltyper. Namnge minst två celler
och deras respektive sekretionsprodukter.
Svar:
1. Mukösa halsceller - producerar slem.
2. Parietalceller – producerar HCl och intrinsic factor (IF).
3. Huvudceller – producerar pepsinogen.
4. Endokrina celler – producerar hormoner som ghrelin, gastrin, 5-HT, somatostatin.
14
(1p) Utöver mikrovilli som finns på epitelet så finns det andra ytförstorande
strukturer i ventrikeln. Namnge en av dessa.
Svar:
1. Rugae (plicae gastrica). Längsgående veck som omfattar mukosa och submukosa.
2. Area gastrica. Mindre (1-6 mm) olikformade utbuktningar av mukosan.
3. Foveolae gastricae (gastric pits) är fåror i mukosan, i vilkas botten magsäckens
slemhinnekörtlar mynnar.
15
(1p) Från vilket organ som deltar i matsmältningen är bifogade bilder (A-D) hämtade
(se färgbilagan)? Vad kallas den struktur markerad med pil och frågetecken i bilden D?
Svar: Tunntarmens ileum. Peyers plaque.
16
(1p) I samband med behandling av ventrikel- eller duodenalsår går behandlingen ut
på att bland annat minska HCl-sekretionen. Ange två skäl till varför du INTE skulle
vilja helt undertrycka HCl-sekretionen?
4
Svar: Bakteriostatisk, denaturera protein/pepsins aktivitet, aktivering av pepsinogen.
Flervalsfrågor
17
(1p) Vilka av följande påståenden avseende reglering av magsaftsekretion och
motilitet är SANNA?
1. Syn, lukt, smak eller tanken på föda kan initiera den cephala fasen och därmed
aktivitet i ventrikeln.
2. Den gastriska fasen börjar när föda kommer in i tunntarmen.
3. När de väl är aktiverade kommer sträckreceptorer och kemoreceptorer i ventrikeln att
öka bildningen av magsaft och öka peristaltiken.
4. Den intestinala fasen hämmar ventrikelns aktivitet via en reflex.
5. Den enterogastriska reflexen stimulerar magsäckens tömning.
a)
b)
c)
d)
e)
1, 3 och 4
2, 4 och 5
1, 3, 4 och 5
1, 2 och 5
1, 2, 3 och 4
Svar: a.
18
(1p)
ETT av följande påståenden gäller för peristaltisk reflex:
a) Går i retrograd riktning i tunntarmen i samband med kräkning.
b) Enteriska nervsystemet kan ”omprogrammeras” i ett kort tarmsegment som kopplats
loss och sytts fast igen, och där riktningen på tarmen kastats om 180 grader.
c) Inbegriper en ”preparativ” relaxerande komponent i distal riktning och en propulsiv
kontraherande del proximalt om bolus.
d) Sker framförallt genom kontraktion i cirkulära muskellagret, utan större medverkan
av det longitudinella muskellagret.
e) Kan ej påverkas via signalering från det sympatiska nervsystemet.
Svar: c.
5
19
(1p) Följande gäller för pendel- och segmenteringsrörelser, utom ETT alternativ som
är FEL:
a)
b)
c)
d)
e)
Pendelrörelser uppstår genom spontan aktivitet i det longitudinella muskellagret.
Segmenteringsrörelser uppstår genom spontan aktivitet i det cirkulära muskellagret.
Uppstår och sprids med "slow waves" under medverkan av Cajal-celler.
Är en del av peristaltisk reflex.
Kan bidra till transport av föda genom skapande av en tryckgradient från oral till
anal riktning i tunntarmen.
Svar: c.
20
(1p)
a)
b)
c)
d)
e)
Om defekationen kan sägas allt utom ETT alternativ:
Hindras genom att den interna analsfinktern har en grundtonus som ökar vid
trängning till defekation, så att man hinner uppsöka lämplig plats.
Hindras genom att trängningskänsla leder till kontraktion i den externa
analsfinktermuskulaturen, så att man hinner uppsöka lämplig plats.
Kräver medverkan av det enteriska nervsystemet så att en lokal reflex i enlighet
med mönstret för peristaltisk reflex leder till relaxation av den interna
analsfinktern.
Den interna analsfinktern kan relaxera även hos medvetandesänkta eller
medvetslösa personer, och defekation kan ske, men är försvårad eftersom
bukpressen vanligtvis inte aktiveras vid dessa tillstånd, och förstoppning därför
lätt kan uppkomma hos dessa patienter.
En ”västerländsk” kost leder både till kortare tid från födointag till tarmtömning
av intagen föda, så väl som till längre tid innan resterna av maten kommer ut.
Svar: a.
6
PASS 2
Tema I: Från ägg till embryo (24p)
***************************************************************************
Herr och Fru Smith bestämde sig för att de ville utöka familjen. Redan innan Fru Smith hade
fått rekommendationen av läkare eller barnmorska, började hon äta vitamintabletter som
innehåller bland annat folsyra. Fru Smith kom (liksom Herr Smith) till Sverige från Amerikas
Förenta Stater, och där tillsätter man folsyra i vissa matprodukter. Det gör man dock inte i
Sverige och därför hade Fru Smith börjat äta dessa vitamintabletter.
Dock blev inte Fru Smith gravid riktigt så lätt som förväntat. Först fick de rådet av läkaren att
ta reda på Fru Smiths “lutealfas” för att på så sätt försöka pricka in de runt nio dagar i
månaden när Fru Smith är fertil. Trots detta gav graviditetstesterna fortsatt negativa resultat.
De använde sig av ett graviditetstest som de köpte i ett kiosketablissemang vid
tunnelbanestationen.
Herr Smith hade drabbats av testikelcancer i yngre år men var friskförklarad sedan flera år
efter kemoterapi och kirurgisk behandling. Dock undrade han om det kunde vara så att hans
spermieproduktion hade påverkats av sjukdomen eller den behandling han hade fått. Efter
läkarbesök visade det sig att hans spermieantal var relativt normalt.
Så efter ytterligare en tid visade graviditetstestet positivt resultat, och mycket riktigt var Fru
Smith gravid. Graviditeten fortgick utan större komplikationer, men Fru Smith drabbades av
en depression under senare delen. I slutändan var dock alla mycket nöjda, och efter cirka nio
månader nedkom Fru Smith med tvillingar, en flicka och en pojke.
***************************************************************************
21
(2p) Könscellerna färdigbildas genom en serie speciella celldelningar.
Könscellsproduktionen skiljer sig i några avseenden mellan kvinnor och män. Beskriv
kortfattat, gärna med figur, celldelningarna under meios I & II hos kvinnor och män, det
slutliga resultatet av dessa celldelningar samt i vilka livsstadier dessa celldelningar sker.
Svar: Diploid 4N (Primär spermatocyt/oocyt) MEIOS I Haploid 2N (Sekundär
spermatocyt/oocyt) MEIOS II Haploid 1N (Spermatid/oocyt). Meiosen hos män
resulterar i fyra definitiva könsceller, och den hos kvinnorna resulterar i en definitiv
oocyt och tre polkroppar. Hos män pågår Meios I & II ständigt efter puberteten. Hos
kvinnorna sker meios I efter puberteten och meios II avslutas först efter befruktning.
22
(1p) Herr Smiths spermier använder sig av fruktos som primär energikälla. Beskriv
med reaktionsformler hur spermier och många andra celltyper vid hyperglykemi (till
exempel vid diabetes) kan bilda fruktos från glukos. Ange substrat, produkter, och
enzym för samtliga steg. Som svarsalternativ till enzymnamn kan strukturförändring
beskrivas.
Svar: Glukos aldosreduktassorbitolsorbitoldehydrogenasfruktos.
7
23
(5p) Intracellulärt fruktos som bildas via mekanismen ovan (fråga 18), eller som nått
en cell via cellulärt upptag från blodbanan, kan metaboliseras till ATP, som i spermien
kan användas för att driva rörelsemaskineriet. Vilka katabola och/eller anabola
huvudprocesser är involverade i omvandlingen av fruktos till ATP? Redovisa
energiutbytet (ekvivalenter ATP/molekyl fruktos), som erhålles vid fullständig aerob
metabolism av fruktos till CO2 och H2O, genom att beskriva (substrat, produkt och
eventuella coenzymer) de metabola steg där det åtgår eller avges energi i form av
trifosfatnukleotider eller reducerade coenzymer. Beskriv hur de olika reducerade
coenzymerna i mitokondrien kan omvandlas till ATP.
Svar: Glykolysen, citronsyracykeln samt andningskedjan
(elektrontransportkedjan+ATPsyntas). Fruktos+ATPFruktos-1-fosfatDHAP +
glyceraldehyd; DHAP glyceraldehyd-3-fosfat (glyceraldehyd+ATPglyceraldehyd3-fosfat); glyceraldehyd-3-fosfat 1,3bisfosfoglycerat+NADH3fosfoglycerat+ATPPEPpyruvat+ATP;
pyruvatacetylCoA+NADHisocitrat-ketoglutarat+NADH; -KG
succinylCoA+NADHsuccinat+GTPfumarat+FADH2malatoxaloacetat +
NADH.
I mitokondrien omvandlas varje molekyl NADH i elektrontransportkedjans komplex
och ATPsyntas till ca 2,5-3 ATP molekyler och FADH2 på motsvarande sätt till 1,5-2
ATP molekyler. Det totala energiutbytet [Champe, Harvey and Ferrier: 3 ATP/NADH
och 2ATP/FADH2 ] för fruktos blir approximativt detsamma som för glukos d.v.s. 8 i
glykolysen, 6 i pyruvatdehydrogenaskomplexet, 24 i citronsyracykeln = 38/36* ATP;
*beror på vilken skyttel som användes för mitokondriellt upptag av cytosolärt NADH.
24
(2p) De allra flesta och vanligaste graviditetstesterna mäter nivåerna av så kallad
”human chorionic gonadotropin”, hCG, som kan avläsas i blod eller urin efter lyckad
implantation. Beskriv principiellt den första veckan för ägget från befruktning till
blastocyststadie och sedan implantation.
Svar: Ägget delar sig med ungefär en delning per dag. Eftersom det omges av zona pellucida
(“äggskalet”) så kommer cellerna bli mindre för varje delning. Efter c:a 4-5 dagar, i 1632-cellstadiet, kallas embryot för morula. Efter nästa delning (c:a 32-64 celler) nås
blastocyststadiet och embryot polariseras i en inre och yttre cellmassa. Innan
implantation rupterar zona pellucida (“ägget kläcks”) och blastocysten kan implanteras i
livmoderväggen/endometriet.
25
(2p) Det rekommenderas att mödrar och kvinnor i fertil ålder äter folsyra eftersom
det reducerar risken för ryggmärgsbråck signifikant. Beskriv neuralrörets slutning, var (i
kraniell-kaudal axel) och när (vilka dagar) den processen börjar och slutar, och ange den
medicinska generella termen för ryggmärgsbråck.
Svar: Neuralplattan tjocknar (lateralt) p.g.a. proliferation och migration, och bildar snart en uformad struktur. Denna sluter sig sedan med start något kranialt om mitten (mitten är
godkänt) och fortsätter sluta sig i både kranial och kaudal riktning i en blixtlås-liknande
process. Slutningen börjar dag 22 och kranialt sluts röret dag 24, kaudalt 26 (det är
därför mycket vanligare med ryggmärgsbråck kaudalt). Spina bifida är det medicinska
samlingsnamnet för olika grader av ryggmärgsbråck.
8
26
(2p) Folsyrabrist kan leda till anemi hos den vuxna individen och missbildningar hos
ett foster. Ange a) hur folsyran modifierats för att den skall vara aktiv hos människa och
b) vilken övergripande molekylär funktion folsyra har i kroppen. Redogör också
kortfattat för det molekylära underlaget till varför folsyrabrist kan förorsaka
megaloblastanemi och ha effekter på andra delande celler.
Svar: I kroppen eller i mikroorganismer reduceras folsyran [dihydrofolatreduktas+2NADPH]
till tetrahydrofolsyra (THF). Olika former av THF fungerar som bärare av s.k. enkolsfragment. Enkolsfragment behövs bl.a. vid syntesen av tymidin och puriner. Brist på
folsyra kommer därför primärt att uppmärksammas i delande celler, som blodceller, och
under olika faser av fostertillväxt.
***************************************************************************
Under den tidiga embryoutvecklingen spelar omlagringar av celler och cellförband en viktig
och central roll. Detta inbegriper både förflyttning av enskilda celler, till exempel vid
gastrulering, och förändring av form av epiteliala cellskikt, till exempel vid neurulering. Vissa
celler släpper taget till sina grannceller och etablerar nya kontakter med andra celler, när de
har uppsökt nya platser. Förutsättningen för dessa processer är att embryots celler kan känna
igen och binda sig till andra celler, att de är förankrade till en extracellulär matrix, och att de
kan röra sig och förändra form.
***************************************************************************
27
(2p) Då enskilda celler förflyttar sig krävs samverkan mellan cytoskelett,
plasmamembranproteiner och extracellulär matrix. Beskriv hur det går till när en cell
förflyttar sig (migrerar), gärna med en figur. I svaret ska anges a) vilken del av
cytoskelettet som deltar och vilka strukturer det bildar, b) vilka
plasmamembranproteiner som är involverade och i vilka strukturer de organiseras, samt
c) vilka extracellulära matrixproteiner som cellerna utnyttjar för sin vandring.
Svar: a) Aktin, aktinpolymerisering till filament, filopodier, lamellipodier. b) Integriner, focal
adhesion sites. c) Fibronektin, kollagen.
28
(2p) Vid invagination av ett epitel, till exempel vid bildning av neuralröret, veckas
epitelet. Hur går det till? (Ledtråd: Det har att göra med cell-cell adhesionsmolekyler,
cell junctions och en speciell del av cytoskelettet). Illustrera gärna med en figur.
Svar: I den apikala delen av epitelet (neuroektodermet) är epitelcellerna fästade i varandra
med adherens junctions. Cell-cellkontakterna i adherens junctions förmedlas av Ecadherin. På den cytoplasmatiska sidan är E-cadherinmolekylerna (via ett
proteinkomplex bestående av bl.a. cateniner) förankrade i buntar av aktinfilament, som
löper som ett band runt hela cellen. Dessa aktinfilamentbuntar är kontraktila, dvs. de
kan dra ihop sig. Då aktinfilamentbuntarna drar ihop sig på ett ställe i epitelet blir de
apikala ytorna av cellerna mindre i detta område. Det leder till inbuktning (invagination)
av epitelet i detta område.
9
***************************************************************************
De proteinkodande generna spelar naturligtvis en mycket avgörande roll för fostrets
utveckling, och tvillingarna Smiths gener kommer förstås från Herr Smiths spermie och från
Fru Smiths ägg. Dock har forskare och läkare som studerar stamceller börjat förstå att de
gensekvenser som kodar för proteiner är bara en del av utvecklingsprogrammet. Det är också
mycket viktigt att förstå bland annat hur DNA är förpackat för att förstå hur en omogen cell
svarar på signaler från omgivningen.
***************************************************************************
29
(4p) I äggcellen är DNA förpackat på i princip samma sätt som i alla andra eukaryota
celler medan spermien har en speciell mycket tätare packning av DNA som sker med
hjälp av protaminsulfat. Beskriv hur DNA är förpackat i cellkärnan i en vanlig eukaryot
cell (således ej i spermien). Rita gärna en teckning och förklarar strukturen, vad de
ingående komponenterna kallas och beskriv deras funktion i cellen.
Svar: DNA är packat i kromatin vars packningsenhet är nukleosomen. En nukleosom består
av en histonoktamer med två komponenter av vardera histonproteinerna H2A, H2B, H3
och H4 samt ett linkerhiston H1, därutöver ingår c:a två varv DNA som är lindat i en
negativ supercoil, denna är således vänstervriden, d.v.s. spiralen är vriden i motsatt
riktning mot den högervridna DNA dubbelspiralen. En nukleosomenhet organiserar c:a
200 bp DNA varav 147 bp är i direkt kontakt med histonoktameren och resten ingår i
mera rörligt länk (linker) DNA.
Varje histonprotein i oktameren har en N-terminal svans som utgör c:a en tredjedel av
hela proteinets längd och som radierar ut från nukleosomen och kan kontakta DNA eller
närliggande nukleosomer. Sidokedjorna på aminosyrorna som bygger upp dessa Nterminala histonsvansar modifieras med olika kemiska grupper såsom metyl- acetyloch fosfatgrupper vilka utgör signaler som i vissa fall styr packningsgraden och i andra
fall rekryteringen av andra proteiner till kromatinet. Genom denna modifiering kan
genomet programmeras epigenetiskt under fosterutvecklingen så att olika celler får
olika vävnadsspecifika genuttrycksmönster. Vidare deltar dessa modifieringar i den
reversibla genregleringen samt förmodligen i alla kända reaktioner som involverar DNA
i cellen. En ytterligare funktion av kromatinet är att förpacka och organisera genomet i
cellens alla olika faser i cellcykeln.
(För full poäng: Redogör för struktur, ingående komponenter, samt funktionen)
10
***************************************************************************
En graviditet innebär stora hormonella omställningar för kvinnan och ibland är kvinnans
humör inte alltid på topp som i Fru Smiths fall. Fru Smiths depression behandlades med
selektiva serotoninupptagshämmare (SSRI). Dessa medel har dock nyligen uppmärksammats
då de kan stoppa syretillförseln vid födseln på grund av att de kan påverka omställningen av
blodcirkulationen vid födseln.
***************************************************************************
30
(2p) Serotonin bildas från en aminosyra på ett principiellt likartat sätt som när
dopamin bildas från tyrosin. Beskriv kortfattat hur serotonin (5-HT, 5hydroxytryptamin) bildas. Ange substrat, produkter och eventuellt deltagande
coenzymer i de reaktioner som leder fram till bildningen av 5-HT. Ange också vilka
modifieringar som sker i de olika reaktionsstegen.
Svar: När aminosyran tryptofan hydroxyleras på sexringen, m.h.a. molekylärt syre och
coenzymet tetrahydrobiopterin, bildas 5-hydroxytryptofan och vatten. När 5hydroxytryptofan därefter dekarboxyleras bildas serotonin (5-HT). Se fig. 21.18 (sid.
287) Champe, Harvey & Ferrier.
11
Pass 3
Tema II: Gåsmiddag med tråkiga följder (13p)
***************************************************************************
Kraftigt överviktiga Mårten, 56, inkommer efter intagen gåsmiddag till kirurgakuten med
uttalade smärtor i högra övre delen av buken. Mårten upplever också smärtor i ryggen och
upp mot höger skulderblad. Efter några timmar släpper smärtorna och Mårten skickas hem
med en återbesökstid och beskedet att han troligen lider av gallsten. När han senare kommer
tillbaka till kirurgmottagningen visar det sig att diagnosen var riktig och operation planeras.
***************************************************************************
31
(5p) Gallstenar kan bildas beroende på ökade nivåer av kolesterol i gallan. Detta ses
speciellt hos feta personer och kan således ha varit orsaken i Mårtens fall. Vilken effekt
har ett högt kolesterolintag på kroppens egen syntes av kolesterol (vilket enzymatiskt
steg påverkas och på vilka två principiellt olika sätt sker denna påverkan)?
Redogör för kolesterolbiosyntesen från acetyl-CoA (i detalj till och med mevalonsyra,
därefter schematiskt, formler erfordras inte). Hur regleras processen hormonellt?
Svar: Höga kolesterolnivåer leder dels till alloster hämning av det hastighetsreglerande
enzymet HMG-CoA-reduktas. Dessutom hämmar kolesterol transkriptionen av genen
för detta enzym.
Syntes av mevalonsyra: 2 acetyl CoA acetoacetyl CoA + CoA; acetoacetyl CoA +
acetyl CoA HMG CoA + CoA; HMG-CoA + 2 NADPH + 2 H+ mevalonsyra +
CoA + 2 NADP+.
Den fortsatta syntesen av kolesterol (schematiskt): mevalonsyra (+3 ATP) IPP
(isopentenylpyrofosfat, “5-kolfragment“) + CO2 (+ 3 ADP) + Pi; IPP DPP (dimetylallyl pyrofosfat, isomerisering); DPP + IPP GPP (geranyl-pyrofosfat, “10kolfragment“) + PPi; GPP + IPP FPP (farnesyl-pyrofosfat, “15-kolfragment“) + PPi;
FPP + FPP (+NADPH) skvalen (+NADP+) + 2 PPi; skvalen lanosterol kolesterol.
HMG-CoA-reduktas hämmas av glukagon och stimuleras av insulin.
32
(2p) Beskriv gallsyrors och gallsalters principiella uppbyggnad samt ge ett exempel
på en gallsyra eller gallsalt (Rita gärna!).
Svar: Homocyklisk förening bestående av tre sexringar, en femring och en sidokedja
utgående från kol 17. På kol 4 sitter en OH-grupp (den ursprungliga från kolesterol), på
kol 7 sitter i gallsyrorna ytterligare en OH-grupp och ibland också en på kol 12
(cholsyra). Sidokedjan utgående från kol 17 är i gallsyrornas trunkerad jämfört med den
i kolesterol, och dessutom avslutas den med en karboxylgrupp. I gallsalterna har
aminsyraresterna glycin eller taurin adderats/konjugerats till gallsyrornas
karboxylgrupper genom en amidbindning. Cholsyra eller chenodexycholsyra är exempel
på gallsyror.
12
33
(2p) En annan komponent i gallan är bland annat fosfo(glycero)lipiden
fosfatidylkolin (PC). Beskriv fosfo(glycero)lipiders principiella uppbyggnad (illustrera
med en enkel skiss!). Beskriv också hur fosfatidyletanolamin (PE) kan omvandlas till
fosfatidylkolin (PC) i levern (samtliga substrat och produkter skall anges).
Svar: Fosfoglycerolipider består av en glycerolmolekyl som på kol 1 ofta är substituerad med
en mättad fettsyra via en esterbindning. På kol 2 sitter på motsvarande sätt vanligen en
omättad fettsyra och på kol 3 en fosfatgrupp medelst en fosfoesterbindning. På denna
fosfatgrupp sitter sedan olika alkoholer (se CHF fig. 17.1).
PC kan i levern bildas från PE genom trimetylering (3 x SAM) varvid det bildas 3
stycken SAH (S-adenosylhomocystein; se CHF fig. 17.6).
34
(4p) Mårten har alltid tyckt om mat. Dessutom tycker han det är mysigt att ha något
att tugga på, till exempel när han tittar på TV. Då blir det ofta chips eller ostbågar.
Redogör för transporten av dietära triacylglyceroler (triglycerider) från mukosan i
Mårtens tunntarm till lagring av dessa lipider i fettväven (ange alla intermediärer: namn
eller formler) samt ange de faktorer (apolipoprotein, enzymer, hormoner) som behövs
för att lipiderna ska kunna tas upp och lagras.
Svar: De dietära triacylglyceroler transporteras från mukosan i chylomikroner via
lymfsystemet och ut i blodet. Chylomikronerna kommer så småningom till de små
kapillärerna i fettväven. Där finns enzymet lipoproteinlipas på endotelcellernas yta.
Enzymet stimuleras av insulin och av apoC-II på chylomikronernas yta. Apo CII tas upp
av chylomikronerna från cirkulerande HDL-partiklar. Lipoproteinlipaset spjälkar
chylomikronernas triacylglyceroler till fria fettsyror och glycerol. De fria fettsyrorna tas
upp av fettcellerna och lagras i form av triacylglyceroler.
Syntes av triacylglyceroler: Fri fettsyra + ATP +CoA acyl CoA + AMP + PPi; 2 acyl
CoA + glycerol-3-fosfat fosfatidsyra + 2 CoA; fosfatidsyra diacylglycerol
(diglycerid) + Pi; acyl CoA + diacylglycerol triacylglycerol (triglycerid) + CoA.
13
Tema III: Från en blodig biff till hemoglobin (12 p)
**************************************************************************
Häromkvällen när du som bäst satt åt en lätt blodig biff kom du att tänka på att det är en
massa saker som antagligen måste ske för att du skall kunna bilda det syrgastransporterande
proteinet hemoglobin från den blodiga biffen, men att det mesta om inte allt faktiskt fanns i
denna biff. När proteinerna digererats till fria aminosyror upptas de till blodbanan med hjälp
av olika "transportörer" för vidare transport ut till blodbanan och till olika vävnader. Du
funderar nu på vad som händer med blodet och proteinet hemoglobin under
digestionsprocessen. Järnjonerna upptas också med hjälp av ett specifikt transportprotein transferrin - medan intakt hem upptas med hjälp av faciliterad transport - intracellulärt frisätts
sedan detta järn.
**************************************************************************
35
(1p) Upptaget av järnjoner ökar vid samtidig tillförsel av vitamin C. Varför? Ge en
kortfattad förklaring. (Ledtråd: tänk på hur vitamin C verkar i samband med
kollagensyntesen.)
Svar: Tvåvärt järn absorberas bättre än trevärt järn - vitamin C reducerar Fe3+ till Fe2+ [precis
som när vitamin C fungerar som cofaktor till enzymerna lysyl- och prolylhydroxylas
som är involverade i kollagensyntesen].
**************************************************************************
Mängden av proteinet transferrin i plasma och det cellulära upptaget i tarmens epitelceller och
övriga celler påverkas av den intracellulära järnkoncentrationen. Närmare bestämt styrs det
cellulära upptaget av järn av mängden av transferrinreceptorer - ett cellmembranbundet
protein vars mängd i sin tur bestäms av den intracellulära järnkoncentrationen.
**************************************************************************
36
(2p) Redogör för hur järn specifikt kan reglera halten av transferrinreceptorn, samt
ange två principiellt olika sätt varigenom proteinuttrycket kan regleras.
Svar: Genom reglering av mRNA-stabilitet (-nedbrytning). Transferrinreceptorns mRNA har
en s.k. IRE ("Iron Response Element") -sekvens i sin 3'-flank. Vid låga intracellulära
järnnivåer binder ett specifikt protein till denna sekvens och skyddar mRNA't ifrån
nukleas-medierad nedbrytning. Vid normala eller höga intracellulära
järnkoncentrationer kan detta protein ej binda till IRE-sekvensen i transferrinreceptorns
mRNA, varvid mRNA-molekylen bryts ned hastigare. Modifiera svaret baserat på
frågetillägget ”samt ange två principiellt olika sätt varigenom proteinuttrycket kan
regleras”.
37
(3p) Transferrin utsöndras till blodet från leverceller. Redogör för transportvägen
från ER till blodbana vid konstitutiv exocytos.
Svar: Transporten från ER-lumen till cellytan går via vesiklar, först med coatomer-klädda
(COP II) vesiklar till ERGIC ("ER-golgi-intermediate-compartment") och cis14
golginätverket, sedan vidare genom cis-, mediala- och trans-golgi till transgolginätverket där sortering till olika slutmål sker. Transferrin, som skall utsöndras
genom konstitutiv sekretion, ansamlas i klatrin-klädda vesiklar som knoppar av från
trans-golginätverket. Vesiklarna släpper sitt clathrin-hölje och fuserar med
cellmembranet. Ingen speciell signal behövs för denna transportväg. (Speciella proteiner
vSNARE i vesikeln och tSNARE i målmembranet ser till att vesiklarna fuserar med rätt
membran.)
**************************************************************************
Hemoglobin (Hb) syntetiseras av benmärgsceller och är ett av de dominerande proteinerna i
erytrocyten.
**************************************************************************
38
(3p) Redogör för hemoglobins byggnad (både proteindel och prostetisk grupp) med
hjälp av proteinkemiska begrepp samt hur och varför strukturen påverkas vid inbindning
av syre.
Svar:HbA - består av fyra subenheter (2 och 2ß), som parvis (+ß) hålls hårt ihop i form av
dimerer. Varje subenhet är uppbyggd av åtta -helixar. I en hydrofob ficka i vardera
subenheten finns en hemgrupp som är komplexbunden till en proximal histidin m.h.a.
Fe2+ som sitter centralt i hem. Denna järnjon ligger litet utanför det plan som
protoporfyrinskelettet bildar och till vilken Fe2+-jonen också är komplexbunden via fyra
kväven. Då syre binds till järnatomen i en hem-grupp dras denna in i planet, varvid det
samtidigt dras i den proximala histidinresten och därmed i hela subenhetens
primärstruktur på sådant sätt att hela dess 3D-struktur påverkas. Denna påverkan leder
till att vissa bindningar mellan dimererna bryts varvid det successivt blir lättare och
lättare att binda in ytterligare syremolekyler - ett fenomen som kallas kooperativitet.
39
(3p) Redogör kortfattat för syntesen av hem (till exempel var i kroppen och i cellen,
enkla byggstenar) och hur den regleras.
Svar:En hemmolekyl (protoporfyrinskelett med en Fe2+-jon centralt) syntetiseras från 8 st.
succinyl-CoA, 8 st. glycin, och en Fe2+. Åtta enzymer behövs för denna syntes som
huvudsakligen sker i lever- och benmärgsceller. Det första enzymet samt de tre sista
enzymerna är lokaliserade mitokondriellt, medan övriga enzymer finns i cytoplasman.
Om det vid syntesen av hem uppstår ett överskott av hem som inte tas upp av
globinmolekyler, oxideras järnet i hem till Fe3+ - hemin bildas och verkar feedbackinhiberande på ALA-syntas (-aminoleuvulinatsyntas), som katalyserar det första steget
i biosyntesen nämligen kondensationen av glycin och succinyl-CoA.
15