amirs skrift A5.indd

Amir Sherif
Aktuella kontroverser
inom urinblåsecancerkirurgin
Publiceringsår: 2010
Presentation
Dr. Amir Sherif
Överläkare, Urologiska kliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
Verksam vid klinikens blåscancer- och cystektomiteam sedan 2005. Undervisningsansvarig för urologidelen på läkarutbildningen, KS-Solna HT2007-VT2009.
Blev färdig dubbelspecialist i urologi och allmän kirurgi 1996. Disputerade i
Uppsala 2003 i ämnet avancerad urinblåsecancer. Medlem i EAUs guidelinesgrupp för muskelinvasiv och metastaserad urinblåsecancer sedan 2007. Är i
första hand intresserad av handläggning och optimering av behandling för dels
muskelinvasiv urinblåsecancer och dels T1G3 urotelial urinblåsecancer.
Förkortningar / korta förklaringar
1
CIS
EAU
TCC
Kemoterapi, Adjuvant
Kemoterapi, Neoadjuvant
TUR-B
TUR-P
Cancer in Situ
European Association of Urology
Transitional Cell Carcinoma
Kemoterapi som ges efter cystektomi
Kemoterapi som ges före cystektomi till N0M0-patient
Transuretral resektion av blåstumör
Transuretral resektion av prostata
Förord
Jag har tagit personlig ställning i samtliga tre kontroversiella diskussionsämnen
som presenteras i denna skrift. Mina ställningstaganden framgår tydligt i både
löpande text och i slutsatserna efter varje delkapitel.
När man tittat närmare på resonemanget i de olika kontroverserna så finner
man att de båda motstridiga åsikterna oftast kan närma sig varandra om man
inför konceptet ”responder versus non-responder”.
Därvidlag tror jag att kontrahenterna i vart och ett av kontroverserna faktiskt
kan börja finna närstående synpunkter i en hel del av slutsatserna. Ett exempel
på detta är dels frågan om neoadjuvant versus adjuvant terapi. Om man fokuserar på responders-konceptet, så finner man att den påstridiga förespråkare
av neoadjuvant kemoterapi som jag är, faktiskt endast vill använda neoadjuvant kemoterapi på den troligaste responder-gruppen och inte på allt och alla.
Likaså med exemplet tidig cystektomi vid T1G3-cancer så förordar jag inte detta omfattande ingrepp på samtliga patienter, utan försöker fokusera med hjälp
av responder-konceptet och en tydlig selektion av patienterna, på en subgrupp
som lämpar sig bäst.
Jag tror att det är viktigt att urologer som är intresserade av urinblåsecancer fortsätter att studera, debattera och diskutera dessa frågor fortlöpande.
I slutändan leder våra diskussioner och ställningstaganden till praktiska kliniska
handhavanden som kan ha betydelse för våra patienter och deras sjukdomsutveckling samt överlevnad.
Täby, Januari 2010
2
Innehåll
• Inledning och bakgrund
• Utvidgad eller begränsad lymfkörtelutrymning vid radikalt syftande
cystektomi?
• Neoadjuvant eller Adjuvant kemoterapi vid avancerad urinblåsecancer?
• Tidig cystektomi eller initialt konservativ terapi vid T1G3 urotelial urinblåsecancar?
3
Inledning
Kontroverser är av godo eftersom de för debatten och forskningen framåt.
Utan kontroverser skulle vetenskapen hamna i en stel och nästan religiös form
och då upphör den att vara just vetenskap.
De tre kontroverser inom blåscancerkirurgin som vi här går igenom har dessutom stor klinisk relevans. Med andra ord, de är betydelsefulla för hur vi ska
hantera våra patienter på det mest optimala sättet. Patienterna är inte betjänta
av stela ideologier som inte låter sig debatteras eller prövas med vetenskapliga
metoder. För patienterna spelar det faktiskt roll om vi förordar begränsad eller
utvidgad lymfkörtelutrymning. I rätta händer föreligger ingen ökad morbiditet
vid en utvidgad lymfkörtelutrymning, däremot förlängs operationstiden och
man kan fråga sig om det finns några ekonomiska incitament med att förlänga
operationstiden med 20-60 minuter?
Globalt sett kan en fokusering på ”kirurgisk utrymningsteknik” leda till att resurser och energi läggs på ovidkommande frågeställningar. Kanske vore det
mer optimalt för patienterna om vi som är aktiva forskare och kliniker, istället
satsade våra krafter på att söka neoadjuvanta och adjuvanta terapier som kan
förbättra överlevnaden för dem?
De resultat som NUFs urotelialcancergrupp åstadkommit med de nordiska cystektomistudierna 1 och 2, bör vidare dissemineras ut till berörda urologer och
onkologer samt andra kliniskt intresserade. I jämförelse med till exempel de
öppna och orandomiserade serierna hos dissektionsentusiasterna, så äger resultaten från de nämnda cystektomistudierna mycket hög evidensgrad. Det är i
detta sammanhang också viktigt att patienterna får den mest optimala terapin
och att man försöker finna responders till kemoterapin. Att responders fråntas
rätten att erhålla neoadjuvant kemoterapi medan icke-responders överöses
med kemoterapi, kan anses vara både suboptimalt och ovetenskapligt. För patienterna spelar sådant roll. Det spelar alltså roll för dem när de inte erhåller
den terapi som är påvisat effektiv och likaså spelar det roll för de patienter som
är non-responders när de får icke-verksam cystostatika med risker för toxicitet
och kraftiga biverkningar.
Problemet med T1G3-cancern är ett i allra högsta grad påtagligt problem för
patienterna. Om vi kommer för sent med radikalt syftande terapi i form av cystektomi, så finns det stor risk att dessa patienter redan hunnit progrediera och
metastasera. Därmed försämras överlevnadschanserna högst påtagligt.
4
Samtidigt vore det suboptimalt och stympande för T1G3-patienterna om vi cystektomerade samtliga. Det är alltså viktigt att vi försöker finna de subgrupper
inom T1G3-gruppen som svarar bäst på lokal behandling och samtidigt finner
de patienter som svarar bäst på prompt radikalt syftande behandling. Det är
också viktigt att identifiera de riskfaktorer som kan tänkas tillkomma under resans gång vid en initialt konservativ behandling, så att man snabbt kan ändra
kurs i handläggningen.
Innan vi tar oss an de tre problemställningarna, inleder jag med lite bakgrundsdata och genomgång av TNM-stadieindelningen.
Bakgrund
Urinblåsecancer är den nionde vanligaste cancerformen i världen, med en incidens på 357 000 nya fall per år och den 13:e vanligaste orsaken till cancerdöd
med 145 000 döda per år (Parkin). En fjärdedel av blåscancerpatienterna har
en muskelinvasiv sjukdom som i sin tur förorsakar cirka 80 % av sjukdomsrelaterad död (Holmäng).
I Sverige insjuknar cirka 2 000 personer årligen i blåscancer av vilka 75 % är män.
Medelåldern vid diagnos är drygt 70 år. Mortaliteten i sjukdomen är cirka 600
patienter per år. Drygt 95 % av blåscancertumörerna i Sverige betecknas såsom
uroteliala, resten fördelas på adenocarcinom, skivepitelcancer och okänd eller
oregistrerad histologisk typ (Nationella blåscancer registret 2006).
Standardbehandling för muskelinvasiv urinblåsecancer är radikalt syftande cystektomi, en kirurgisk behandling vilken räknas som ”Golden standard”. Trots
att den radikalt syftande kirurgin kan anses vara ett omfattande ingrepp är
femårsöverlevnaden endast 50 % räknat på samtliga muskelinvasiva T-stadier i
behandlingsgruppen (Stein).
Grovt skulle man kunna dela in tumörerna i tre huvudsakliga riskgrupper; ickemuskelinvasiva beskedliga (Ta-T1,G1-G2), icke-muskelinvasiva potentiellt farliga (CIS, T1G3) och muskelinvasiva tumörer (T2a-T4b). Inom varje grupp finns
det ytterligare riskindelningar beroende på T-, N- och M-stadium samt differentieringsgrad.
5
Klassificering
Klassificering enligt TNM-klassificeringen 1997 (UICC) och histopatologisk gradering enligt WHO-kriterier från 1999
Klassificeringen grundar sig dels på den bedömning som görs preoperativt före
radikalt syftande kirurgi samt postoperativt på det slutgiltiga cystektomipreparatet. Initialt är det i första hand resektionsbiopsier från den transuretrala
resektionen samt palpation i narkos som används som vägledning.
Preoperativa röntgenundersökningar (såsom datortomografi med kontrastförstärkning alternativt intravenös urografi - det senare har nu börjat utgå
helt ur den kliniska arsenalen) används också för den kliniska klassificeringen.
Förekomst av unilateral eller bilateral hydronefros signalerar att patienten har
en djupt växande tumör ≥ T2b. Datortomografi är dock en osäker metod för
att skilja mellan organbegränsad tumör och icke-organbegränsad tumör - T3b
och T4a-b klassificering går således inte med säkerhet att fastställa med datortomografi.
Preparat från cystektomitillfället används för p-stadieindelning i enlighet med
samma definitioner som den preoperativa bedömningen. Benämningarna blir
då alltså pT- istället för T-stadium.
T- och pT-stadier
Tis-
Ta-
T1-
Carcinoma in situ
Papillär icke-invasiv tumör
Tumör som inte invaderar djupare än lamina propria
6
T2 – Tumören invaderar muskularis
T2a - Tumören invaderar ej djupare än halva muskularis
T2b - Tumören invaderar djupare än halva muskularis
T3 – Tumören invaderar perivesikal vävnad
T3a - Mikroskopiskt
T3b - Makroskopiskt
T4 – Tumören invaderar omgivande organ
T4a - Tumören invaderar prostata, uterus eller vagina
T4b - Tumören invaderar bäckenväggen eller bukväggen
T- och pT-stadieindelningen illustreras schematiskt i Fig 1.
Differentieringsgraderna G1 - G4 (anaplastisk cancer) enligt WHO samt
International Pathology Consensus Committee 1998, tillkommer.
Fig. 1
7
N och pN-stadier
Även när det gäller körtelstatus grundar sig klassificeringen dels på den bedömning som görs preoperativt före radikalt syftande kirurgi samt postoperativt på det slutgiltiga preparaten. Datortomografi kan inte användas för den
finare lymfkörteldiagnostiken, däremot kan uppenbart massivt engagemang
med stora metastas-suspekta körtlar detekteras preoperativt. Preparat från
cystektomitillfället används för N-stadieindelning i enlighet med samma definitioner som den preoperativa bedömningen. Benämningarna blir pN-stadium
istället för N-stadium.
8
M och pM-stadier
De vanligast förekommande avlägsna metastaserna återfinns i första hand i
lever, lungor och skelett. Dessutom räknar man in icke-regionala lymfkörtelmetastaser till gruppen fjärrmetastaser. Avlägsna metastaser kan även återfinnas i peritoneum, pleura, njure, binjure och gastrointestinaltrakten.
Datortomografi av buk och thorax hör numera till standardutredningen före
det att man bestämmer behandlingsstrategi för den aktuella patienten. Skelettscintigrafi preoperativt för att verifiera eller utesluta skelettmetastaser
utförs endast på förekommen anledning, exempelvis om patienten har lokal
oförklarad skelettvärk.
Den intraoperativa diagnostiken av metastas-status kan förfinas med observation av peritoneum lokalt, leverpalpation och palpation av gastrointestinaltrakten samt i förekommande fall intraoperativa px - eventuellt med fryssnittsvar
för snabbdiagnostik. Till pM-status hör då både dylika peroperativa fynd samt
fynd postoperativt i samband med kliniska och röntgenologiska rutin-kontroller.
---------------------------------------------------------------------------------------
Utvidgad eller begränsad lymfkörtelutrymning vid radikalt
syftande cystektomi för invasiv urinblåsecancer?
Innan frågan besvaras måste vi göra klart för oss vad skillnaden är mellan en
lokaliserad åkomma versus en generaliserad malignitet. Är det en stor risk att
körtelpositiva patienter de facto har en generaliserad sjuka? Följdfrågan blir
då, kan vi använda lokala medel (i form av kirurgisk resektion av lokala lymfkörtlar) för att bota en generaliserad cancer?
Dessutom måste vi också göra klart för oss vilka spelreglerna är för vår
klassificering samt riskerna med att jämföra historiska serier med nya serier,
där regler och resektionsomfattning förändrats. Med andra ord, kan man använda öppna icke-randomiserade serier för att bevisa effekt av nya detektionsmetoder/resektionsomfattningar eller måste man faktiskt böja sig för att endast, jag upprepar, endast noggrant kontrollerade prospektiva randomiserade
studier kan visa vilken metod som ger bäst effekt?
I den bästa av alla kirurgers drömvärldar så är det skickligheten i knivföringen
och dissektionstekniken som avgör patientens överlevnadschanser. I den krassa
9
verkligheten är det dock multipla faktorer som spelar in, inte minst skillnaden
mellan lokaliserad och generaliserad cancer.
Innan vi besvarar frågan om utrymningsomfattningen vill jag nedan påvisa
att…
… körtelspridning indikerar stor risk för generalisering av cancern
… fortlöpande öppna icke-randomiserade seriers bevisvärden är mycket vaga
och illusoriska
N+ indikerar generalisering av sjukdomen
I en obduktionsstudie från 1999 (Wallmeroth et al.) fann man att förekomsten
av metastaser var högre än förväntat. Likaså fann man en hög frekvens av konkomitanta fjärrmetastaser när lymfkörtelmetaser förelåg. 367 patienter med
muskelinvasiv urinblåsecancer (varav 308 var TCC) hade obducerats. Metastaser fanns hos 68 % av alla patienter och 69 % av de med muskelinvasiv TCC.
Procentuell
Procentuell fördelning
fördelning
metastas-lokalisationer i i
metastas-lokalisationer
gruppen
metastaserade
gruppen metastaserade
n = 251
n = 251
Procentuell fördelning
metastas-lokalisationer i
hela materialet
Procentuell
fördelning
n = 367
metastas-lokalisationer i
hela materialet
n = 367
Fig: I totalmaterialet hade 62 % lymfkörtlemetastaser och nästan hälften
levermeta-staser (47%). Notera att i totalgruppen patienter med metastaser (n=251) hade 90 % lymfkörtelmetastaser.
10
51 patienter i studien hade cystektomerats på kliniska grunder och 27 patienter hade genomgått partiell cystektomi för T2-cancer. pT-stadier hos dessa bestämdes på cystektomipreparatet. Hos resterande 289 patienter bestämdes
pT-stadium vid obduktion.
Det förelåg en signifikant korrelation mellan förekomst av lymfkörtelmetastaser och simultan fjärrmetasering (p<0.0001). Nästan häften av patienterna
(47 %) hade både körtel- och fjärrmetastaser. Notera att så få som 12 % hade
enbart lymfkörtelmetastaser som enda metastaslokalisation.
Körtel- och
fjärrmetastaser
10%
47%
Endast körtelmetastaser
Inga metastaser
31%
Endast fjärrmetastaser
12%
Fig: Fördelningen i totalmaterialet (n=367) där nästan varannan patient hade både körtel- och
fjärrmetastaser och var tionde hade isolerade fjärrmetastaser.
Inte helt oväntat fann man att frekvensen metastaser följde pT-stadieindelningen, med så mycket som 36 % metastaser (regionala lymfkörtelmetastaser + fjärrmetastaser) i de ”beskedliga” T2-tumörerna och nästan 80 % i
T4-tumörerna.
100
90
80
70
60
69 %
50
40
30
20
79 %
45 %
36 %
10
0
pT2
pT3a
pT3b
pT4
Fig: Procentuell förekomst av metastaser (inklusive körtelmetastaser) över pT-stadier.
11
I en editorial från 2004 om en artikel från H. Herr och medarbetare, där man
lovprisat den extenderade lymfkörtelutrymningen vid cystektomi för urinblåsecancer (ref Herr) skriver Prof. Michael Droller i sin kommentar:
“A majority of patients found to have positive lymph nodes still die
of metastatic disease, often in short-term and certainly in longterm follow-up. In fact, most management strategies have been
found to fail within 2 to 3 years of surgery despite the extensive
lymphadenectomy. Thus, although an extensive dissection may effectively decrease the likelihood of regional recurrence, most of
these patients will have distant metastatic disease.”
Med bakgrund av det vi också sett i obduktionsstudien kan man alltså instämma med följande sammanfattning
a)
b)
En majoritet av patienter med lymfkörtelmetastaser har generaliserad sjukdom.
Den generaliserade cancern kan inte åtgärdas medelst lokal terapi i
form av kirurgisk excision.
Stage migration och ”Will Rogers fenomen”
Will Rogers, 1879 - 1936
Amerikansk komiker, skådespelare,
skribent, radiopratare, Vaudevilleartist
och till och med presidentkandidat.
12
”When the Okies left Oklahoma and moved to California, they increased the average intelligence levels in both states.”
Konceptet ”Will Rogers fenomen” i medicinska sammanhang myntades för första gången i en artikel från 1985 av Feinstein och medarbetare (Feinstein et
al.). Man refererade till den amerikanska humoristen Will Rogers ovan citerade
uttalande om migrationen från Oklahoma till Kalifornien under depressionen
på 1930-talet.
Konceptet går även under namnet Stage Migration. Detta koncept åskådliggör
det att vissa forskare tenderar att jämföra äpplen med päron. I avsaknad av
randomiserade prospektiva studier, jämför man historiska material med egna
icke-randomiserade hemproducerade öppna serier och drar slutsatser som om
båda kohorterna vore likvärdiga.
I de historiska materialen har man haft sämre detektionsmetoder och mindre antal exciderade körtlar medan man i de nya serierna har haft mer exakta
detektionsmetoder samt utrymt ett större antal lymfkörtlar och därmed ”förvandlat” oskyldiga subgrupper till definitionsmässigt ”mer skyldiga” subgrupper. Dessa ”nya skyldiga subgrupper” har dock tagit med sig sin ”relativt oskyldiga biologiska kompetens” när de migrerat till ”de stora skurkarnas värld” och
därmed förbättrat ”skurkvärldens” prognos. Likaså har de kvarvarande ”vita
lammen” blivit än vitare och deras grupp har följdaktligen också fått en bättre
prognos!
13
Denna okunskap om Will Rogers fenomen/Stage Migration, har upprepade
gånger skymtat fram i ett växande antal publicerade cystektomiserier, med mer
eller mindre extensiva lymfkörtelutrymningar från ärevördiga centra runtom i
den urologiska världen de senaste åren.
Utan att ta hänsyn till Will Rogers fenomen/Stage Migration har man då triumfatoriskt utropat att till exempel en utvidgad utrymning och/eller förfinad
patoanatomisk diagnostik lett till förbättrad överlevnad för de patienter som
genomgått de mer raffinerade ingreppen. Nästa logiska kullerbytta i denna
bristande argumentering har dessutom lett till att man även ansett att de nydefinerade N0-patienterna har ”erhållit en förbättrad överlevnad” -detta till
följd av blotta ingreppet!
Fig X: I detta exempel har vi totalt 15 patienter med olika riskvärden 1-6. Vid en begränsad utrymning får vi
följande fördelning av patienterna: En grupp med pN0 och en grupp med pN+. Riskmedelvärdet i pN0-gruppen blir 2,0 medan riskmedelvärdet i pN+-gruppen blir 5,0. Det totala riskmedelvärdet i hela serien blir 3,4.
14
Fig Z: En utvidgad utrymning i en identisk serie av patienter leder nu till att tre lågriskpatienter (2,3 och 3) detekteras och klassificeras såsom varandes pN+ Riskemedelvärdet i pN0-gruppen sjunker nu till 1,6 och likaså
sjunker riskmedelvärdet även i högriskgruppen pN+ till 4,3. Däremot kvarstår det totala riskmedelvärdet i
hela serien med 3,4. I den ovan illustrerade utrymningen har jag valt en utrymning som sträcker sig upp till
aortabifurkationen samt även innefattar presacrala körtlar.
Ett exempel illustreras i Fig X och Z, där en förflyttning av patienter från den
ena gruppen till den andra (detta till följd av en utvidgad lymfkörtelutrymning
i detta fall) leder till följande två illusioner:
1. 2. Att lymfkörtelutrymningen i sig leder till en förbättrad överlevnad för
pN+-patienterna och - hör och häpna:
Att samma ingrepp leder till den magiskt förbättrade överlevnaden
även för pN0-patienterna!
I ett rudimentärt försök att bortförklara Will Rogers fenomen beskriver Dhar
och medarbetare 2008 i en jämförande studie, ett material från Cleveland (CC)
och Bern (B). (Dhar et al). I materialet beskrivs skillnader mellan 336 patienter
från CC och 322 patienter från B. Endast preoperativt stagade patienter med
N0M0, urotelial urinblåsecancer ingick och där man hade en kurativ intention
inkluderad i analysen.
Den kliniska T-stadieindelning preoperativt saknas helt av oklar anledning, men
däremot bjuds vi på en detaljerad pT-stadie beskrivning (TNM 1997).
CC-patienter genomgick en begränsad lymfkörtelutrymning och B-patienterna
en utvidgad.
15
Resultatmässigt finner man dock att Will Rogers fenomenet återigen bekräftas:
a)
pT3pN0-patienter från CC hade en RFS på fem år på 23 % och samma
subgrupp i B-gruppen har en RFS på 67 % . Vår förklaring: pT3pN0patienterna i den senare gruppen har rensats på den andel N+ patienter som kraftigt drar ned RFS i CC-gruppen. Med andra ord en
stor andel av pT3pN0 - patienterna i CC-gruppen är osant ”N0”.
b)
Vid samma jämförelse mellan pT2pN0-patienter i båda grupperna (CC
versus B) finner man endast en 10 %-ig skillnad i RFS (till fördel för
B-gruppen). Vår förklaring: Skillnaden är dels inte statistiskt signifikant och dels kan denna lilla skillnad förklaras också av den ”renande
effekten” av att jämföra sanna pN0-patienter med ”falska” N0-patienter. (Effekterna av ”felmärkningen” är mindre påtagliga i pT2-gruppen
av den enkla anledningen att det finns färre patienter med N+ hos
pT2or).
Det enda sättet för att kunna påvisa en överlevnadsvinst med extenderad
lymfkörtelutrymning alternativt motsatsen -en avsaknad av överlevnadsvinst
med nämnda ingrepp, är att genomföra metodologiskt oantastliga randomiserade prospektiva studier. I en genomgång av Will Rogers fenomen vid urologisk
onkologisk kirurgi, 2008 i Journal of Urology, Januari 2008, skriver Gofrit och
medarbetare i sin slutsats:
“Therefore, when study methodology includes a comparison of current
results to historical controls, careful
assessment of every diagnostic and
therapeutic step, past and present,
taken in the treatment of the study
patients is mandatory to ensure that
no stage or grade migrations have
occurred. Otherwise we can picture
Will Rogers’ merry face mocking our
erroneous conclusions.”
He he!
16
Optimal lymfkörtelutrymning
Optimal i vilket avseende ? Med bakgrund av vad jag framfört ovan handlar det
om att optimera stadieindelningen. Hur högt ska man dissekera för att få en
nära nog adekvat stadieindelning ? Hur definerar vi områdena för utrymning?
Definition av utrymningsområden
Här följer några definitioner av de lymfkörtelutrymningsområden som brukar
diskuteras i litteraturen:
17
Fig: ”Limited lymph node dissection” innebär en
excision av de lymfkörtlar som finns i fossa obturatorius (Området mellan v.iliaca externa och distala åtkomliga delen av n.obturatorius.
Fig: ”Conventional pelvic dissection” (Frank et al)
kallas även ”Standard pelvic dissection” (Bochner et al). Denna dissektion sträcker sig lateralt
till n.genitofemoralis och posteriort innefattande
lymfatisk vävnad runtom a. och v. iliaca interna.
Fig: Thalmann et al har i sin ”konventionella dissektion” även inkluderat de mediala omfång som
innefattar presacrala körtlat (Thalmann) samt
a.iliaca communis-körtlar upp till uretärens förlopp över de stora kärlen.
Fig: En extenderad lymfkörtelutrymning omfattar Ilaca-kärlens hela förlopp, aortabifurkationen
samt även för den nitiske paracavalt, inter-aortocavalt och para-aortalt .Pilarna representarar
”Marceilles triangel” som i princip motsvarar de
körtlar som ligger längs n.obturatorius proximala
förlopp. Detta område nås enklast genom en fridissektion och försiktig medialisering av a. och v.
Iliaca communis distala del.
Utfall av lymfkörtelutrymning
I en noggrant utförd prospektiv mapping-studie från Mansourah-centret i
Egypten, publicerad 2004, undersöktes totalt 200 patienter som genomgick
radikalt syftande cystektomi under diagnosen avancerad urinblåsecancer. Man
utförde en extenderad lymfkörtelutrymning ända upp till avgången av arteria
mesenterica inferior. Totalt 10 122 körtlar undersöktes! Lymfkörtelstationerna
definierades som varandes 12 olika lokalisationer. 24 % av patienterna var körtelpositiva (N+) och 39 % hade bilateral körtelspridning i någon form. Drygt 54
% av patienterna med körtelmetastaser hade lokalisation kring de 6 mest distala lokalisationerna och adderade man dissektionen omfattande arteriae Iliaca
communis bilateralt (oräknat presacrala körtlar), så omfattades drygt 75 % av
de körtelspridda patienterna. Man noterade också att samtliga patienter som
var körtelnegativa i lilla bäckenets körtlar var också negativa mer proximalt.
Fig: Procentuell fördelning av körtelpositiva patienters spridning, fördelat på 12 olika definerade lokalisationer: Paracavalt, Inter-Aortocavalt, Para-Aortalt, Höger a.Iliaca communis, Vänster a.Iliaca communis, Höger
a.Iliaca externa, Vänster a.Iliaca externa, Presacralt, Höger Obturatorius-region, Vänster Obturatorius-region, Höger a.Iliaca interna och Vänster a.Iliaca interna.
18
I den nämnda artikeln fanns dock ingen fördelning över T- och/eller pT-stadier.
Det senare återfinns dock i en artikel från Vazina och medarbetare från 2004.
I en konsekutiv serie om 176 patienter som opererades för invasiv urotelial
urinblåsecancer återfann man totalt 43 patienter med körtelmetastaser motsvarande drygt 24 % av hela kohorten. Notera att totalt 158 patienter i serien
genomgick extenderad lymfkörtelutrymning upp till och med aortabifurkationen. Hos de 42 patienterna med finalt pT-stadium pT2-pT4, fördelade sig körtlarna framförallt längs med de stora kärlen i lilla bäckenet samt upp till och
med a.Iliaca communis. Endast ett fåtal hade mer proximalt belägna positiva
körtlar och likaså var det få patienter med positiva presakrala körtlar. pT3 och
pT4-patienter var de patienter som hade positiva körtlar med mest proximal
lokalisation, medan pT2-patienterna framförallt hade positiva körtlar distalt i
lilla bäckenet.
30
25
20
pT2
15
pT3
pT4
10
5
Kö
rtl
ar
f
Kö
rtl
ar
f
rå
n
Ao
rta
bi
fu
rk
rå
at
n
io
A
ne
I li
n
ac
a
co
m
m
un
Pr
is
es
ak
ra
la
Kö
kö
rtl
rtl
ar
ar
i li
lla
bä
ck
en
Pe
et
riv
es
ik
al
a
kö
rtl
ar
0
Fig: Distributionen av körtelpositiva lokalisationer hos 42 patienter som var N+ i serien och som hade pTstadierna pT2-pT4. Notera att 22 patienter hade > 1 positiv körtel. I histogrammet avses antalet patienter i
absoluta tal. Författarna har definierat lokalisation av ”Körtlar i lilla bäckenet” såsom motsvarande körtlar i
fossa obturatoris + körtlar längs iliaca interna och externa bilateralt (Vazina et al.).
19
Personlig åsikt om omfattning av utrymningen
Med stöd av ovanstående är det uppenbart att man måste dra sin gräns någonstans. En optimal lymfkörtelutrymning bör individualiseras beroende på vad
för patient man har.
a)
För en acceptabel N-stadieindelning vid T2-cancer kan man nöja sig
med en dissektion upp till mitten av a.Iliaca communis bilateralt.
b)
Om man önskar få en optimal N-stadieindelning vid T3-T4a-cancer
kan man överväga att extendera sin utrymning upp till aorta-bifurkationen.
c)
Det väsentliga är att man inte hyser några illusioner om att körtelutrymningen i sig påverkar överlevnaden i gynnsam riktning. Det vore
dessutom moraliskt tveksamt och vetenskapligt obevisat att förmedla
ett dylikt budskap till patienten ifråga.
Slutsatser
1.
Blotta förekomsten av lymfkörtelmetastaser indikerar en
stor risk för generalisering av cancern.
2.
Man måste skilja mellan stadieindelningsprocedur och terapeutisk åtgärd.
3.
Det finns inga prospektiva randomiserade studier som talar
för att utvidgad lymfkörtelutrymning påverkar överlevnaden i gynnsam riktning.
4.
Stage migration och ”Will Rogers fenomen” förklarar den
illusoriska uppfattningen att en utvidgad lymfkörtelutrymning leder till en förbättrad överlevnad.
5.
Den mest optimala utrymningen i stadieindelningssyfte
sträcker sig upp till mittersta delen av a.Iliaca communis bilateralt för T2-patienter och eventuellt upp till aortabifurkationen för högre T-stadier.
20
---------------------------------------------------------------------------------------
Neoadjuvant eller Adjuvant kemoterapi vid avancerad urinblåsecancer?
Det finns två huvudsyften med neoadjuvant kemoterapi, dels att eradikera
mikrometastaser, framförallt belägna i lymfkörtlar, men även mikrometastaser
i fjärrbelägna organ och dels att downstaga (”krympa”) primärtumören. Hypotesen är att eradikeringen av mikrometastaserna är den huvudsakliga mekanism som påverkar överlevnaden i gynnsam riktning.
I både den internationella ABC-studien (Vale) och i de nordiska cystektomistudierna (NCS1 och NCS2) har man sett en klar överlevnadsfördel vid användandet av neoadjuvant kemoterapi vid avancerad urotelial urinblåsecancer. ABCstudien visade en 5 %-ig ARR (Absolut Risk Reduktion) på 5 års observationstid
avseende total överlevnad. Vidare såg man en 9%-ig ARR för DFS (disease-free
survival) på samma observationstid till fördel för den neoadjuvanta kemoterapin. I de sammanslagna Nordiska Cystektomistudierna 1 + 2, utvärderades
totalt 620 randomiserade patienter. Resultatet pekar på en 8 %-ig ARR på 5
års observationstid, till fördel för neoadjuvant kemoterapi + cystektomi versus
endast cystektomi, avseende OS (overall survival).
Fig: Femårs-överlevnaden i den experimentella armen var 56% (95% CI; 50.1%–61.3%) och i kontrollarmen
48% (95% CI; 42.3%–53.9%).
21
Subgruppsanalyserna i den sammanslagna NCS1+2 indikerar att man kan ha
de största relativa överlevnadsvinsterna att hämta i T3-gruppen. Det vill säga
i de mest lokalt avancerade tumörerna minus T4-gruppen med lokal överväxt
(separat värdering av just den gruppen var inkonklusiv). Notera här att enligt
den nya TNM-klassificeringen från 1997, så motsvarar T3 från studierna som
refereras, dagens T2b-T3b. I den nordiska subgruppsanalysen fann vi således
i den kliniska T3-gruppenen 11 %-ig ARR (Absolut Risk Reduktion) på 5 års
observationstid, till fördel för neoadjuvant kemoterapi + cystektomi versus endast cystektomi. Det motsvarar Patients Needed to Treat på 9.
Fig: Hazard ratios för subgrupper; T-stadium, kön och ålder. Fixed effect method HRs för varje subgrupp
visas som en ifylld ruta. Varje ruta är proportionerlig till antalet dödsfall. Horisontella linjer illustrerar 95%
konfidensintervall.
22
Dessa resultat har sen några år tillbaka lett till ett paradigmskifte vid de tre
universitetssjukhusen i östra Sverige, Uppsala Akademiska Sjukhus, Karolinska
Universitetssjukhus samt Norrlands Universitetssjukhus. Patienter med T3tumörer (nuvarande stadieindelning T2b-T3b) anses vara mest behjälpta av
neoadjuvant kemoterapi och erhåller detta rutinmässigt emedan T4a-tumörer
endast erhåller denna regim i selekterade fall.
I en ännu opublicerad, men presenterad vidareanalys av en del av materialet
från de sammanslagna nordiska cystektomistudierna finner man dessutom att
det just är T3-tumörerna som downstagar mest på neoadjuvant kemoterapi;
424 av de totalt 620 patienterna i studierna selekterades för analys. Selektionskriterierna var att vi hade fullständig kännedom om T och pT-stadier samt att
T1G3-patienterna från NCS 1 hade exkluderats
90
80
70
60
50
OC
%
NOC
40
30
20
10
0
T2 Experimental
regime
T2 Control
regime
T3 Experimental
regime
T3 Control
regime
T4 Experimental
regime
T4 Control
regime
Fig: Vid en substratifiering av de analyserade 424 patienterna över T-stadier, behandlingsarmar och postcystektomipreparatens organbegränsade cancer (OC) versus icke-organbegränsad cancer (NOC) fann man
ett intressant mönster. OC var signifikant mer framträdande i T3-gruppens experimentella arm jämfört med
kontrollarmen, och omvänt NOC var signifikant mer framträdande i T3-gruppens kontrollarma jämfört med
den experimentella armen. Detta mönster återfanns inte i subgrupperna T2 respektive T4.
23
Dessutom ser man en tydlig trend för lägre procentuell förekomst av lymfkörtelmetastaser i just T3-gruppens experimentella arm jämfört med kontrollarmens T3-grupp (icke statistiskt signifikant).
Procentuell fördelning av N+ över kliniska stadier
och studiearmar, n = 424
33
35
30
22,7
25
%
20
12,8
15
10
5
15,8
7,5
Experimentell arm
Kontroll arm
6
0
T2
T3
T4a
Fig I T3-gruppen finner man 22,7 % av patienterna i kontrollarmen med positiva körtlar medan den experimentella armen endast hade 12,8 % som var körtelpositiva. I T2-gruppen förelåg ingen större skillnad. T4agruppen var alldeles för liten (totalt 25 patienter) för att man skulle kunna dra några slutsatser av utfallet.
Hypotesen om varför neoadjuvant kemoterapi har mest genomslag i
T3-gruppen
T3-gruppen som definition är väldigt grov, men att definiera T-stadierna med
hjälp av de kliniska metoder vi har, är än så länge de enda möjligheter som står
till buds. Om vi antager att det är i första hand patienter med mikrometastaser
som svarar på neoadjuvant kemoterapi, så kan resultaten från analyserna av de
sammanslagna Nordiska cystektomistudierna leda oss till slutsatsen att det är
just T3-gruppen som har den högsta relativa andelen mikrometastaser.
24
T2
T3
T4a
Fig: Den relativa andelen av mikrometastaser postuleras vara högst i T3-tumörerna eftersom denna grupp
förefaller ha störst nytta av neoadjuvant kemoterapi. I analogi med resonemanget för T3-tumörerna, bör T2tumörerna ha färre metastaser överlag, medan i T4a-tumörerna har den relativa andelen mikrometastaser
blivit mindre på bekostnad av makrometastaserna. Rött representerar patienter med makrometastaser, gult
patienter med endast mikrometastaser och grönt N0-patienter.
Naturligtvis finns det patienter i både T2. och T4a-grupperna som också endast
är behäftade med mikrometastasering, men de relativa andelarna av dessa
presumtiva responders är alldeles för låga för att få genomslag i samma förbättrade överlevnad i vardera grupp, såsom vi såg i T3-gruppen.
Kemoparadoxen
Vid ett användande av neoadjuvant kemoterapi i den grupp som postuleras ha
den största relativa andelen mikrometastaser når man hypotetiskt den största
subgruppen responders vid en behandling av T3-patienterna. En fokusering på
behandling av endast T3-tumörer (nuvarande T2b-T3b) skulle alltså leda till en
optimering av behandlingen.
25
I en dylik behandlingsgrupp når man tre patientgrupper. T3-patienter med makrometastaser (som inte identifierats preoperativt), patienter med mikrometastaser (den postulerat ”sanna” respondergruppen, samt patienter som saknar
överhuvudtaget metastaser, dvs sant N0). De personer som förordar enbart
användandet av adjuvant kemoterapi ”vid PAD-verifierad makrometastatisk
sjukdom i utrymda lymfkörtlar” som alternativ bortser från följande punkter:
a)
Den hittills största meta-analysen av adjuvanta studier, ABC-analysen
där man poolade Individuella Patient Data [IPD] (och inte inlästa data
från artikelmaterialet) direkt från de specifika forskningsgrupperna,
har inte kunnat visa några starka evidens för adjuvant kemoterapi (REF
Vale etc).
b)
Adjuvant terapi i klinisk praxis utesluter specifikt de patienter som
kan betecknas varande ”sanna” responders, utan fokuserar enbart på
huvudsakligen ”icke-responders till terapin”. Detta är den så kallade
”kemoparadoxen”.
Patienter med makrometastaser
Patienter med Mikrometastaser
Metastasfria patienter
Fig: Schematiska symboler för de tre patientgrupperna N+(makro), N+(mikro) och samt N0.
26
Cystektomi
Neoadjuvant
kemoterapi
Adjuvant
kemoterapi
Cystektomi
Fig: Kemoparadoxen: Vid neoadjuvant kemoterapi erhåller samtliga patienter kemoterapi, inklusive samtliga
patienter som kan räknas som responders - det vill säga de med mikrometastaser. De kliniker som istället
använder adjuvant kemoterapi vid ”patologiska fynd” exkluderar specifikt respondergruppen från att erhålla
kemoterapi och fokus ligger istället på non-respondergruppen [N+makro].
Adjuvant kemoterapi
Det finns endast fem publicerade randomiserade studier avseende adjuvant
kemoterapi vid avancerad urinblåsecancer (Sternberg et al, Freiha et al, Stöckle
et al, Studer et al och Skinner et al). Utöver dessa studier, finns en enda meta-analys, med uppdaterade individuella patient-data från totalt 6 studier (de
ovanstående plus en opublicerad). Totalt 491 patienter analyserades avseende
överlevnadsdata (Vale2).
Samtliga studier är suboptimala och innefattar uttalade metodproblem, såsom havande alldeles för liten statistisk power, användandet av kemoterapi
ej motsvarande dagens standard och alltför tidigt avbrytande av fortsatt patientinklusion. Dessutom har studiedesignen och den statistiska analysen i de sex
primära studierna varit undermålig med till exempel insufficienta end-points
samt avsaknad av rekommendationer avseende salvage kemoterapi vid recidiv och/eller tillkomst av ytterligare metastaser (Sylvester & Sternberg). Data
och resultat från de sex studierna och från meta-analysen ger vid handen att
man för närvarande inte rutinmässigt kan rekommendera adjuvant kemoterapi
(Evidensnivå 1a). Det är önskvärt med ytterligare väldesignade, randomiserade
studier för att bringa klarhet i betydelsen av adjuvant kemoterapi vid avancerad urinblåsecancer.
27
Den nu aktuella rekommendationen från EUAs Guidelinesgrupp, 2009, lyder
sålunda:
11.2 Recommendation
”Adjuvant chemotherapy is advised within clinical trials, but not for routine use because it has not been studied sufficiently (Grade of recommendation: A).”
Slutsatser
1.
Neoadjuvant kemoterapi har i randomiserade prospektiva
studier visat sig medföra en förbättrad överlevnad.
2.
De nordiska studierna talar för att subgrupperna klinisk T2bT3b är de mest optimala respondergrupperna.
3.
Adjuvant kemoterapi rekommenderas inte à priori och
mycket talar för att man endast behandlar non-responders
med denna terapi.
---------------------------------------------------------------------------------------
Tidig cystektomi eller initialt konservativ terapi vid T1G3
urotelial urinblåsecancer?
T1G3 urotelial urinblåsecancer intar en ställning mellan mer beskedliga noninvasiva urinblåsecancerformer och de avancerade muskelinvasiva formerna.
Denna placering av T1G3-cancertumörerna i en mellanställning är inte av
enbart akademiskt intresse, utan implikationerna kan ha vittgående konsekvenser för behandling och överlevnad. Enkelt sagt kan man säga att risken för
att T1G3-tumörerna progredierar till muskelinvasiva stadier är klart överhängande och vid dylik progress försämras prognosen för patienterna avsevärt.
28
Upstaging vid T1G3 urotelial urinblåsecancer - en reell fälla
Ett problem vid T1G3-stadieindelning är risken för att man undervärderar tumörernas sanna T-stadium. Dutta och medarbetare visade i ett retrospektivt
material från 2001, hos 78 patienter med T1 eller beskedligare T-stadium som
cystektomerades, att 31 % var understagade (hade egentligen pT2 eller mer).
Denna understaging var framförallt uttalad i de subgrupper som saknade muskel i preparatet vid ursprunglig TUR. Hos de 63 patienter med T1-cancer som
cystektomerades, saknades muscularis propria - muskulatur i 41 % (n=26). Hos
dessa var så mycket som 16 patienter understagade (motsv. 62 %) (REF Dutta
et al).
I en subgruppsanalys som vi gjorde på 51 patienter med T1G3 urotelial urinblåsecancer från den prospektivt randomiserade nordiska cystektomistudien
nr 1 (NCS1), fann vi liknande siffror. Här ville vi se utfallet specifikt på patienter
med muscularis propria i TUR-resektatet.
Fig: Patientflödet hos de 51 patienter med T1G3 urotelial urinblåsecancer som inkluderades I Nordisk Cystektomistudie 2. Totalt blev 12 patienter upstagade, med andra ord - hade egentligen muskelinvasiva pT2pT3b-tumörer.
29
Vid utvärderingen fann vi att cirka 80 % av patienterna hade muscularis propria
i TUR-preparatet. De patienterna ansåg vi vara evaluerbara, de utan muscularis
propria var ej evaluerbara. De två patienter som bedömdes som pTx exkluderades också från analysen. Hos de totalt 38 evaluerbara patienterna hade 10
patienter muskelinvasiv cancer pT2 - pT4b, motsvarande drygt 25 % som alltså
var upstagade istället för rätt-stagade såsom varande T1G3 (Sherif et al).
Final pT-stages in T1G3-adequately staged
patients (n=38), [pTx or muscle missing excluded]
100
90
80
70
60
% 50
n = 28
40
30
20
n =10
10
0
Down or Ekvistaged [pT0-pT1]
Upstaged [pT2-pT4b]
Fig: Beskriver utfallet i subgruppsanalysen av evaluerbara T1G3-cancer-patienter i NCS 1. Drygt 25 % var
felstagade och visade sig vara muskelinvasiva.
Problemet med den höga frekvensen med upstagade patienter i T1G3-gruppen
är ett välkänt fenomen som redovisats och debatterats i flera år. Denna problematik utgör ju en av de stora farorna för patienterna, med risk för försenad
radikalt syftande åtgärd. Denna problematik har bland annat föranlett EAUs
guidelines-grupp att rekommendera second resection på samtliga nyupptäckta
T1G3-cancertumörer (Stenzl et al):
“4.1.11 Recommendations for primary assessment of presumably invasive
bladder tumours…
…A second TUR at 2-6 weeks after the initial resection when it was incomplete or when a high-grade or T1 tumour was detected (Grade of recommendation: B)….”
30
Huruvida second resection helt kan avskaffa problemet med upstaging har
dock ännu inte visats i några prospektiva studier. Tills det att evidens föreligger,
bör man ändock räkna med att felstaging vid T1G3 urinblåsecancer förblir en
reell risk i viss utsträckning.
Terapi vid T1G3 urotelial urinblåsecancer
Det finns i princip två förhållningssätt till dessa tumörer: Antigen maximal konservativ terapi och vid tecken på terapisvikt förordas radikalt syftande kirurgi
eller initialt en aggressivare inställning där man är mer benägen till radikalt
syftande kirurgi tidigt i förloppet.
Argument för en konservativ hållning
Huvudargumentet för att behandla T1G3-patienterna med konservativ terapi
är att det finns en risk med överbehandling i form av cystektomi. Det anses
att patienterna mycket väl kan svara på konservativ behandling och därmed
slippa ett ansträngande och stympande ingrepp. Man anser också att med en
noggrann uppföljning så kan man hinna fånga de patienter som trots maximal
konservativ terapi, tenderar att recidivera och progrediera. I sådant fall kan
radikalt syftande terapi erbjudas.
Argument för en aggressiv hållning
Huvudargumentet för snar radikalt syftande kirurgi är den överhängande risken för progress till muskelinvasiv cancer. Vidare att felstaging i samband med
TUR-B kan vilseleda klinikern, se ovan där vi ser att upp till 25 % av patienter
med muscularis propria i det ursprungliga TUR-resektatet är felstagade. Vidare
anser man att cancerns progressionstakt hela tiden ligger steget före kliniken,
varvid nogranna kontroller och uppföljning inte räcker för att i tid fånga de
patienter som blir muskelinvasiva och även rikerar att få en disseminerad cancer.
Behovet av att finna responders och non-responders
Verktyg för att tidigt kunna utvärdera vilka patienter som är responders respektive non-responders till konservativ terapi behöver utvecklas. En metod för
31
att utvärdera vilka patienter som är i behov av snar cystektomi är substratifiering och analys av riskgrupper.
Substratifiering av T1G3-gruppen
Om man antar att det finns tilläggsfaktorer som skulle kunna påverka recidivrisk och risken för progression och överlevnad, så skulle man grovt kunna dela
in T1G3-gruppen i följande två grupper: Lågriskgrupp: T1G3-cancer utan samtidig förekomst av tilläggsfaktorer och Högriskgrupp: T1G3-cancer med samtidig förekomst av tillägsfaktorer.
I ett försök att vikta och väga tilläggsfaktorers betydelse för recidivrisk och risk
för progression har man i en sammanställning från EORTC samlat data från totalt 7 randomiserade prospektiva studier (Ref Sylvester et al). I meta-analysen
ingick totalt 2596 patienter. Man hade två endpoints:
1.
2.
Tid fram till första recidiv (Disease-free-interval).
Tid fram till progression (progression till minst T2-tumör.
Recidiv- och progressionsrisker kalkylerades för 1-års och 5-års observationstid. Statistisk analys av recidivförekomst och progressionstakt resulterade i
följande viktade tabell.
Se tabell på nästa sida!
32
Faktor
Recidiv
Progression
Antal tumörer
En
2-7
≥8
0
3
6
0
3
3
Tumör diameter
< 3 cm
≥ 3 cm
0
3
0
3
Tidigare recidiv
Primär
≥ 1 recidiv/år
< 1 recidiv/år
0
2
4
0
2
2
T-stadium
Ta
T1
0
1
0
4
CIS-förekomst
Nej
Ja
0
1
0
6
0
1
2
0-17
0
0
5
0-23
G1
G2
G3
Total score
Med hjälp av den viktade tabellen har man därefter substratifierat patienterna
i olika poängrupper. Recidivrisker och progressionsrisker har beräknats för 1 års
och 5 års observationstid.
33
Recidiv
Recidiv risk
Recidiv risk
score
1 år (95 % CI)
5 år (95 % CI)
0
1-4
5-9
10-17
15 %
24 %
38 %
61 %
31 %
46 %
62 %
78 %
Tabell: Recidivrisk vid 1års- och 5-års observation, vid ökande antal score-poäng
Progressions
Progressionsrisk
Progressionsrisk
score
1 år (95 % CI)
5 år (95 % CI)
0
2-6
7-13
14-23
0,2 %
1%
5%
17 %
0,8 %
6%
17 %
45 %
Tabell. Progressionsrisk vid 1års- och 5-års observation, vid ökande antal scorepoäng
Fig: Nydebuterad T1G3-cancer < 3cm i storlek, singeltumör med konkomitant CIS vilket ger en total recidivsriskspoäng på 4, samt progressionsriskspoäng på 15. Denna patient löper en 24 % risk att recidivera inom ett
år samt en 17% progressionsrisk inom samma tidsperiod.
34
I exemplet ser vi en enkel liten tumör med mindre än en centimeters diameter, där patienten löper en relativt hög risk att progrediera, med andra ord att
gå från icke-muskelinvasiv till muskelinvasiv cancer. På bara ett enda år riskerar nästan 1/5 av patienter med denna konstellation att kraftigt försämra sina
överlevnadschanser på grund av progression. På fem år är det nästan hälften
(45 %) som har gått samma väg, trots maximala konservativa åtgärder.
Utöver det enkla faktum att patienterna progredierar till ett mycket allvarligare
T-stadium, tillkommer ytterliggare en faktor -den kraftigt förhöjda risken att
metastasera. Vid en genomgång av pT-stadier och körtelmetastasering, visade
Vazina och medarbetare följande: att frekvensen körtelpositiva patienter med
pT1 ökade nästan fyra-femfaldigt från 3,6 % till 15,6 %. Samtliga patienter i
studien hade cystektomerats av en och samma kirurg och lymfkörtelutrymningen hade varit extenderad ända upp till aortabifurkationen (Vazina).
60
50 %
50
40 %
40
30
15,6 %
20
10
3,6 %
0
pT1
pT2
pT3
pT4
Fig: Procentuell fördelning av körtelspridning över olika pT-stadier (Vazina et al).
Optimering av terapin vid T1G3 urotelial urinblåsecancer
I en studie från Regensburg, Tyskland publicerad 2008 (Ref Denzinger) jämfördes två parallella grupper. Man gick igenom utfallet hos totalt 105 patienter
som hade behandlats under åren 1995-2005 för T1G3-cancer och medicinskt
var i skick för radikalt syftande kirurgi. 54 patienter valde att genomgå tidig cystektomi efter i genomsnitt 4 veckor efter första TUR-Bn och 51 patienter valde
35
konservativ terapi i form av BCG en gång i veckan i totalt 6 veckors tid.
Fig: Beskriver patientflödet av de två parallela grupperna som antingen valde tidig cystektomi eller initialt
konservativ terapi (Totalt n=105).
Fig: Beskriver patientflödet hos de patienter som intialt valde konservativ terapi (n=51), där de genomgick
second resection inom 1-4 veckor efter sista BCG-instillationen och därefter följdes med cystoskopi och cytologi regelbundet.
Resultaten var mycket intressanta: Samtliga patienter i den ”konservativa gruppen” fick förr eller senare genomgå cystektomi på grund av recidiv och/eller progression. Vidare såg man att 10 års cancer-specifik överlevnad var 78
% i den tidiga cystektomigruppen och 51 % i den konservativa gruppen (p <
0.01). Vid analys av de olika riskfaktorerna multifokalitet, tumör-storlek (gräns
3 cm) samt förekomst av konkomitant CIS eller ej, så var det i den univariata
36
analysen endast förekomst av konkomitant CIS som hade statistisk signifikans
som negativ prediktor.
Fig: Kaplan-Meier kurvor avseende cancer specifik överlevnad hos patienter med eller utan konkomitant CIS.
I graf A föreligger ingen skillnad mellan de patienter med konkomitant CIS (orange) och de utan (blått) som
genomgick tidig cystektomi. I graf B avbildas överlevnadsutfallet på båda subgrupperna (med eller utan CIS)
hos de 51 patienter som initialt hade valt konservativ terapi.
Överlevnadsanalsysen visades således en statistiskt signifikant fördel (p<
0.001) för de patienter som saknade konkomitant CIS. Författarnas slutsats var
att man skall erbjuda patienter med T1G3 urotelial urinblåsecancer och konkomitant CIS tidig cystektomi.
Liknande resultat återfanns i en studie från USA, publicerad 2008, där man retrospektivt evaluerade 167 patienter med preoperativ diagnos T1G3 urotelial
urinblåsecancer som genomgått cystektomi. Dels såg man att konkomitant CIS
var den enda faktor som var statistiskt oberoende associerad med både recidivfrekvens och ökad risk för död under observationstiden (p = 0.016 för båda)
och dels såg man en relation mellan sen cystektomi (> 3månader från primär
TUR med diagnos till cystektomi) och risken för upstaging (Gupta).
37
Tid från TUR �ll radikalt
sy�ande cystektomi
Upstaging
< 3 månader
≥ 3 månader
52 %
70 %
p = 0,06
Tabell: Risken för upstaging till muskelinvasiv urinblåsecancer (pT2 eller mer) ökade signifikant
vid försenad cystektomi över tre månader (Gupta et al).
Slutsatser
1.
T1G3-cancer är en potentiellt mycket farlig blåscancervariant.
2.
Patienter med konkomitant CIS + ytterligare en högriskfaktor bör skyndsamt erbjudas snar cystektomi.
3.
Övriga T1G3-patienter utan konkomitant CIS bör behandlas
intensivt konservativt och följas minutiöst.
38
Slutord
Blåscancerkirurgi innefattar en hel del variabler utöver TUR-B samt ställningstagande till cystektomi eller inte cystektomi. Man måste aktivt följa litteraturen
och debatterna, innan man som blåscancerkirurg kan ta ställning för den ena
eller andra linjen i respektive fråga. Dessutom är inte sista ordet sagt i något
av de tre kontroverser som jag försöker beskriva i denna skrift. En uppdatering
om tio år skulle troligtvis bjuda både mig och läsarna på en hel del ändringar i
både underlag och slutsatser.
Det väsentliga är att vi som är engagerade fortsätter att studera, forska och diskutera de olika möjligheter och evidens som före-ligger. Inget är skrivet i sten
och dogmatism hör inte hemma i en fortlöpande vetenskaplig utveckling, vare
sig i detta eller i andra spörsmål.
Acknowledgements
Jag skulle vilja tacka följande personer; Professor Börje Ljungberg på Urologiska
Kliniken vid Norrlands Universitetssjukhus - Umeå, för genomläsning och hjälp
med uppgradering av kapitlet ” Utvidgad eller begränsad lymfkörtelutrymning
vid radikalt syftande cystektomi”. Överläkare Anders Ullén på Onkologiska Kliniken vid Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset - Stockholm, för
värdefulla synpunkter och förslag till förbättringar av kapitlet ” Neoadjuvant
eller Adjuvant kemoterapi vid avancerad urinblåsecancer”. Samt sist, men inte
minst, Överläkare Einar Brekkan på Urologiska Kliniken vid Uppsala Akademiska
Sjukhus, för genomläsning och förslag till justeringar av kapitlet ”Tidig cystektomi eller initialt konservativ terapi vid T1G3 urotelial urinblåsecancer”.
Notera att de argument och slutsatser som finns genomgående i texten, står
jag själv personligen för, medan dessa tre ovanstående reviewers i första hand
fokuserat på form, fakta, språkbehandling och referensurval.
39
Referenser
Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration
Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: A systematic review and meta-analysis.
Lancet. 2003 Jun 7;361 (9373): 1927-34. Review.
Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration (ABC)
Adjuvant Chemotherapy in invasive bladder cancer: A systemic review and meta-analysis of
individual patient data.
European Urology 48 (2005) 189-201.
Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration (ABC)
Neoadjuvant Chemotherapy in invasive bladder cancer: Update of a systematic review and
meta-analysis of individual patient data.
European Urology 48 (2005) 202-206.
Abol-Enein H, El-Baz M, Abd El-Hameed MA, Abdel-Latif M, Ghoneim MA.
Lymph node involvement in patients with bladder cancer treated with radical cystectomy:
a patho-anatomical study--a single center experience.
J Urol. 2004 Nov; 172(5 Pt 1): 1818-21.
Bochner BH, Cho D, Herr HW, Donat M, Kattan MW, Dalbagni G.
Prospectively packaged lymph node dissections with radical cystectomy: evaluation of node
count variability and node mapping.
J Urol 2004;172(4 Pt 1): 1286–90.
Denzinger S, Fritsche HM, Otto W, Blana A, Wieland WF, Burger M.
Early versus deferred cystectomy for initial high-risk pT1G3 urothelial carcinoma of the bladder:
Do risk factors define feasibility of bladder-sparing approach?
Eur Urol. 2008 Jan;53(1):146-52.
Dhar NB, Klein EA, Reuther AM, Thalmann GN, Madersbacher S, Studer UE.
Outcome after radical cystectomy with limited or extended pelvic lymph node dissection.
J Urol. 2008 Mar;179(3):873-8; discussion 878.
Droller, M. Editorial comment to Herr H, Lee C, Chang S, Lerner S; Bladder Cancer Collaborative
Group. Standardization of radical cystectomy and pelvic lymph node dissection for bladder cancer: a collaborative group report.
J Urol. 2004 May;171(5):1823-8; discussion 1827-8.
Dutta SC, Smith JA Jr, Shappell SB, Coffey CS, Chang SS, Cookson MS.
Clinical understaging of high risk nonmuscle invasive urothelial carcinoma treated with radical
cystectomy
J Urol. 2001 Aug;166(2): 490-3.
Feinstein AR, Sosin DM and Wells CK,
The Will Rogers phenomenon: Stage migration and new diagnostic techniques as a source of
misleading statistics for survival in cancer,
N Engl J Med 312 (1985), p. 1604.
40
Frank I, Cheville JC, Blute ML, Lohse CM, Nehra A, Weaver AL, et al.
Transitional cell carcinoma of the urinary bladder with regional lymph node involvement treated
by cystectomy: clinicopathologic features associated with outcome.
Cancer 2003;97(10): 2425–31.
Gofrit ON, Zorn KC, Steinberg GD, Zagaja GP, Shalhav AL
The Will Rogers phenomenon in urological oncology.
J Urol. 2008 Jan;179(1): 28-33.
Gupta A, Lotan Y, Bastian PJ, Palapattu GS, Karakiewicz PI, Raj GV, Schoenberg MP, Lerner SP,
Sagalowsky AI, Shariat SF; Bladder Cancer Research Consortium.
Outcomes of patients with clinical T1 grade 3 urothelial cell bladder carcinoma treated with
radical cystectomy.
Urology. 2008 Feb;71(2): 302-7.
Herr H, Lee C, Chang S, Lerner S; Bladder Cancer Collaborative Group. Standardization of radical
cystectomy and pelvic lymph node dissection for bladder cancer: a collaborative group report.
J Urol. 2004 May;171(5):1823-8; discussion 1827-8.
Holmäng S, Hedelin H, Anderström C, Johansson SL
Long-term followup of all patients with muscle invasive (stages T2, T3 and T4) bladder carcinoma
in a geographical region.
J Urol. 1997 Aug;158(2): 389-92.
Nationellt kvalitetsregister för blåscancer, 2006
Socialstyrelsen, Svensk Urologisk Förening och Sveriges Onkologiska Centra.
Parkin DM:
The global burden of urinary bladder cancer.
Scand J Urol Nephrol Suppl. 2008 Sep;(218): 12-20.
Sherif A, Rintala E, Mestad O, Nilsson S, Malmström PU, Duchek M and other co-workers in the
Nordic Urothelial Cancer Group.
Upstaging in T1G3 urothelial urinary bladder cancer - an evaluation of data from Nordic Cystectomy Trial 1
POS-02.21 Urology, Volume 70, Issue 3, Pages 238-238.
Sherif A, Holmberg L, Rintala E, Mestad O, Nilsson J, Nilsson S, Malmstrom PU; Nordic Urothelial
Cancer Group.
Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder
cancer: a combined analysis of two Nordic studies.
Eur Urol. 2004 Mar;45(3): 297-303.
Stein JP, Skinner DG.
Radical cystectomy for invasive bladder cancer: long-term results of a standard procedure.
World J Urol 2006;24(3): 296-304.
41
Stein JP, Penson DF, Cai J, Miranda G, Skiner EC, Dunn MA, Groshen S, Lieskovsky G, Skinner DG.
Radical cystectomy with extended lymphadenectomy:
Evaluating separate package versus en bloc submission for node positive bladder cancer.
J Urol. 2007 Mar;177(3): 876-81; discussion 881-2.
Stenzl A, Cowan N.C, De Santis M, Jakse G, Kuczyk M, Merseburger A.S, Ribal M.J, Sherif A,
Witjes J.A.
The updated EAU-Guidelines - on Bladder Cancer, Muscle-invasive and Meta-static, December
2009.
Eur Urol. 2009 Apr;55(4): 815-25.
Suttmann H, Kamradt J, Lehmann J, Stöckle M.
Improving the prognosis of patients after radical cystectomy.
Part I: the role of lymph node dissection.
BJU Int. 2007 Dec;100(6): 1221-4.
Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, Witjes JA, Bouffioux C, Denis L, Newling DW,
Kurth K.
Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials
Eur Urol. 2006 Mar;49(3): 466-5; discussion 475-7.
Thalmann GN, Fleischmann A, Mills RD, Burkhard F, Markwalder R, Studer UE. Lymphadenectomy in Bladder Cancer.
EAU Update Series 2003;1: 100–7.
Vazina A, Dugi D, Shariat SF, Evans J, Link R, Lerner SP.
Stage specific lymph node metastasis mapping in radical cystectomy specimens.
J Urol. 2004 May;171(5):1830-4.
Wallmeroth A, Wagner U, Moch H, Gasser TC, Sauter G, Mihatsch MJ.
Patterns of metastasis in muscle-invasive bladder cancer (pT2-4): An autopsy study on 367
patients.
Urol Int. 1999;62(2): 69-75.
Walz J, Shariat SF, Suardi N, Perrotte P, Lotan Y, Palapattu GS, Gupta A, Bastian PJ, Rogers CG,
Vazina A, Amiel GE, Sagalowsky AI, Schoenberg M, Lerner SP, Karakiewicz PI. Adjuvant chemotherapy for bladder cancer does not alter cancer-specific survival after cystectomy in a matched case-control study.
BJU Int. 2008 Jun;101(11): 1356-61.
42
Författare:
Amir Sherif
Överläkare, Urologiska Kliniken, KS Solna
Unrestricted grant:
medac GmbH, filial
www.medac.se