Rutinmall - Alfresco

Doknr. i Barium
21480
Dokumentserie
su/med
RUTIN
Tiopuriner vid IBD och AIH - Behandling
Giltigt fr o m
2016-10-11
Version
7
Innehållsansvarig: Georgios Mavroudis, Specialistläkare, Läkare Gastro (geoma1)
Godkänd av: Helena Rexius, Verksamhetschef, Verksamhetsledning thorax (helre3)
Denna rutin gäller för: Verksamhet Medicin Sahlgrenska
Revideringar i denna version
Uppdaterat enligt aktuella nationella och internationella riktlinjer.
Syfte
Vid mag-tarmmottagningen behandlas patienter med inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) och
autoimmun hepatit. Många av dessa patienter insätts på immundämpande läkemedel för att behandla
inflammationen. Tiopuriner utgör en grupp av dessa läkemedel och innefattar azathioprin
(Azathioprin, Imurel) och 6-mercaptopurin (Purinethol). De har en dokumenterad effekt vid dessa
sjukdomar, men läkemedlen har en del biverkningar.
Tiopuriner används i första hand som underhållsbehandling (för att bevara remission) och i
steroidsparande syfte. Deras långsamma insättande effekt innebär att de inte är en etablerad terapi
för induktion av remission, men kan dock inducera en sådan. Stor variation ses bland patienterna
avseende både behandlingssvar och biverkningar. En individualiserad dos av medicinen och
kontinuerlig monitorering av behandling är därför nödvändig.
Detta PM har tagits fram för att få en strukturerad och säker uppföljning vid behandling med tiopuriner
vid IBD och autoimmun hepatit.
Arbetsbeskrivning
Tiopurinbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom och autoimmun hepatit.
Indikationer
Tiopuriner kan ur ett kliniskt perspektiv övervägas vid något av nedanstående tillstånd:
 Extensiv sjukdom (vid Crohns)
 Tidigt recidiv (inom tre månader)
 Frekventa recidiv (två eller fler per år)
 Steroidberoende sjukdom
 Steroidrefraktär sjukdom
 Prevention av återfall postoperativt (vid Crohns)
Dosering
Tiopuriner doseras utifrån kroppsvikt. Azatioprin doseras med 2-3 mg/kg och merkaptopurin med 1
mg/kg. Vid autoimmun hepatit används dosen 50 mg alternativt doseras läkemedlet utifrån kroppsvikt
(2-3 mg/kg).
Kroppens omsättning av tiopuriner varierar mellan individer vilket gör att dosen för en enskild patient
kan behöva justeras. För en sådan justering ska man i första hand använda tiopurinmetaboliter (6TGN, 6-MMP). 6-TGN är den aktiva metaboliten och det terapeutiska intervallet för den är 230-450
pmol /8x108 RBC när det gäller IBD.
Doserna kan behöva reduceras vid nedsatt njur- och leverfunktion.
Dosering vid låg TPMT-aktivitet
Det finns en länk mellan TPMT-aktivitet och tiopurineffektivitet och toxicitet.
Inför behandlingsstart kontrolleras alltid TPMT-enzymaktivitet.
 Vid nedsatt (intermediär) TPMT-aktivitet (10% av patienter) reduceras tiopurindosen med
50%, då en dos på 2-3 mg/kg innebär risk för leukopeni i sådana fall.
 Vid avsaknad av TPMT-aktivitet (0,3% av patienter) skall behandling med tiopuriner generellt
inte ges på grund av väldigt hög risk för 6TGN-inducerad myelotoxicitet.
OBS! Kontroll av TPMT inför behandlingsstart bör inte ses som en ersättning av standard
hematologisk monitorering under behandlingen, eftersom myelotoxicitet kan ske även vid normal
TPMT aktivitet.
www.sahlgrenska.se
Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia
1 (av 5)
Doknr. i Barium
21480
Giltigt fr.o.m
2016-10-11
Version
7
RUTIN
Tiopuriner vid IBD och AIH - Behandling
Inför behandlingsstart
Beslut om start av immunmodulerande behandling fattas av PAL och ska göras i samband med
läkarbesök.
Vid läkarbesöket ska följande utföras av ansvarig doktor:
 Informera om indikation för behandlingen.
 Informera om tid till förväntad effekt (2-3 månader).
 Poängtera behovet av övervakning med regelbundna blodprover.
 Informera om förväntade biverkningar (se även Patientinformation för behandling med
tiopuriner). Ge bl a råd om att söka vård vid tecken till infektion, buksmärtor.
 Ge råd om solexponering.
 Diskutera vaccinationer, graviditet, cancerrisken. Uppmuntra till cellprovtagning hos kvinnor.
 Dela ut patientinformationen och gå genom den med patienten.
 Säkerställ att patienten har förstått informationen.
 Kontrollera insättningsprover (enl schema nedan och hepatit B/C serologi, ev VZV serologi)
 Starta behandlingen! Skriv recept på tiopurinpreparat (Azatioprin®, Imurel® eller Purinethol
®) med startförpackning och instruktion om upptrappning enl nedan: Startdos för Imurel
50mg/dag i 3-5dagar med upptrappning med 50mg/3-5e dag till måldos. Måldosen ska
dokumenteras i journalen och skrivas på receptet. Vanligtvis blir måldosen för Purinethol
50mg/dag, dvs ingen upptrappning krävs, alt kan den trappas upp till måldos enl schemat
ovan (dvs 50mg/3-5e dag).
 Fyll i tidminneslapp till sjuksköterska för provtagning och uppföljning enl detta pm (dvs
telefontid till ssk efter 2v och uppföljande läkarbesök efter 3 mån)
 Om patienten är osäker/tveksam till behandling, ska patienten ha möjlighet att läsa
patientinformation och fundera. I så fall bokas telefontid till ssk inom 1-2 veckor. Diskutera
gärna med sjuksköterska! Behandlingen kan i så fall startas av sjuksköterskan vid
telefonkontakten med patienten. Glöm inte att skicka recept med tydlig ordination och att
dokumentera måldosen/ upptrappningsschema i journalen.
Vid ev behandlingsstart av sjuksköterska enl ovan:
Följande uppgifter utförs av sjuksköterska vid telefontiden:
 I första hand ska patient ha möjlighet att få svar på sina frågor.
 Gå igenom patientinformation tillsammans med patienten en gång till.
 Säkerställ att patienten har förstått informationen.
 Gå igenom planerat upptrappningsschema och planerad blodprovstagning. Boka tider till
provtagningar enl schemat nedan och även telefontid till sjuksköterska om 2 veckor samt
läkarbesök om 3 månader.
 Kontrollera insättningsprover
 Starta behandling enl dokumenterad läkarordination.
Insättningsfas (vecka 0-8)
Dosupptrappning sker i tätt samarbete mellan sjuksköterska och patienten. Under denna fas.
 Provtagningen ska ske antingen direkt på Magtarmmottagningen eller på VGR anknuten
vårdcentral (då skrivs remiss till vårdcentralen för korrekta uppgifter om VGR-id på
ordinerande läkare samt information om team/ansvarsnummer- remissen finns i Gemensam
mapp/magmot/läkemedel/thiopuriner)
 Telefonuppföljning med sjuksköterska efter första provtagning (ca 2,5 veckor efter uppstart av
behandling):
- sjuksköterskan stämmer av med patienten att måldos är uppnådd
- sjuksköterskan stämmer av ev biverkningar/ frågor/ oro
- sjuksköterskan kontrollerar provsvar inkl TPMT (om tillgängligt svar först då)
- ytterligare sjuksköterska-telefontid bokas vid behov
www.sahlgrenska.se
Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia.
Sida 2 (av 5)
Doknr. i Barium
21480
Giltigt fr.o.m
2016-10-11
Version
7
RUTIN
Tiopuriner vid IBD och AIH - Behandling
Övervakningsfas
Efter vecka 8 från behandlingsstart överflyttas ansvaret för blodprovskontrollerna till
undersköterskorna på mottagningen. Blodprover kontrolleras var tredje månad så länge behandlingen
pågår.
 Provtagning enligt schemat nedan.
 Tiopurinmetaboliter ska kontrolleras inför mottagningsbesöket till PAL tre månader efter
behandlingsstart. Då görs en klinisk bedömning (behandlingseffekt, ev biverkningar, ev
dosjustering).
Biverkningar
Biverkningar vid behandling med tiopuriner är vanliga och kan delas upp i dosberoende, ickeallergiska och idiosynkratiska dos-oberoende.
 Vanligast är mag tarmbiverkningar såsom illamående, som förekommer framförallt tidigt
under behandlingen, är dosberoende och övergående.
 Leukopeni (sällan anemi, trombocytopeni, pancytopeni) är ofta dos-beroende (6TGNinducerad). Makrocytos och lymfopeni är vanligt vid tiopurinbehandling och föranleder inte
någon åtgärd.
 Hypersensitivitet ger en influensa-liknande bild med feber, muskelvärk, ledvärk, illamående.
 Leverpåverkan (ej alltid beroende på MMP-nivåer) och pankreatit (inträffar inom de första 2
månaderna efter behandlingsstart) är potentiellt allvarliga biverkningar som är relativt
ovanliga. Hos en patient som utvecklat pankreatit under behandling med azatioprin ska
generellt inte 6-merkaptopurin prövas.
Vid avvikande blodprovssvar
 Om antalet neutrofiler ligger mellan 1,0 och 1,5 x 109/l och/eller trombocyttalet ligger mellan
100 och 150 x 109/l minskas dosen tiopuriner till 50% av aktuell dygnsdos och en omkontroll
av prover görs två veckor senare.
 Om antalet neutrofiler är <1,0 x 109/l och/eller trombocyttalet <100 x 109/l avbryts
behandlingen tillfälligt och en ny blodprovskontroll görs 1-2 veckor senare. När antalet
neutrofiler och trombocyter normaliserats eller återgått till den nivå som förelåg innan
insättning av tiopuriner kan man prova att återinsätta tiopuriner i en dos som motsvarar 50%
av den dos som gav upphov till cytopenin.
 Lätt stegrade leverprover normaliseras ofta utan dosändring. Om stegrade leverprover
(transaminaser>2 ggr övre normalgränsen och/eller ALP>1,5 ggr övre normalgränsen)
uppkommer och denna stegring kvarstår vid provtagning 2 veckor senare och man inte
påvisar/misstänker annan orsak än behandlingen med tiopuriner, avbryts behandlingen.
Långsam upptitrering till lägre eller ibland t o m samma måldos som tidigare under tät
monitorering kan provas efter att leverprover normaliserats.
Övriga åtgärder
 Vid buksmärtor inom 2 månader efter behandlingsstart, ska leverstatus, amylas, CRP,
blodstatus, temp kontrolleras på magtarmmottagningen
 Vid infektionssymtom ska blodstatus, diff, CRP, temp kontrolleras på magtarmmottagning
eller vårdcentralen. Vid lindrig infektion och normala LPK/diff får i de flesta fallen medicinen
fortsättas. Vid svårare infektion ska tillfälligt uppehåll med medicinen starkt övervägas.
 Illamående/kräkning i samband med insättning: Dosen reduceras till hälften eller tillfälligt sätts
ut beroende på symtomgraden. Alternativt kan rekommenderas att samma dos tas vid/efter
måltid eller delas under dygnet. Därefter successiv ökas upp till högsta tolererbara dos. Ny
kontakt tas efter 1 vecka- delegerat till sjuksköterska. Om dessa strategier misslyckas, kan
byte till Puri-nethol övervägas.
 Utslag: Hänvisas i första hand till vårdcentralen
 Planerad operation: Inga åtgärder krävs vanligtvis
www.sahlgrenska.se
Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia.
Sida 3 (av 5)
Doknr. i Barium
21480
Giltigt fr.o.m
2016-10-11
Version
7
RUTIN
Tiopuriner vid IBD och AIH - Behandling
Utsättning
Terapeutisk effekt av tiopuriner har visats för åtminstone 4 år, därför kan man överväga att avbryta
behandlingen efter 4 års remission. Vissa patienter behåller remission, men återfall sker hos 14%,
53% och 63% efter 1, 3 resp 5 år.
Vid återinsättning är medicinen effektiv i de flesta av patienterna som tidigare hade svarat på
behandlingen.
Mätning av tiopurinmetaboliter
Rutinmässigt mäts tiopurinmetaboliter inför läkarbesök hos PAL tre månader efter initierad
behandling, därefter på klininisk indikation. Målet med mätningen är att:
 upptäcka patienter med bristande compliance (mycket låga/omätbara 6-TGN och 6-MMP)
 upptäcka patienter med skev metabolism (läs nedan)
 optimera dosen (aktiv sjukdom och låg 6-TGN)
 identifiera non-responders för att undvika onödig immunsuppression (aktiv sjukdom trots
terapeutisk 6-TGN)
Hos övriga patienter som är i remission och inte upplever några biverkningar av sin medicinering ska
generellt ingen justering av tiopurindosen göras utifrån metabolitkoncentrationerna!
Skev metabolisering
Skev metabolisering innebär att man i blodet uppmäter oproportionerligt höga värden för 6-MMP i
relation till 6-TGN. Detta ökar risken för hepatotoxicitet. Detta upptäcktes hos 14 % av patienterna vid
en retrospektiv genomgång i Sverige. Definitionen för skev metabolisering är en kvot mellan 6-MMP
och 6-TGN >20 med ett 6-MMP>5000 pmol/8×108 RBC och 6-TGN<250 pmol/8×108 RBC.
 Vid skev metabolisering ges 25-30% av den viktbaserade grunddosen av tiopurin i 2 veckor.
Därefter startas kombinationsbehandling med 100 mg Allopurinol dagligen.
 Tiopurinmetaboliter kontrolleras 2 veckor efter att kombinationsbehandling har påbörjats.
 Blodprover
(blodstatus,
diff,
leverstatus)
kontrolleras
vid
insättning
av
kombinationsbehandling varannan vecka i 2 månader och därefter var tredje månad.
Det finns ökande antal rapporter att kombinationsbehandling är också effektiv för att minska risken för
andra icke-hepatiska biverkningar t e illamående, trötthet, myalgi.
www.sahlgrenska.se
Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia.
Sida 4 (av 5)
Doknr. i Barium
21480
Giltigt fr.o.m
2016-10-11
Version
7
RUTIN
Tiopuriner vid IBD och AIH - Behandling
Provtagning och uppföljning vid tiopurinbehandling.
Före v.2
Läkarbesök
v.4
v.6
v.8
X
v.12
Var 3:e
mån
Därefter
X
12-24 mån
X
12-24 mån
X
Sjukskötersketelefontid
Symtomregistrering +SHS
X
TPMT
X
S-amylas
X
X
X
X
X
Kem lab ”Rutinprover för
tiopurinbehandling”*
X
X
X
X
X
Tiopurinmetaboliter
(6-TGN/6-MMP)
Vid behov
X
X
X
Vid behov
F-Calprotektin
X
X
6-12 mån
Infektionsprofylax
och vaccination
X
Enligt PM
Sigmoideoskopi/Koloskopi
X
Vid klinisk indikation/ utsättning
Ev. MR (Crohns sjukdom)
X
Vid klinisk indikation/ utsättning
*Hb, LPK, TPK, Diff, CRP, leverstatus
Ansvar
Läkare och sjuksköterskor som omhändertar dessa patienter på Gastrosektionen SU/Sahlgrenska
ansvarar för att denna rutin följs. Vårdenhetschef, sektionschef samt verksamhetsöverläkare ansvarar
för att rutinen är känd och finns tillgänglig.
Uppföljning, utvärdering och revision
Vårdenhetschef och sektionschef ansvarar för uppföljning/revision av innehållet i rutinen. Medvetet
avsteg från rutinen dokumenteras i Melior. Övriga orsaker till avsteg från rutinen rapporteras i
MedControlPRO.”
Relaterad information
Dokumentation
Styrande dokument arkiveras i Barium. Redovisande dokument ska hanteras enligt sjukhusets
gällande rutiner för arkivering av allmänna handlingar.
Granskare/arbetsgrupp
Gisela Ringström, vårdenhetschef, Gastrosektionen, VO Medicin, Område 6
P-O Stotzer, sektionschef, Gastrosektionen, VO Medicin, Område 6
Eva Blackås. Sjuksköterska, Mag-tarmmottagningen, VO medicin, Område 6
www.sahlgrenska.se
Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia.
Sida 5 (av 5)