Sekundära maligniteter och sen död Stefan Söderhäll Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska universitetssjukhuset Stockholm Second malignant neoplasms (SMN) Uppskattning av risk: • Person-år med risk PY • Standardized incidens ratio (SIR) = = Obs/Exp • Absolute excess risk (AER) of SMN per 1,000 person-years = Obs-Exp/PY*1,000 • Kumulativ risk för SMN vid en given tidpunkt av uppföljning (i procent) • Relative risk (RR) att utveckla SMN i relation till exponering och interaktion Cancer registrering i Norden 1955 1953 1953 1958 1943 Ca 1 %/år Tidiga publikationer om SMN • J. Cohen, GJ. D´Angio (Boston): Unusual bone tumors after Roentgen therapy of children - Two case reports. Am J Roentg Rad Ther Nucl Med 1961; 86: 502-512 • W. Regelson et al. (Buffalo): Incidence of second primary tumors in children with cancer and leukemia – A seven-year survey of 150 consecutive autopsied cases. Cancer 1965; 18: 58-72 • M. Tefft, GF. Vawter, A. Mitus (Boston): Second primary neoplasms in children. Am J Roentg Rad Ther Nucl Med 1968; 103: 800-822 • FP. Li, JR. Cassidy, N. Jaffe (Boston and Bethesda): Risk of second tumors in survivors of childhood cancer. Cancer 1975; 35: 1230-35 • AT. Meadows, GJ. D´Angio, AE. Evans et al. (Philadelphia): Oncogenesis and other late effects of cancer treatment in children. Radiology 1975; 114: 175-180 • AT. Meadows et al. (LESG): Patterns of second malignant neoplasms in children. Cancer 1977; 40: 1903-11 Meadows (LESG): Bull Cancer 1988 • 368 fall av SMN i 353 patienter • FMN: retinoblastom 57 (appr. 90% bilateral) Hodgkin lymphom 51 • SMN: bensarkom 81 mjukdel sarkom 62 • 2/3 av SMNs relaterade till radioterapï • The majoriteten av sarkom är inte associerade med strålning i patienter med ärftliga tillstånd • I 2-års överlevare diagnosticerade under 1979 hade en kumulativ incidens av SMN vid 20 år på 8% motsvarande 15 gångers riskökning mot befolkningen i övrigt Risk för SMN single centres First author (journal year) De Vathaire (Br J Cancer 1999) Neglia (JNCI 2001) Jazbec (PBC 2004) CardousUbbink (Eur J Cancer 2007) Country France + UK 8 centers US + Canada CCSS Slovenia The Netherlands Number of SMNs 113 314 48 79 SIR 9.2 6.4 8.7 11.2 Cumulative risk at 20 years 4.9% 3.2% 7.4% 4.4% AER 1.9 1.9 3.5 3.2 at 25 years Risk för SMN i populations-baserade studier First author (journal year) Olsen (BMJ 1993) Magnani (Int J Cancer 1996) Jenkinson (Br J Cancer 2004) MacArthur (PBC 2007): Country Nordic countries Italy UK Canada Number of SMNs 247 18 278 55 SIR 3.6 6.4 6.2 5.0 Cumulative risk at 20 years 2.6% 3.6% 3.1% 3.0% AER 1.1 1.0 1.2 1.7 Sekundära maligniteter • Det finns en statistiskt signifikant ökning av SMN för alla barn maligniteter • Hodgkin lymphoma är den största gruppen av primära maligniteter • SIRs är högst för ben och bindvävs sarkom Bröstcancer, CNS tumörer och thyroidea cancer som SMN • SIR är högst undr de första tio åren för efter den första diagnosen och minskar gradvis därefter • AER ökar snarare med uppföljningstiden SMN cohort studie i Norden. Olsen et al. (BMJ 1993) Observed annual incidence of SMN per 100 000 cohort members by sex and period of follow up and expected rates derived from cancer registry of appropriate national populations specific for age, sex, and calendar time SMN • De flesta studier visar att kvinnor har en högre absolut och relativ risk för SMN • Lägre ålder vid första diagnos är relaterad till en ökad relativ risk (SIR) för SMN, Medan den absoluta riskökningen (AER) inte visar ensådan tendens • De flesta studier visar enhögre risk för SMN hos de som diagnosticerats på senare år • Med ökande ålder Minskar SIR medan AER ökar Garwicz et al.: SMN case-control study of all malignancies • Den relativa risken (RR) för att utveckla SMN var förhöjd för ärftliga cancer syndrom och vid NF1 • RR ökade signifikant efter strålbehandling även vid justering för ärfliga faktorer • RR var högst i barn med primär diagnos före 5 åå, risken ökade med ökande dos odch ökande uppföljningstid • Kemoterapi i sig ökade inte RR men potentierade risken med radioterapi Intervall mellan den första och andra maligna diagnosen Garwicz et al.: Int J Cancer 2000 No. of cases 15 10 5 0 0 10 20 30 Year Tidpunkt för några olika SMN Garwicz et al.: Int J Cancer 2000 Years 30 20 10 0 Connect Breast Nerv oth Leukemia Digest Skin Brain Lymph Svahn-Tapper et al.: Case-control study of development of second malignant solid tumors (SMST) • RR ökade bara för strålbehandling som var given tidigare än 5 år före SMN • En signifikant ökning av RR på 1.8 sågs redan vid doser under 1 Gy • RR ökade snabbt till ett max på 18,3 för doser över 30 Gy • Återfall av primär malignitet visades vara en oberoende risk faktor för utveckling av SMN med en högre RR för kvinnor Guérin et al.: Case-control study of SMN after solid tumors Int J Cancer 2006 • Den lokala stråldosen ökade signifikant RR för SMN • RR ökade efter kombination med kemoterapi också efter korrigering för den lokala stråldosen • Man hittade inget dos-effekt samband för någon grupp av mediciner och SMN risk • Samtidig kemo-radioterapi gav en signifikant högre RR än en sekventiell behandling SMN: slutsatser • SMN är en av de allvarligaste seneffekterna till bancancer • Den absoluta risken för SMN är emellertid liten och önskan att minmera SMN får inte hämma försök till förbättring av överlevnad • Det kan finnas skäl att undersöka genetisk predisposition att utveckla SMN • Stategier att primärt förebygga SMN måste beakta utformningén av primära behandlingsprotokoll • Sekundär prevention bör innefatta uppföljningsrutiner och rådgivning beträffande livsstil ESLCCC 2007 Sen död bland 5-års överlevare Risk för bias beroende på metodologi: • Center baserade gentemot popiulationsbaserade studier • Sammansättning av kohorten utifrån ingångsdiagnoser och tidsperiod • Verifikation av dödsorsak (c.o.d.): officiell jämfört medvaliderad • Bedömning av : SMR – standardiserad dödsfraktion AER – absolut risk bedömning Kumulativ dödlighet vid en given uppföljningstid Fördelning av primära tumörer (IARC) bland 5-års överlevare Möller et al., JCO 2001 Other malignant neoplasms Carcinomas Leukaemias Germ-cell tumours Hodgkin´s disease Soft tissue sarcomas Bone tumours Other lymphomas Hepatic tumours Renal tumours Retinoblastoma Sympathetic nervous system Central nervous system Distribution of selected primary tumors by decade of diagnosis Möller et al., JCO 2001 1980-89 1970-79 1960-69 n = 2 838 n = 4 359 Leukaemias Hodgkin´s disease CNS n = 6 514 Germ-cell tumours Carcinomas Other tumours Sen död bland 5-års överlevare sjukhusbaserade studier First author (journal year) Green (Med Pediat Oncol 1994) Hudson (JCO 1997) Mertens (JCO 2001) Cardous-Ubbink (PBC 2004) Country: center USA: Roswell Park USA: St Jude USA: CCSS The Netherlands: EKZ Amsterdam No of dead (%) 71 (12.0) 258 (12.6) 2030 (10.0) 120 (8.7) % due to recurr. % due to SMN 84.5 61 67.4 74.2 5.6 20 12.7 15.8 10 7.8 4.2 % treatm-relat. SMR AER 5 – 59 15 10.8 17.2 8.8 7.0 Sen dödlighet bland 5-år överlevare i populations-baserade studier First author (journal year) Robertson (BMJ 1994) Möller (JCO 2001) Dama (Haematologica 2006) MacArthur (PBC 2007) Country UK Nordic countries Italy Piedmont Canada No of dead (%) 793 (8.7) 1422 (10.4) 144 (8.5) 181 (7.7) % due to recurr. 74 69.6 62.2 69.1 % due to SMN 7 7.1 12.6 7.7 % treatm-relat. 15 11.3 9.8 SMR 10.8 9.3 9.1 AER 7.7 4.4 6.6 Sen dödlighet bland 5-år överlevare: uppdatering av CCSS-studien; Mertens, PBC 2007 • Uppföljningstid 11 – 27 years • 2,823 (13.6%) hade dött, de största fraktionerna bland de med CNS tumör och Hodgkin lymfom som primär diagnos • Overall SMR var 8.2 • Dödsorsaker: återfall 57%, SMN 15%, hjärttoxicitet 7%, luftvägssjukdom 2%, andra sekvele 4%, icke behandlingsrelaterad död (?) 15% Dödlighet bland 15+ år ”överlevare” Green et al., JCO 1999; Lawless et al., PBC 2007 565 long-term survivors (310 males, 255 females) 38 death 24 14 SMN 15 8 7 primary ca 8 5 3 cardiac 6 6 0 SMRs were increased for overall mortality for both genders in those who experienced relapse but not in those without relapse Sen dödlighet: Slutsatsser • Det mest effektiva sättet att minska sen dödlighet bland 5-års överlevare är att förbättra behandlingen av den primära maligniteten. (?) • Andra viktiga preventions strategier bör vara att mnimera skador på vitala organ med den primära behandlingen • Mycket kunskap saknas beträffande värdet av tidig screening för cancer, hjärtsjukdom och allmänna hälsobefrämjande åtgärder I populationen med barn som “botats” från en cancer SMN och sen dödlighet övergripande strategier • Barnonkologin söker sig från “bot till varje pris” mot “bot till lägsta möjliga pris” • Kunskapen som SMN och seneffektstudier resulterat i bör användas vid designen av nya protokoll och stragier för uppföljning • Både långtidsöverlevare och sjukvårdssystemet behöver utbildas/informeras om risker för seneffekter och SMN för att preventionen skall kunna förbättras Vardagen Vad sticker ut? Kvinnor strålade mot brösten för Hodgkins lymfom bröstcancer ALL och CNS maligniteter strålade mot CNS hypthyreos, thyreoideacancer meningeom ett antal accidentellt upptäckta AML/MDS hos Standardrisk ALL patienter AML (t(4;11)) efter etoposid Hudmaligniteter i strålade områden Retinoblastom osteosarkom Öka observans på symptom som behöver utredas i synnerhet för denna grupp (Rekommendationer USA) Blåmärken ,blödningar Blekhet Uttalad trötthet Smärtor i ben Sår som inte läker Knölar Sväljningssvårigheter Ändrade tarmvanor Blod i avföring eller urin Symptomobservans forts Smärta vid avföring Ihållande hosta eller heshet, blodig upphostning Andfåddhet Svårläkta sår i munnen Ihållande huvudvärk Synpåverkan, ändringar Ihållande morgonkräkningar Prevention USA rekommendationer Rökning även passiv Alkohol Sol Matvanor, fett , inläggningar med konserveringsmedel--- fibrer, grönsaker, Vit C och A intag SMN varför? Bakomliggande genetik som bidragit både till malignitet 1 och 2? Strålning! Vissa cytostatika! Livsstil?