Sekundära maligniteter och sen död

Sekundära maligniteter och sen död
Stefan Söderhäll
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska universitetssjukhuset
Stockholm
Second malignant neoplasms (SMN)
Uppskattning av risk:
•  Person-år med risk PY
•  Standardized incidens ratio (SIR) =
= Obs/Exp
•  Absolute excess risk (AER) of SMN
per 1,000 person-years = Obs-Exp/PY*1,000
•  Kumulativ risk för SMN vid en given
tidpunkt av uppföljning (i procent)
•  Relative risk (RR) att utveckla SMN i
relation till exponering och interaktion
Cancer registrering i Norden
1955
1953
1953
1958
1943
Ca 1 %/år
Tidiga publikationer om SMN
•  J. Cohen, GJ. D´Angio (Boston): Unusual bone tumors after Roentgen
therapy of children - Two case reports. Am J Roentg Rad Ther Nucl Med
1961; 86: 502-512
•  W. Regelson et al. (Buffalo): Incidence of second primary tumors in
children with cancer and leukemia – A seven-year survey of 150
consecutive autopsied cases. Cancer 1965; 18: 58-72
•  M. Tefft, GF. Vawter, A. Mitus (Boston): Second primary neoplasms in
children. Am J Roentg Rad Ther Nucl Med 1968; 103: 800-822
•  FP. Li, JR. Cassidy, N. Jaffe (Boston and Bethesda): Risk of second
tumors in survivors of childhood cancer. Cancer 1975; 35: 1230-35
•  AT. Meadows, GJ. D´Angio, AE. Evans et al. (Philadelphia): Oncogenesis
and other late effects of cancer treatment in children. Radiology 1975;
114: 175-180
•  AT. Meadows et al. (LESG): Patterns of second malignant neoplasms in
children. Cancer 1977; 40: 1903-11
Meadows (LESG): Bull Cancer 1988
•  368 fall av SMN i 353 patienter
•  FMN:
retinoblastom 57 (appr. 90% bilateral)
Hodgkin lymphom 51
•  SMN:
bensarkom 81
mjukdel sarkom 62
•  2/3 av SMNs relaterade till radioterapï
•  The majoriteten av sarkom är inte associerade med
strålning i patienter med ärftliga tillstånd
•  I 2-års överlevare diagnosticerade under 1979
hade en kumulativ incidens av SMN vid 20 år på 8%
motsvarande 15 gångers riskökning mot befolkningen i
övrigt
Risk för SMN
single centres
First author
(journal year)
De Vathaire
(Br J Cancer
1999)
Neglia
(JNCI 2001)
Jazbec
(PBC 2004)
CardousUbbink (Eur J
Cancer 2007)
Country
France + UK
8 centers
US + Canada
CCSS
Slovenia
The
Netherlands
Number of
SMNs
113
314
48
79
SIR
9.2
6.4
8.7
11.2
Cumulative risk
at 20 years
4.9%
3.2%
7.4%
4.4%
AER
1.9
1.9
3.5
3.2
at 25 years
Risk för SMN
i populations-baserade studier
First author
(journal year)
Olsen
(BMJ 1993)
Magnani
(Int J Cancer
1996)
Jenkinson
(Br J Cancer
2004)
MacArthur
(PBC 2007):
Country
Nordic
countries
Italy
UK
Canada
Number of
SMNs
247
18
278
55
SIR
3.6
6.4
6.2
5.0
Cumulative risk
at 20 years
2.6%
3.6%
3.1%
3.0%
AER
1.1
1.0
1.2
1.7
Sekundära maligniteter
•  Det finns en statistiskt signifikant ökning
av SMN för alla barn maligniteter
•  Hodgkin lymphoma är den största gruppen
av primära maligniteter
•  SIRs är högst för ben och bindvävs sarkom
Bröstcancer, CNS tumörer och thyroidea
cancer som SMN
•  SIR är högst undr de första tio åren för efter
den första diagnosen och minskar gradvis
därefter
•  AER ökar snarare med uppföljningstiden
SMN cohort studie i Norden. Olsen et al. (BMJ 1993)
Observed annual incidence of SMN per 100 000 cohort members by sex and
period of follow up and expected rates derived from cancer registry of
appropriate national populations specific for age, sex, and calendar time
SMN
•  De flesta studier visar att kvinnor har en högre
absolut och relativ risk för SMN
•  Lägre ålder vid första diagnos är relaterad till en
ökad relativ risk (SIR) för SMN, Medan den
absoluta riskökningen (AER) inte visar ensådan
tendens
•  De flesta studier visar enhögre risk för SMN hos de
som diagnosticerats på senare år
•  Med ökande ålder Minskar SIR medan AER ökar
Garwicz et al.: SMN case-control study of all malignancies
•  Den relativa risken (RR) för att utveckla SMN var förhöjd för
ärftliga cancer syndrom och vid NF1
•  RR ökade signifikant efter strålbehandling även vid
justering för ärfliga faktorer
•  RR var högst i barn med primär diagnos före 5 åå, risken
ökade med ökande dos odch ökande uppföljningstid
•  Kemoterapi i sig ökade inte RR men potentierade risken
med radioterapi
Intervall mellan den första och andra maligna
diagnosen
Garwicz et al.: Int J Cancer 2000
No. of cases
15
10
5
0
0
10
20
30
Year
Tidpunkt för några olika SMN
Garwicz et al.: Int J Cancer 2000
Years
30
20
10
0
Connect
Breast
Nerv oth
Leukemia
Digest
Skin
Brain
Lymph
Svahn-Tapper et al.: Case-control study of development
of second malignant solid tumors (SMST)
•  RR ökade bara för strålbehandling som var given
tidigare än 5 år före SMN
•  En signifikant ökning av RR på 1.8 sågs redan vid
doser under 1 Gy
•  RR ökade snabbt till ett max på 18,3 för doser över
30 Gy
•  Återfall av primär malignitet visades vara en
oberoende risk faktor för utveckling av SMN med
en högre RR för kvinnor
Guérin et al.: Case-control study of SMN after solid tumors
Int J Cancer 2006
•  Den lokala stråldosen ökade signifikant RR för
SMN
•  RR ökade efter kombination med kemoterapi också
efter korrigering för den lokala stråldosen
•  Man hittade inget dos-effekt samband för någon
grupp av mediciner och SMN risk
•  Samtidig kemo-radioterapi gav en signifikant högre
RR än en sekventiell behandling
SMN: slutsatser
•  SMN är en av de allvarligaste seneffekterna till
bancancer
•  Den absoluta risken för SMN är emellertid liten och
önskan att minmera SMN får inte hämma försök till
förbättring av överlevnad
•  Det kan finnas skäl att undersöka genetisk
predisposition att utveckla SMN
•  Stategier att primärt förebygga SMN måste beakta
utformningén av primära behandlingsprotokoll
•  Sekundär prevention bör innefatta
uppföljningsrutiner och rådgivning beträffande
livsstil
ESLCCC 2007
Sen död bland 5-års överlevare
Risk för bias beroende på metodologi:
•  Center baserade gentemot popiulationsbaserade
studier
•  Sammansättning av kohorten utifrån
ingångsdiagnoser och tidsperiod
•  Verifikation av dödsorsak (c.o.d.): officiell jämfört
medvaliderad
•  Bedömning av :
SMR – standardiserad dödsfraktion
AER – absolut risk bedömning
Kumulativ dödlighet vid en given uppföljningstid
Fördelning av primära tumörer (IARC) bland 5-års överlevare
Möller et al., JCO 2001
Other malignant neoplasms
Carcinomas
Leukaemias
Germ-cell tumours
Hodgkin´s disease
Soft tissue sarcomas
Bone tumours
Other lymphomas
Hepatic tumours
Renal tumours
Retinoblastoma
Sympathetic nervous system
Central nervous
system
Distribution of selected primary tumors by decade of diagnosis
Möller et al., JCO 2001
1980-89
1970-79
1960-69
n = 2 838
n = 4 359
Leukaemias
Hodgkin´s disease
CNS
n = 6 514
Germ-cell tumours
Carcinomas
Other tumours
Sen död bland 5-års överlevare
sjukhusbaserade studier
First author
(journal year)
Green (Med
Pediat Oncol
1994)
Hudson
(JCO 1997)
Mertens
(JCO 2001)
Cardous-Ubbink
(PBC 2004)
Country:
center
USA:
Roswell Park
USA:
St Jude
USA:
CCSS
The Netherlands:
EKZ Amsterdam
No of dead (%)
71 (12.0)
258 (12.6)
2030 (10.0)
120 (8.7)
% due to recurr.
% due to SMN
84.5
61
67.4
74.2
5.6
20
12.7
15.8
10
7.8
4.2
% treatm-relat.
SMR
AER
5 – 59
15
10.8
17.2
8.8
7.0
Sen dödlighet bland 5-år överlevare
i populations-baserade studier
First author
(journal year)
Robertson
(BMJ 1994)
Möller
(JCO 2001)
Dama
(Haematologica 2006)
MacArthur
(PBC 2007)
Country
UK
Nordic
countries
Italy Piedmont
Canada
No of dead (%)
793 (8.7)
1422 (10.4)
144 (8.5)
181 (7.7)
% due to recurr.
74
69.6
62.2
69.1
% due to SMN
7
7.1
12.6
7.7
% treatm-relat.
15
11.3
9.8
SMR
10.8
9.3
9.1
AER
7.7
4.4
6.6
Sen dödlighet bland 5-år överlevare:
uppdatering av CCSS-studien; Mertens, PBC 2007
• Uppföljningstid 11 – 27 years
• 2,823 (13.6%) hade dött, de största fraktionerna bland de
med CNS tumör och Hodgkin lymfom som primär diagnos
• Overall SMR var 8.2
• Dödsorsaker:
återfall 57%, SMN 15%, hjärttoxicitet 7%, luftvägssjukdom
2%, andra sekvele 4%, icke behandlingsrelaterad död (?)
15%
Dödlighet bland 15+ år ”överlevare”
Green et al., JCO 1999; Lawless et al., PBC 2007
565 long-term survivors (310 males, 255 females)
38 death
24
14
SMN
15
8
7
primary ca 8
5
3
cardiac
6
6
0
SMRs were increased for overall mortality for both
genders in those who experienced relapse but not in
those without relapse
Sen dödlighet: Slutsatsser
•  Det mest effektiva sättet att minska sen dödlighet
bland 5-års överlevare är att förbättra
behandlingen av den primära maligniteten. (?)
•  Andra viktiga preventions strategier bör vara att
mnimera skador på vitala organ med den primära
behandlingen
•  Mycket kunskap saknas beträffande värdet av
tidig screening för cancer, hjärtsjukdom och
allmänna hälsobefrämjande åtgärder I
populationen med barn som “botats” från en
cancer
SMN och sen dödlighet
övergripande strategier
•  Barnonkologin söker sig från “bot till varje pris” mot
“bot till lägsta möjliga pris”
•  Kunskapen som SMN och seneffektstudier resulterat
i bör användas vid designen av nya protokoll och
stragier för uppföljning
•  Både långtidsöverlevare och sjukvårdssystemet
behöver utbildas/informeras om risker för
seneffekter och SMN för att preventionen skall
kunna förbättras
Vardagen
Vad sticker ut?
Kvinnor strålade mot brösten för Hodgkins lymfom
bröstcancer
ALL och CNS maligniteter strålade mot CNS
hypthyreos, thyreoideacancer
meningeom ett antal accidentellt upptäckta
AML/MDS hos Standardrisk ALL patienter
AML (t(4;11)) efter etoposid
Hudmaligniteter i strålade områden
Retinoblastom
osteosarkom
Öka observans på symptom som behöver
utredas i synnerhet för denna grupp
(Rekommendationer USA)
Blåmärken ,blödningar
Blekhet
Uttalad trötthet
Smärtor i ben
Sår som inte läker
Knölar
Sväljningssvårigheter
Ändrade tarmvanor
Blod i avföring eller urin
Symptomobservans forts
Smärta vid avföring
Ihållande hosta eller heshet, blodig upphostning
Andfåddhet
Svårläkta sår i munnen
Ihållande huvudvärk
Synpåverkan, ändringar
Ihållande morgonkräkningar
Prevention
USA rekommendationer
Rökning även passiv
Alkohol
Sol
Matvanor, fett , inläggningar med
konserveringsmedel--- fibrer, grönsaker, Vit C
och A intag
SMN varför?
Bakomliggande genetik som bidragit både till
malignitet 1 och 2?
Strålning!
Vissa cytostatika!
Livsstil?