Dialys med heparin
antikoagulantia
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
1
Heparin
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
2
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
3
Heparin
• Vd 40-70mL/kg (blod)
• Blodvolym i fettväv?
• Mkt hög proteinbindning: Plasmaproteiner, LDL, globuliner, endotel
och fibrinogen
• Metabolism - retikuloendoteliala systemet/lever - saturerbar
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
4
Elimination
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
5
Mål?
• APTT ??
• anti-Xa
2016-12-05
(0,3-0,7)
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
6
Heparinresistens: > 35 000 U/d för att nå APTT mål
• Antitrombin brist (hep-ATIII bryts ner)
• Ökad heparinnedbrytning
• Ökning av proteinbindande proteiner
• Ökad mängd fVIII och/eller fibrinogen
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
7
Inaktiverar fXa och trombin
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
8
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
9
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
10
trombin- fibrin hämning
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
11
Anti-inflammatoriska effekter av heparin
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
12
Heparin effekt
Potentieras
Hämmas
• Klorokin
• Probenecid
• Valproat
• Antihistaminer
• Digoxin
• Tetracyklin
• Vitamin C
• Nikotin
• NSAID
• Trombocythämmare
• ”andra antikoagulantia”
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
13
Bieffekter av heparin
Dosrelaterad
Frekvens
Stor blödning
Ja
5%
Trombocytopeni
Ja
5-15 %
Ja
0,40%
Osteoporos
Ja
ovanlig
Anafylaxi
Nej
ovanlig
Hud nekros
?
ovanlig
Lokal urtikaria
?
ovanlig
Hypoaldosteronism
?
ovanlig
med trombos
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
14
CRRT SU/Sahlgrenska
• IVA 2 300 patienter/år
• CRRT cirka 125 patienter/år
• CVVHDF m predilution och minst 500 mL/h postfilter
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
15
Indikationer
• Sepsis
• Hepatorenala syndrom
• Post transplantation
• Trauma
• Intoxikationer
• Hyperkalemi
• Övervätskning
• (högt pCO2)
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
16
Ordinationer
• A. Om allt följande:
•
•
•
•
•
PK-INR < 1,5
Normalt APTT
TPK> 50 x 109
> 6h postop, EDA/spinal
Ej blödning 1 dygn
• Ordinera heparinbolus och -infusion på 10 IE/kg respektive 10 IE/kg/h
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
17
Heparin dosering
• B. Om något av följande:
•
•
•
•
PK-INR 1,5-1,9
APTT < dubbla normal
> 6h postop, EDA/spinal
Blödning inom 4 dygn men ej senaste dygnet
• Ordinera heparinbolus och - infusion på 5 IE/kg respektive 5 IE/kg/h
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
18
Heparin dosering
• C. Om något av följande:
•
•
•
•
•
PK-INR > 2
APTT > dubbla normal
TPK <50 x109/L
< 6h postop, EDA/spinal
Blödning senaste dygnet
• Starta utan heparin
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
19
Heparin dosering omstart
• Om filtret höll > 24 h = starta enligt A
• Om filtret höll < 24 h = ge bolus på 15 E/kg, infusionen ökas med 5
E/kg och mäts APTT så det inte blir för högt
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
20
Heparin
Fördel
Nackdel
• Billigt preparat
• Enkelt mäta
• Reverserbart
• Kortare hållbarhetstid filter
• HIT
• Blödning/blodåtgång?
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
21
Heparin = mer blödning, kan vara missvisande
Patients transfused; heparin 15-10 = 5, Citrate 9-5 = 4 = skillnad?
Monki et al Crit Care Med 2004
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
22
Heparin inställningar
• Blodflöde (Qb) 200-250 mL/min
• Predilution
• CVVHD?
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
23
Priming
• 2 x 800 mL med 1 600 IE heparin (Prismaflex)
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
24
Heparin - reversera med protamin?
• Alkalisk och positivt laddad
• Binder/blockerar heparinmolekylen
• 1 – 1,5 mg/100 U heparin
• Aldrig > 50 mg ”at any time” (antikoagulantia)
• Ges SAKTA iv
• Mät APTT efter 5-15 min o efter 2-8 h
• Komplexet kan degraderas o kräva ny dosering
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
25
Protamin bieffekter
• Kraftig hypotension (histamin, direkt aktivering av komplement av
histamin/protamin komplexet)
• Flush
• Bradycardi
• Pulmonell hypertension (anafylaxi -> tromboxan)
• Anafylaxi (fiskallergi)
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
26
Heparin inducerad trombocytopeni (HIT)
• Antikopp (IgG1 & IgG2) mot heparin/Platelet Factor 4 (PF4)
• Binder Fc receptor
• Aktiverar trombocyter -> släpper micropartiklar ->
• Aktiverar fler trombocyter -> koagulation
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
27
HIT antikroppar
• Binder och skadar endotelceller -> Inducerar koagulation
• Binder monocyter som aktiverar och frisätter Tissue factor ->
koagulation
• Inducerar trombocyter -> koagulation
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
28
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
29
PF4 från trombocyten - effekter
• Chemokin
• Binder heparan, heparin & chondriotinsulfat
• Dödar intraerytrocytära malariaparasiter
• Opsonin för avdödande av bakterier
• Finns i a-granula tillsammans med ex
• vWf, fibrinogen, trombospondin, fV, GPIIb/IIIa,
PDGF, TGFb, IgG, albumin, a2-macroglobulin, a2antiplasmin,
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
30
A Greichnacher.
NEJM 2015; 373:3
s 252-261
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
31
HIT (”II”)
•
•
•
•
•
•
•
≤1-3 % av heparin exponerade (0,1- 0,3 % IVA patienter)
IgG riktad mot PF4/heparin komplex
Efter 1-2 veckor (4 d)
TPK 20- 50 x 109/L
50 % utvecklar tromboser
Kan komma vid beh m LMWH om tidigare Heparin beh.
TPK upp efter 2-3d med adekvat behandling
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
32
Varför vissa?
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
33
HIT diagnos
• T4 test
• Elisa IgG
• Aggregationstest
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
34
T4 poäng
2016-12-05
Klinisk parameter
2 poäng
1 poäng
0 poäng
TPK
sänkning beräknat
från utgångsvärde
TPK sänkning >50 %
men lägst >20 x 109/L
TPK sänkning 30-50
%
eller lägsta värde
10 - 19 x109/L
TPK sänkning <30 %
eller lägsta värde
<10 x109/L
Tid (dygn) från
heparin-exposition till
TPK-antalet tydligt
minskat.
(Standardheparin,
LMH, Arixtra)
5-10 dygn eller
≤1 dygn om förnyad
exposition inom 100
dagar
Tiden oklar eller
nedgång cirka 10
dagar efter avslutad
heparinbehandling
TPK sänkning inom
5 dygn utan tidigare
heparinexposition
Arteriell eller venös
trombos-komplikation
Ny trombos,
hudnekroser eller
systemreaktion efter
bolusdos.
Påbyggnad av
Ingen trombos
befintlig eller
misstänkt ny trombos.
Icke nekrotiska
hudlesioner
Trombocytopeni av
annan orsak
HIT är enda tänkbara
orsak till sänkt TPK
Det finns annan
tänkbar orsak till
sänkt TPK
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Det finns definitivt
annan orsak till sänkt
TPK
35
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
36
Klinik
• Tidig
• Inom 24 h efter exposition (inom 3 månader)
• Typisk
• 5-10 d efter exposition
• Sen “Delayed-onset”
• 9-40 d efter exposition (även LMW)
• Autoimmun
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
37
Symptom
Trombocytopeni
• > 50 % sänkning
• > Nadir 60 x 109/L (>20 x
109/L)
Tromboser 50 %
• Venösa > Arteriella
• Lungembolier
• CVK relaterade
• Hudnekroser
• Gangrän (Waran)
• Stroke, AMI, buk, njure
• (Anafylaxi)
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
38
Symptom
Risker
• Ofraktionerat
• LMW heparin
• Terapeutisk dos iv
2,6 %
0,2 %
0,76%
• Profylax sc
• Kvinna
• Hjärtkirurgi Anti-PF4
<0,1 %
= x 2,37
20-50 %
• Stor kirurgi
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
39
HIT Tester
• Funktionell metod - Aggregationstest
• Trc från frisk givare + patientplasma
• Om HIT antikroppar = aggregation
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
40
Test svar & krångligheter
• ELISA negativ & agglutination positiv
• heparin/IL-8 komplex
• heparin/Neutrophil-activating peptide 2 komplex (NAP-2)
• Båda kan orsaka HIT
• ELISA positiv & agglutination negativ
• Antifosfolipidantikroppar kan korsreagera med Pf4 dvs reagerar enbart mot
det och bilda ett komplexet
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
41
HIT
• HIT frågeställningar på koagulationslab Sahlgrenska 2013.10 –
2014.10
• 76 st
• HIT score (4T) medel 4,2 (av 56 st)
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
42
+
HIT
2016-12-05
• 11 st ELISA +
• 5 st Aggregationstest +
• Diagnos HIT 5 st Elisa+ + Aggregationstest +
Medelscore (4T) 4,4
• CIVA SU/S
2 (17 st)
• TIVA SU/S
1 (10 st)
• Medicin SU/M
1 (2 st),
• Hematol SÄS
1 (2 st)
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
43
Undantag HIT antikroppar?
Dialys
• Första 3 mån Hemodialys
• 20 %
• Efter 6 mån
• 9%
• Korrelerade ej med
Trc.peni/trombos
• 1,2 % HIT
2016-12-05
CABG/hjärt-lung pumpar
• Vanligt med Trc sänkning
• 40-50 % inom 72 h
• HIT antikroppar:
• 25 – 70 %
• Funktionell metod:
• 4-20 %
• Kliniskt runt 1 %
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
44
Diffrentialdiagnoser HIT
• DIC
• Immunotrombocytopeni (ITP)
• Post Transfusions Purpura (PTP)
• bara HIT ger tromboser
• Trombotiska microangiopatier (TTP, HUS)
• förekomst av schistiocyter
• Läkemedelsinducerad trombocytopeni
• AB, GP IIb/IIIa inhib, kinin, protamin
• ej tromboser
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
45
Diffrentialdiagnoser
• Venös tromboembolism
• HIT har ej PDD ökning
• Bypass och/eller GPIIb/IIIa inhibitorer
• Trc.peni oftast inom 72 h
• Lupus och/eller antifosfolipin syndrom
• oftast ej tromboser (APTT förlängning)
• Fördröjd hypersenibiltetsreaktion
• ej tromboser
• Annat ex myelodysplasi, HIV
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
46
Behandling HIT
• Sätt ut Heparin/LMWH
• Använd annan antikoagulantia
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
47
CRRT och HIT
• Utan heparin, mer vätska prefilter
• Calciumblockerare
• Citrat
• Anti-Xa
• Sc fondaparinux (Arixtra)
• Sc/iv danapariod (Organan)
• Trombin hämmare
• iv argatroban (Novastan)
• iv bivalirudin (Angiox)
• Trombocythämmare
• iv prostacyklin (Flolan)
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
48
fondaparinux (Arixtra) anti-Xa
• Syntetiskt
• Mäta anti-Xa
• Sc
• T½ 17-21 h
• Njurutsöndring
• OK vid leverfunktions-nedsättning
• Reversera med plasma, plasmaferes
(fVIIa?)
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
49
danaparoid (Orgaran) anti-Xa
• Anti-Xa via antitrombin(heparan)
• Mäta anti-Xa
• Sc eller iv
• T½ anti-Xa 25 h, trombinbildning 7 h
• Njurutsöndring
• Antidot: Färskfrusen plasma eller ev
plasmaferes (Protamin?)
• Bryter Pf4-heparinkomplex
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
50
argatroban (Novastan) trombinhämmare
• Icke reversibel iv infusion
• Steady state efter 1-3 h
• T½ 50-60 min
2016-12-05
• Styr effekt med APTT (höjer även PKINR)
• Metaboliseras i levern
• OK vid njurfunktions-nedsättning
• Ingen antidot finns
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
51
bivalirudin (Angiox) trombinhämmare
• Njurutsöndring
• iv infusion
• T½ 25 +/- 12 min
2016-12-05
• Reducerad dos vid lever och
njurfunktions-nedsättning
• Ingen känd antidot (dialyserbart)
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
52
epoprostenol/prostacyclin, PGI2 (Flolan)
• Trombocytaggregationshämmare
• Vasodilaterare
• Blandas till lösning 10.000 ng/ml = 500 μg/50 ml.
• Iv infusionsdos 2 - 6 ng/kg/min.
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
53
Byte till Waran
• Stå på annan antikoagulantia
• Trc > 150 x 109/L
• Minst 5 d överlappning i antikoagulatiaterpin då Protein C reduceras snabbt vid
Waraninsättning jfr prokoagulantia
• Dvs ökad risk för DVT och venösa ben gangrän
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
54
NOAC?
• Dabigatran (Pradaxa)
Trombinhämmare
• T1/2 12-14 h. Låg proteinbindning (35%). Vd 60-70 L. Njurutsöndring.
• Antidot = Praxabind
• Rivaroxaban (Xarelto)
Xa hämmare
• T1/2 5-13 h. Hög proteinbindning. Vd ca 55 L.
• Antidot = saknas. Försök m fVIIa. Aktivt kol?
• Apixaban (Eliquis) Xa hämmare
• T1/2 13,4 h. Hög proteinbindning. Vd ca 21 L.
• Antidot = saknas. Försök m fVIIa. Aktivt kol?
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
55
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
56
HIT-inställningar?
• “Prima” utan Heparin i båda eller 2a omgången (Prismaflex) = inget
eller mindre läckage ut i patienten. (170 mot 1 000 IE)
• Höga blodflöden
• Predilution
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
57
2016-12-05
Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset
58
