Modern läkemedelsforskning Clas Sonesson Carlsson Research Läkemedelskemiska Avd.. Vad är läkemedelskemi? Läkemedelskemi Molekulär och cellulär farmakologi Systemisk farmakologi Klinisk farmakologi Farmakologi Läkemedelskemi ( Medicinsk kemi Medicinal Chemistry Biomedicinal Chemistry ) Organisk kemi Biokemi Fysikalisk kemi Farmakologi Oorganisk kemi Molekylärbiologi Analytisk kemi Immunologi Matematik,Statistik Farmakokinetik Kristallografi, Spektroskopi Toxikilogi Datorvetenskap Läkemedelskemi GODKÄNNANDE 12-20 år Kliniska prövningar Fas IV Kliniska prövningar Fas I-III Klinik Preklinik Kemisk, farmakologisk och toxikologisk karaktärisering Fas 4 Identifiering av kandidatsubstans Fas 3 Identifiering av kemiska ledtrådar Fas 2 Arbetshypotes Måldefinition Fas 1 Preklinisk Fas 1 Arbetshypotes Måldefinition Litteraturstudier Screeningmodeller? Lagerkemikalier? “Cost-Benefit”? Medicinska behov Vetenskapliga möjligheter Klassiska sjukdomar Nya teorier och upptäckter “Nya” sjukdomar Nya tekniker “Nygamla” sjukdomar Nya konkurrentläkemedel Biverkningar Preklinisk Fas 2 Kemiska modifieringar Naturprodukter ex. antibiotika efedrin etc. Identifiering av kemiska ledtrådar Endogena substanser ex. neurotransmittorer hormoner etc. Kända läkemedel eller farmakologiska verktyg Analys av molekylära igenkänningsställen (receptorer etc.) Slumpen “High throughput screening” “Combinatorial Chemistry” Kemiska ledtrådar Naturprodukter Pilbarksextrakt HO HO O HO O O O OH Glucose CH 3 O Salicin Effektivitet mot reumatisk feber visad 1874 Salicylsyra Metabolit av salicin Febernedsättande Acetylsalicylsyra Mögelsvamp NH2 H N R O H N S CH 3 N O O N O CH 3 COOH Penicillin S CH 3 CH 3 COOH Ampicillin Opiumvallmo CH 3 O CH 3 O H3C O NH CH 3 O O CH 3 Papaverin Spasmolytisk verkan H3C O N N CH 3 CH 3 O H3C CH 3 O CH 3 Verapamil Kalciumflödeshämmare Antiangina Kemiska ledtrådar Endogena substanser OH H N OH CH 3 HO H N OH CH 3 O H N CH 3 CH 3 HO OH CH 3 OH Adrenalin 1900 Isoprenalin 1930-talet Propranolol 1960 talet H3C NH2 N CH 3 O HO H3C N H Serotonin H3C N H S O N H Sumatriptan Antimigrän OH OH HO HO O Estradiol Hexoestrol Lika potent som Estradiol N CH 3 CH 3 Tamoxifen Antiöstrogen Bröstcancerterapi Kemiska ledtrådar Kända läkemedel O N N H H N H N Iproniacid. Antituberkulosmedel som gav höjt stämningsläge hos patienter NH2 Phenelzine MAO-hämmare H N H N Cl S CH 3 N N N N N N CH 3 Clozapine Antipsykotikum CH 3 Olanzapine Konkurrerande antipsykotikum Kemiska ledtrådar Analys av molekylära igenkänningsställen “Receptor mapping” Nyckel-Nyckelhålsprincipen (receptorproteiner, enzymer) Sökande efter minsta gemensamma nämnare hos substanser som binder och strukturellt närliggande substanser som inte binder. Övertänkta modifieringar av “nycklarna/substanserna” ger en schematisk bild av bindningsstället. Bestämning av aminosyrasekvens hos målproteinet, följt av molekylmekaniska beräkningar. (receptorproteiner, enzymer) Ger en något osäker bild av tertiärstrukturen och således flera möjliga bilder av bindningsstället. Isolering av målproteinet och strukturbestämning genom röntgendiffraktion. (Hittills nästan enbart enzymer) Ger en förhållandevis säker bild av tertiärstrukturen och således en “säker” bild av bindningsstället. Kemiska ledtrådar Slumpen Penicilliner Fleming upptäcker 1928 mögelsvampstam som producerar ett antibakteriellt medel. Penicillin isoleras 1938 av Florey och Chain Penicillins struktur avslöjas av Hodgkins 1945 H N X S CH 3 O N O Modifieringar CH 3 COOH Lokalanestetika Renframställning av kokain från kokablad (Niemann 1860) Tungspetstest Kokain strukturbestäms (Willstätter 1895) H3C N O CH 3 H3C N N H Me O Isogramine (Erdtman 1935) O O Tungspetstest N N O CH 3 O NH2 O N H CH 3 Prokain (Einhorn 1908) Lidokain (Löfgren 1946) Kemiska ledtrådar Kombinatorisk kemi och “High throughput screening” A B A1 A2 A B + A B C C B1 B2 A1 A2 A1 A2 B1 B1 B2 B2 Klassisk syntes Kombinatorisk syntes + C1 C2 A1 A2 A1 A2 A1 A2 A1 A2 B1 B1 B2 B2 B1 B1 B2 B2 C1 C1 C1 C1 C2 C2 C2 C2 Kombinatoriskt bibliotek High throughput screening Kemisk ledtråd Hänsynstaganden vid optimering kemisk ledtråd Önskad verkan Bieffekter Upptag Farmakokinetik Farmakodynamik Metabolism Toxikologi Patent Preklinisk Fas 3 och 4 Klinik IND (Investigational New Drug) N Br N H Identifiering av kandidatsubstans (CD) Preklinik Förberedelse inför kliniska studier Utökad farmakologisk karaktärisering, Preliminär toxikologi Utvärdering av Struktur/ aktivitetssamband 42 10 pK (Calculated) i 9 8 41 44 46 38 2 37 3912 34 473629 40 30 11 353121 3 25 92426 43 8 28 7 5 22 51 32 27 17 23 19 4 20 1 13 18106 14 16 33 49 48 7 15 50 7 8 9 pK (Observed) i Initiala aktivitetstester,screening, patentarbete NO2 Kemiska modifieringar N Br N H SCH3 OH NH2 Kemisk ledtråd HO N H 10 45 Kemiska modifieringar Karaktärisering av kemisk ledtråd, identifiering av essentiella funktionella grupper Jonbindande och syra-bas egenskaper, hydrofilicitet Lipofilicitet NH 2 HO N H Flexibilitet Vätebindande egenskaper Storlek Form Kemiska modifieringar Hypotetiskt fall, bindning till subtyp x av serotonin receptorerna Flexibilitet, konformationer NH2 NH2 NH2 HO HO HO N H N H N H Rigidifiering NH2 NH2 HO NH HO N H HO N H N H Förändrad lipofilicitet Förändrad volym och form N HO Förändrade syra-bas egenskaper N H CH2CH2CH3 Br- Finjustering av substituenter N F CH3CO- HO- CH3S- N H Initiala aktivitetstester In vitro Receptorbindningsstudier (neuroreceptorer, hormonreceptorer) Enzymaktivitetstester In Vivo Biokemiska mätningar Probeteknik (kroppstemp, mikrodialys etc.) EEG, EKG Utökade tester In vitro Mer sofistikerade bindningsstudier (effektorsvar etc.) In Vivo Beteendemodeller Toxikologi Farmakokinetik Utvärdering av struktur-aktivitetssamband R3 N Preparation av en homolog serie av föreningar med stort spann av den sökta aktiviteten R1 N R2 Beräkning eller mätning av fysikokemiska variabler Mätning av biologiskt svar Y Y’ X-variabler Statistisk utvärdering Prediktiv Modell 42 Prediktion 10 S N 41 CH 3 44 33 46 45 38 39 29 47 9 O 2 12 37 36 34 40 N 30 21 11 35 3 31 CH 3 25 43 (Calculated) 9 24 26 8 28 5 22 51 27 17 19 4 pK i 23 8 7 32 20 18 1 13 10 6 14 16 49 48 7 15 50 7 8 9 pK (Observed) i 10 Framställning av predikterad struktur Urvalskriterier för CD (Candidate drug) Biologisk aktivitet Tillräckligt potent? För potent? Bieffekter? Farmakokinetik Oralt tillgänglig? Metaboliter? Toxikologi Akut toxicitet Terapeutisk bredd? Mutagenicitet? Framställningsmetoder Är strukturen möjlig att framställa industriellt? Patentskydd Är substansklassen patentskyddad? Är användandet av substansen för just denna indikation patentskyddad? Hur länge finns patentskyddet? Åtgärder efter val av CD, Förberedelse inför kliniska prövningar Storskalig syntes Kemisk karaktärisering Renhetskontroll Stabilitetstester (värme, ljus, kemisk) Formulering Beredningar tablettering Säkerhetsutvärdering Toxikologitester på fler djurslag Kroniska försök Mutagenicitet Nogrann metabolismutvärdering Farmakologiska och toxikologiska tester av metaboliter Utvidgad farmakologi IND (Investigational New Drug) Farmakologiska försök på fler djurslag. Kroniska försök KLINIK