Opioider - farmakologi
För Läkemedelskommittén i Kronobergs län
Växjö
den 16 december 2015
Ellen Vinge
Specialist i klinisk farmakologi
Landstinget i Kalmar län
Opiater och opioider
• Opiat:
substans (alkaloid) som finns i opium
• Opioid:
substanser med samma verkningsmekanism som opiater.
En opioid kan vara naturlig, semisyntetisk eller
helsyntetisk.
Opiumvallmo
(Papaver somniferum)
• Morfin
• Kodein
• Noskapin
• Thebain
• Papaverin
Naar mand kand icke Soffue
Från Christiern Pedersens bok ¨Om urtevand¨, Malmö 1534:
• Dw maat breende vand aff Hvide Valmuer naar de ere moxen
mode / och dricke det aff om afftenē och morgonen tho eller tre
skeder fulde / Och stryge der aff I neseborene
• Valmuevand skal man brende om Midsōmerss tide aff henis
blomster blad oc topp / de hvide valmuer er best der til.
Laudanum = opium i söt sherry
¨Among the remedies which it has pleased
Almighty God to give to man to relieve his sufferings,
none is so universal and so efficacious as opium.¨
• Thomas Sydenham, 1680
• Morfin renframställdes 1806
Opioider stimulerar opioidreceptorer
Tre huvudgrupper, med olika beteckningar:
µ my (mu)
κ kappa
δ delta
MOR
KOR
DOR
Subgrupper/molekylära varianter finns.
Oklart vad subgrupperna betyder kliniskt.
Opioidreceptorer
Stimulering av en opioid-receptor ger:
• hämning av adenylcyklas
• aktivering av receptorstyrda K-kanaler
• hämning av spänningsstyrda Ca-kanaler
• aktivering av proteinkinas A (PKA) och fosfolipas Cβ (PLCβ )
Nettoeffekt: minskat utsläpp av neurotransmittorer.
Källa: Goodman & Gilman 12th ed., 2011
Opioidreceptorer och effekter i djurförsök
Funktion
Rec-typ
Effekt av agonist
• Analgesi
m, k, d
smärtlindring
• Respiration
m
minskar
• Gastrointestinal
propulsion och
sekretion
m, k
minskar
• Sedation
m, k
ökar
• Hypofyshormoner
m?
minskad frisättning
Källa: Goodman and Gilman’s farmakologibok, 12th Ed, 2011
Opioider
• Alla opioider binder till opioidreceptorer
• Olikheter finns i:
•
•
•
•
Affinitet till receptorerna
Selektivitet
Agonist / Antagonist – egenskaper
Farmakokinetik
Affinitet till receptorer
Morfin
Oxykodon
Fentanyl
Buprenorfin
m
+++
+++
+++
P
Tramadol*
Tapentadol*
+(+)
++
k
+
+
--
+ agonist, - antagonist, P = partiell agonist
*även amin-upptagshämmare
Efter Goodman and Gilman’s farmakologibok, 12th Ed , 2011
d
Effekt av olika beredningsformer av ett analgetiskt medel.
A = snabbt frisättande. B = långsamt frisättande.
1,25
Läkemedel A
Läkemedel B
0,75
0,50
0,25
Tid efter dosintag (tim)
:0
0
10
:0
0
09
:0
0
08
:0
0
07
:0
0
06
:0
0
05
:0
0
04
:0
0
03
:0
0
02
:0
0
01
:0
0
0,00
00
Smärtintensitet
(1,00 = utgångsläget)
1,00
Efter oral titrering: Genomsnittlig konsumtion
av Dolcontin respektive OxyContin vid stabil dosering i 48
timmar (Mucci LaRusso et al. 1998)
Medelvärde och spridning
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Dolcontin
OxyContin
Ett sätt att jämföra två opioider är att mäta
dygnsåtgång vid stabil dosering
efter titrering till adekvat smärtlindring
• Exempel:
Genomsnittlig opioid-förbrukning med patientstyrd
analgetikaterapi (PCA) postoperativt:
• morfin
• ketobemidon
• petidin
(Efter Tamsen et al. 1986)
2-2,5 mg/tim
2 mg/tim
20-25 mg/tim
DDD är ett mått för att jämföra
konsumtion av läkemedel
Definierade dygnsdoser (DDD) enligt WHO (dec 2015)
• Morfin, per os
• Oxikodon, per os
100 mg
75 mg
• Tramadol, per os
• Tapentadol, per os
300 mg
400 mg
• Fentanyl, transdermal
• Buprenorfin, transdermalt
1,2 mg = 1 200 mikrog
1,2 mg = 1 200 mikrog
Förskrivning av tabletter/kapslar på vanliga recept:
vilken dos används?
Förskrivningsstatistik från Kronoberg och Kalmar
Mått: DDD per Dos
DDD per Dos
morfin
oxikodon
2014
2015 tom
nov
2015-11
Kronoberg – alla arbpl
0,12
0,11
0,11
Kalmar - Ortopedi - arbpl
0,10
0,09
0,09
Kalmar - allmänläkare - arbpl
0,13
0,13
0,12
Kronoberg – alla arbpl
0,10
0,10
0,11
Kalmar - Ortopedi - arbpl
0,08
0,08
0,07
Kalmar - allmänläkare - arbpl
0,14
0,14
0,14
Morfin
Referenssubstans.
Standarddos för jämförelser: 10 mg i.v. eller s.c.
•
•
•
•
•
Biotillgänglighet:
Passage över BBB:
Halveringstid:
Metabolism:
Aktiv metabolit:
Cirka 35% (10 – 50%)
Begränsad. Efflux-transport.
2-4 timmar
Glukuronidering
Morfin-6-glukuronid
Kodein
• Biotillgänglighet:
Cirka 80%
• Halveringstid:
2-3 timmar
• Metaboliseras:
Via enzymet CYP2D6 till morfin (!).
Flera andra metaboliter.
• Variation i metabolism:
Långsam (har defekt gen)
Snabb (normal)
Ultrasnabb (multiplikation av gen)
Oxikodon
• Biotillgänglighet:
60 – 87%
• Passage över BBB:
Hög!!! (influx-transport)
• T1/2 vid normal njurfunktion: Cirka 3 tim
• Metabolism:
via CYP2D6 till oximorfon (aktiv)
via CYP3A4 till noroxikodon
Oxykodon: aktiv metabolit via
CYP2D6
Ytterst litet
elimineras
via njurarna
Oxykodon
CYP2D6
oxymorfon
CYP3A4
Noroxykodon
Oxymorfon är cirka 14 gånger
mer potent än oxykodon
Från Samer et al. Br J Pharmacol 2010
Oxikodon:
Farmakokinetiska interaktioner
a) Vid hämning av CYP2D6 (t ex med
paroxetin eller fluoxetin) eller vid brist
på CYP2D6
Något högre plasmanivå av oxikodon,
mycket lägre nivå av metaboliten
oxymorfon.
b) Vid hämning av CYP3A4
(t ex med klaritromycin)
Cirka 2 gånger högre nivåer av
oxikodon, högre nivåer av oxymorfon
och lägre nivåer av noroxikodon.
c) Trippelinteraktion:
Vid kombination av a + b (hämning av
både CYP2D6 och CYP3A4)
OBS! Dubbel CYP-hämning kan ses med
flera systemiska antimykotika.
d) Vid användning av
enzyminducerande läkemedel
(t ex rifampicin eller karbamazepin)
Cirka 3-5 gånger högre nivåer av
oxikodon.
Ökad metabolism av oxikodon, ökad
bildning av oxymorfon.
Metabolismen av oxykodon påverkas av
CYP 2D6
• genotyp (långsam, normal eller ultrasnabb metaboliserare?)
• substanser som hämmar CYP2D6, t ex:
bupropion, fluoxetin, paroxetin, duloxetin, haloperidol
CYP3A4:
• substanser som hämmar CYP3A4, t ex:
klaritromycin, erytromycin
antimykotiska medel för systemiskt bruk
antivirala medel (HIV, Hepatit C)
grapefruktjuice
Tramadol
• Biotillgänglighet:
Cirka 75%
• Halveringstid:
Cirka 7 timmar.
• Metabolism:
Via CYP2D6 och CYP3A4
• Aktiv metabolit:
(+) - M1(O-desmetyltramadol)
Tramadol: enantiomerer och aktiva metaboliter
(+)-tramadol är
är en svag
opioid
(±)-Tramadol
hämmar upptag av
serotonin och
noradrenalin
Tramadol
CYP2D6
Metabolit
M1
CYP2B6
CYP3A4
Metabolit
M2
M1 har opioid-effekter
Från Clin Pharmacokinet. 2004;43(13):879-923.
M1 och M2
elimineras
via njurarna
Tapentadol (Palexia, Palexia Depot)
• Verkningsmekanismer:
1. agonist på MOR
2. hämmar återupptag av noradrenalin (NRI)
• Tapentadol anses ha effekt direkt, inte via metabolit.
• Biotillgänglighet: cirka 32 %
• Metabolism:
• Via glukuronidering
• Viss metabolism via CYP2C9 och CYP2C19 till N-desmetyltapentadol (13 %)
samt via CYP2D6 till hydroxitapentadol (2 %)
• T1/2 efter intag av vanlig tablett är i genomsnitt 4 timmar
(depottablett 5-6 timmar)
• Vid nedsatt njurfunktion ansamlas metaboliter.
• Vid nedsatt leverfunktion ses högre nivåer av tapentadol
Ketobemidon
• Biotillgänglighet:
• Cirka 35% från vanliga tabletter
• Cirka 45% från suppositorier
• Metabolism:
• Flera metaboliter, som har ingen eller ringa opioideffekt.
• Halveringstid:
• Cirka 2,5 timmar
Fentanyl
Biotillgänglighet
• från plåster: cirka 90%
• från munslemhinna: cirka 25% av Actiq
• från magtarm-kanalen: cirka 33%
Metabolism:
• hög, via CYP3A4
Interaktion:
• hög risk för interaktion med andra läkemedel som
hämmar CYP3A4, t ex antimykotika, antivirala medel,
vissa antibiotika, med flera.
• absorptionen via huden ökar av värme, t ex pga feber,
bastubad, elektrisk filt, etc.
Halveringstid:
• intravenöst:
• i plåster:
cirka 6 timmar
cirka 17 timmar
Mycket av den aktiva substansen finns
kvar i ett begagnat fentanylplåster
Räkneexempel:
Fentanyl Actavis depotplåster 50 mikrogram/timme (= DDD):
1 depotplåster frisätter:
• 1200 mikrogram per dygn = 3,6 mg/3 dygn
1 plåster med en yta: 15 cm2 innehåller 8,25 mg fentanyl
• Mängd substans kvar i plåstret efter 3 dygn = 4,65 mg !!!
OBS! Begagnade fentanylplåster ska destrueras!
Statistik över förskrivning av fentanyl-plåster:
Genomsnittligt antal DDD per Dos (= 3-dygns-plåster)
(en DDD = 1,2 mg/dygn = 50 µg/tim)
Genomsnittligt antal DDD per Dos (3-dygn)
DDD per Dos
3,00
2,50
Riket pat
2,00
07 - Kronoberg - pat
1,50
08 - Kalmar - pat
1,00
0,50
0,00
2010
2011
2012
2013
2014
2015 tom
nov
