Tamoxifen och polymorft
CYP2D6
Jonatan Lindh
Bitr. överläkare, med. dr
Avd för klin. farmakologi
Karolinska universitetssjukhuset
Tamoxifen
•Östrogenreceptorblockerare
•Syntetiserades 1966, tänkt som dagen-efter-piller
•Första bröstcancerstudien 1971
•Originalpreparatet Nolvadex registrerades i Sverige 1977
•1999 begränsades indikationen till östrogenreceptorpositiv
bröstcancer
2 Tamoxifen och CYP2D6
Tamoxifen
•Reducerar postoperativ återfallsrisk och mortalitet
•Rekommenderad behandlingstid 5 år, 20 mg/d
•Hos postmenopasuala kvinnor är aromatashämmare ett
alternativ
3 Tamoxifen och CYP2D6
Tamoxifen kräver bioaktivering
4 Tamoxifen och CYP2D6
CYP2D6-genotyp och tamoxifeneffekt
•CYP2D6 polymorft, aktiviteten varierar från 0% till >1000% av
den normala
•CYP2D6-genotypen påverkar hur mycket endoxifen som bildas
•Vissa studier har visat samband mellan CYP2D6-genotyp och
effekt av tamoxifenbehandling, andra har inte visat samband
•Skillnader avseende bl.a.
•
•
•
•
•
Patientpopulation
DNA (patient/tumör)
Analyserade alleler
Indelning av genotyper
Samtidig medicinering med CYP2D6-hämmare
5 Tamoxifen och CYP2D6
CYP2D6 and adjuvant tamoxifen: possible
differences in pre- and post-menopausal patients
Pharmacogenomics 2013;14:613-22.
Samarbetsprojekt mellan:
Onkologiska kliniken SÖS/Radiumhemmet
• Sara Margolin
• Linda Thorén
• Hanjing Xie
Avd. för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
•
•
•
•
Jonatan Lindh
Larissa Koukel
Marja-Liisa Dahl
Erik Eliasson
6 Tamoxifen och CYP2D6
Studiepopulation
•Prospektiv inklusion av BC-patienter vid SÖS och Huddinge
nov 1998 - maj 2000.
•489 kvinnor (70% av alla patienter): DNA, kliniska data
•382 ordinerades tamoxifen 20 mg/d i 5 år
•313 fullföljde minst ett års behandling
•Medianuppföljning 11,1 år
•Utfallsmått:
-Återinsjuknande och BC-relaterad död
7 Tamoxifen och CYP2D6
CYP2D6-genotypning vid farmlab/KUL
Allele variant
Aktivitet
*1
*3
*4
Normal
Ingen
Ingen
*10
*17
Minskad (ffa asiater)
Minskad (ffa afrikaner)
*41
CNA, copy number analysis
Minskad (ffa kaukasier)
Gendeletioner och
duplikationer (0,1,2,313)
8 Tamoxifen och CYP2D6
CYP2D6 aktivitet
CYP2D6 Genotyp
Förväntatd aktivitet
(% of CYP2D6*1/*1)
Antal patienter
*1/*4 (CNA=4)
*1/*1 (CNA=3)
*1/*1
*1/*4 (CNA=3)
*1/*41
*1/*10
*1/*3
*1/*4
*1/*5 (CNA=1)
*41/*41
*4/*41
*5/*41 (CNA=1)
*4/*10
*4/*4
*4/*5 (CNA=1)
*3/*4
*3/*3
*3/*5 (CNA=1)
*5/*5 (CNA=0)
150
150
100
100
75
60
50
50
50
50
25
25
10
0
0
0
0
0
0
2
6
123
3
37
5
6
78
17
2
6
4
1
8
4
3
2
1
1
(% av CYP2D6*1/*1)
Ökad (101%-150%)
Normal (76-100%)
Intermediär (26-75%)
Låg (0-25%)
9 Tamoxifen och CYP2D6
>50% vs ≤50% aktivitet
1.0
BC-relaterad död
1.0
Återinsjuknande
0.6
p=0.034
0.2
0.4
Proportion of patients
0.6
0.4
p=0.025
0.2
Proportion of patients
0.8
B
0.8
A
0.0
0.0
CYP2D6 activity >50%
CYP2D6 activity <=50%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years after diagnosis
10 Tamoxifen och CYP2D6
10
11
12
13
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years after diagnosis
10
11 12
13
Uppdelat på fyra aktivitetsgrupper
1.0
BC-relaterad död
1.0
Återinsjuknande
0.6
0.4
Proportion of patients
0.6
CYP2D6 activity
Increased
Normal
Intermediate
Low
0.0
0.2
0.4
0.0
0.2
Proportion of patients
0.8
B
0.8
A
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years after diagnosis
11 Tamoxifen och CYP2D6
10
11
12
13
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years after diagnosis
10
11 12
13
Premenopausala kvinnor (n=70)
1.0
BC-relaterad död
1.0
Återinsjuknande
0.6
p=0.043
0.2
0.4
Proportion of patients
0.6
0.4
p=0.014
0.2
Proportion of patients
0.8
B
0.8
A
0.0
0.0
CYP2D6 activity >50%
CYP2D6 activity <=50%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years after diagnosis
12 Tamoxifen och CYP2D6
10
11
12
13
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years after diagnosis
10
11 12
13
Postmenopausala kvinnor (n=240)
1.0
BC-relaterad död
1.0
Återinsjuknande
0.6
p=0.192
0.2
0.4
Proportion of patients
0.6
0.4
p=0.301
0.2
Proportion of patients
0.8
B
0.8
A
0.0
0.0
CYP2D6 activity >50%
CYP2D6 activity <=50%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years after diagnosis
13 Tamoxifen och CYP2D6
10
11
12
13
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years after diagnosis
10
11 12
13
Andel patienter som avbröt behandlingen
25%
22%
19%
20%
17%
15%
>50% aktivitet
≤50% aktivitet
10%
7%
5%
0%
Premenopausala Postmenopausala
14 Tamoxifen och CYP2D6
Multivaribel analys
Justering för
•
•
•
•
•
•
Ålder
Tumörstorlek
Spridning
Tumörgrad
Kemoterapi
CYP2D6-hämmare
15 Tamoxifen och CYP2D6
•Skillnaderna ännu mer signifikanta
•Premenopausala PM (0% aktivitet )
jmf med EM (100% aktivitet):
>5 ggr högre risk för återinsjuknande
>8 ggr högre risk för död i BC
Sammanfattning
Hos kvinnor som fullföljer 1 års behandling med tamoxifen är
CYP2D6-aktiviteten av stor betydelse för risken att återinsjukna.
Effekten verkar vara begränsad till premenopausala, ev. pga av
att de högre östrogennivåerna kräver högre endoxifennivåer.
Förutom bättre effekt får kvinnor med hög CYP2D6-aktivitet
också mer biverkningar och avbryter oftare behandlingen i förtid.
Hjälper det att höja dosen hos kvinnor med låg CYP2D6-aktivitet?
16 Tamoxifen och CYP2D6
Tack!
17 Tamoxifen och CYP2D6
