Kan en förkylning ge övervikt

Kan en förkylning ge övervikt?
Martin Schalling, Catharina Lavebratt, Malin
Almgren
Centrum för Molekylär Medicin
Karolinska Universitetssjukhuset
Richard Atkinson, Virginia, USA
i samarbete med
Scandivir AB
Ökning i prevalensen av barnfetma i Kina
1989-1997
Obesity increased in urban children by over 8 fold
Luo and Hu; IJO ‘02
Förekomst av fetma
40
30
% FETMA
20
10
0
CDC ‘02
©
1960
1970
TID
1980
1990
2000
Vad orsakar den globala fetmaepidemin?
1.Epidemin följer inte geografiska och
utvecklingsmässiga mönster
2. Förändringar i diet och aktivitet inte så
plötsliga som epidemin
3. Epidemin påverkar också husdjur
(NAS report, Sept, 2003)
©
Övervikt hos katter i USA
Lund et al, Intern J Appl Res Vet Med 3:-88-96, 2005
Infektion med adenovirus kan
orsaka övervikt
Normalt ger adenovirus infektion
kortvarig förkylning eller symtom från
mage-tarm, ögon eller hud.
Tre av 51 kända adenovirus har också
visat sig ge upphov till viktökning.
©
©
ADENOVIRUS
Linda Stannard, Dept of Medical Microbiology, University of Cape Town
ADENOVIRUS VID FETMA
1. Humana adenovirus Ad-36, Ad-37, och Ad-5
orsakar fetma hos djur
2. Ad-36 ökar fetma och sänker samtidigt
kolesterol och triglycerider hos kyckling,
möss, och apa
3. Har man antikroppar mot Ad-36 så väger
man mer och har lägre kolesterol och
triglycerider
©
AD-36 INFEKTION LEDER TILL FETMA
% djur över 85th percentilen av kontroller:
Kyckling Exp 1
Kyckling Exp 2
Kyckling Exp 3
Möss
Marmoset-apor
Visc/totalt
Kroppsfett
% ökning
100%
129%
72%
67%
66%
% av infekterad
djur som ökar
INF vs CON
69%
64%
70%
60%
100%
Dhurandhar et al ’00, ‘02
©
Mängd bukfett
p < 0.01
8
Gram
6
4
2
0
Kontroller Ad-2
©
Ad-31
Ad-37
Matintag över tiden
880
Gram
870
860
850
840
830
820
Kontroller Ad-2
©
Ad-31
Ad-37
Whigham et al, Am J Physiology, 2006
Vikten förändras efter infektion med
Ad-36 hos apor som har fri tillgång på mat
Dhurandhar et al, J Nutr, 2002
Weight Change with Onset of Infection
15.0
14.5
Weight (kg)
14.0
13.5
13.0
12.5
↑
12.0
First Ab+
11.5
11.0
-18
-12
-6
0
+6
Time (mo)
©
+12
+18
Marmosetapor: Förändring i kroppsvikt
60
*
50
40
30
20
10
0
kontroller
©
Ad-36
Dhurandhar et al, J Nutr ‘02
Kolesterol-nivåer hos apa efter AD-36 infektion
Dhurandhar et al, Int J Obesity ‘02
Kolesterol ned 34 mg/dl hos infekterade apor
©
AD-36 antikroppar hos människa
Två studier:
Studie 1:
Serum från 502 individer in 3 städer
(Madison, WI; New York City; Naples, FL)
Mätning av AD-36 antikroppar
Mätning av serum kolesterol & triglycerider
Studie 2:
AD-36 antikroppar hos 89 tvillingpar
26/89 par diskordanta för AD-36
BMI och % kroppsfett
©
Ad-36 antikroppar hos feta och
normalviktiga (studie 1)
Florida
New York
Wisconsin
Totalt
Feta
AB+/AB- (%)
28/75 (27%)
43/31 (57%)
37/146 (20%)
Ej feta
AB+/AB - (%)
5/30 (14%)
4/39 (9%)
7/57 (11%)
108/254 (30%)
16/126 (11%)
Atkinson et al, Int J Obesity, 2005
©
BMI AND AD-36 ANTIBODY STATUS
Atkinson et al, Int J Obesity, 2005
BMI (kg/m2 )
60
P<.0001
50
P<.0001
40
30
AB-
P<.02
AB+
20
10
0
Non-obese
Obese
All
Infekterade personer (AB+) väger över 20 kg mer än ej
©
AD-36 ANTIKROPPAR OCH SERUM LIPIDER
Florida
Kolesterol (mg/dl) Triglycerider (mg/dl)
ABAB+
ABAB+__
211 + 5.8 175 + 9.8a
-----
New York 205 + 7.2
171 + 8.0a
---
Wisconsin 216 + 3.5 192 + 4.6a 151 + 6.2
Totalt
213 + 2.8
--114 + 6.5b
179 + 4.4b 151 + 6.2 114 + 6.5b
Medel + SEM; ap<0.003; p=0.0001
Atkinson et al, Int J Obesity, 2005
©
Tvillingpar diskordanta för AD-36 (studie 2)
Ålder
Kön (% K/M)
BMI: (kg/m2)
Kroppsfett (%)
Kolest. (mg/dl)
Trig. (mg/dl)
Ak +
33.0 + 15.7
77% / 23%
24.5 + 5.2
29.6 + 9.5
182 + 53
136 + 52
14 tvillingpar koncordanta AB+
Ak 33.0 + 15.7
77% / 23%
23.1 + 4.5*
27.5 + 9.9*
185 + 49
136 + 37
+ SD, *p<.03
Atkinson et al, Int J Obesity, 2005
©
Ad-36 effekter på odlade celler
3T3-L1 celler:
©
•
Preadipocyt cell-linje
•
Görs till mogen fettcell med MDI behandling:
methyl-isobutylxanthine, dexamethasone, &
insulin
Fettfärgning (BODIPY) av 3T3-L1 celler 5-d efter
MDI behandling
A. Inget Ad-36
©
B. Ad-36 infekterad
Mekanismerna bakom AD-36 fetma:
Förändringar i fettväv
Följande inträffar i 3T3-L1 celler som infekteras:
1. Ökad differentiering, ökat innehåll TG
2. Lipoprotein lipas och andra lipogena
enzymer ökar
3. PPAR-gamma ökar
4. Leptin mRNA och utsöndring minskar
5. Ad-2 ger ej dessa förändringar
6. E4orf1 genen hos virus är olika och driver
förändringen
Dhurandhar, et al
©
VIRUS-DNA I VÄVNADER
1. Kyckling: Ad-36 DNA i fettväv
2. Mus: Ad-36 DNA i fettväv
3. Marmoset-apa: Ad-36 DNA i hjärna,
lunga, lever, skelett-muskel, och fettväv
4. Human: Ad-36 DNA i blod, fettväv och
prostata
©
Sammanfattning
1. Ett antal virus orsakar fetma hos djur
2. Human Ad-36, Ad-37, & Ad-5 orsakar fetma
och sänker blodfettsnivåer hos djur
3. Människor med antikroppar mot Ad-36 har
högre BMI och lägre blodfetter
4. Tvillingar som har antikroppar mot Ad-36 är
tyngre och fetare än sin “negativa” tvilling
5. Andra adenovirus som Ad-2 och Ad-31
orsakar inte fetma hos djur eller människa
6. Mekanismen är en förändrad biologi i fettväv
©
Hypotes
1. Den dramatiska ökningen av fetma världen
över de senaste 20 åren kan förklaras av ett
flertal faktorer. Det epidemilika förloppet gör
att andra faktorer än bara beteende bör
övervägas
2. Det finns tecken på att vissa former av
övervikt orskas av virus hos människa
3. Dessa virusinfektioner har bidragit till
ökningen i fetma sedan 1980
©
Frågeställningar svenska studien
Finns AD36 i Stockholm?
Undersöka om antikroppar mot AD36 finns blod
från vuxna.
Är AD36 vanligare bland överviktiga eller
diabetiker i Stockholm?
Jämföra frekvensen av AD36 antikroppar hos
obesa/överviktiga och diabetiker med normalviktiga.
Frågeställningar forts.
Leder närvaro av AD36-antikroppar till ökad
BMI eller diabetes 10 år senare?
Vad karaktäriserar blodkemin och fettväven
i AD36-positiva personer?
Studera komponenter i fett-metabolism, fettcell-tillväxt,
inflammation, modieringar på värdcellens DNA och
DNA-associerade histoner, samt för närvaro av
adenoviralt DNA och RNA.
Framtiden
Om KI´s studier i Sverige bekräftar data från USA
kommer de gängse behandlingsformerna för fetma att
behöva förändras då det inte ENDAST är energi in/energi
ut och genetik som styr.
Förbättrad diagnostik och basala antivirala terapier kan
bli aktuella liksom vaccinationer i en framtid.
Det är inte första gången en till synes oskyldig infektion
ger upphov till allvariga följdsjukdomar (jmfr nobelpris
2005 och 2008)