2016-01-24
Medel mot mykobakterier
Medel mot cancer
Antivirala medel
Kap 36-38
1
Läkemedel mot mykobakterieinfektioner
Lepra
Orsakas av infektioner av Mycobacterium leprae
Tuberkulos
Orsakas av infektioner av Mycobacterium tuberculosis
Mykobakterier intar en mellanställning i
övergången mellan bakterier och svampar.
De är svåra att odla in vitro.
De delar sig långsamt, förekommer ofta i
vilande fas. Kräver långvarig behandling,
oftast med en kombination av flera läkemedel.
Trots det problem med resistens.
Flera unika komponenter ingår i cellväggen,
som t ex mykolsyror
M. tuberculosis
2
1
2016-01-24
Cellväggen hos mykobakterier
3
Cellväggen hos mykobakterier
4
2
2016-01-24
Läkemedel mot tuberkulos
Isoniazid (INH)
Pyrazinamid
Baktericid effekt
Från 1940-talet
Baktericid effekt på
replikerande bakterier
Bakteriostatisk effekt
på vilande former
Anses påverka mykolsyrasyntesen genom hämning
av ett NADH-beroende
dehydrogenas
Hög biotillgänglighet
prodrug
5
Rifampicin och analoger
SAR
Fria OH-grupper bra
Dubbelbindningar bra
Makroring intakt
Rifampicin
Rifabutin
Tillhör gruppen ansamyciner
Syntetiskt modifierade derivat baserade på rifamycin SV
Verkar genom att hämma DNA-beroende RNA-polymeras hos bakterier
Ges i kombination med isoniazid, pyrazinamid och etambutol
God absorption från mag-tarmkanalen
6
3
2016-01-24
Rifampicin metabolism
Ökar sin egen metabolismhastighet under behandlingens
gång genom enzyminduktion
Aktiva metaboliter
7
Etambutol
R,R-(+)-Etambutol mest aktiv, mesoformen mer aktiv än S,S-(-)-isomeren
Vattenlöslig
Bra biotillgänglighet peroralt (ca 80%)
Anses verka genom att hämma spermidinsyntetas och/eller
genom hämning av RNA-syntesen
Anses också påverka cellväggssyntesen
Metaboliseras genom alkoholoxidation, dock utsöndras ca 75% oförändrat
Många analoger har syntetiserats men ingen med bättre aktivitet
8
4
2016-01-24
Nytt läkemedel mot multiresistent tuberkulos
Metaboliseras främst av CYP3A4
- risk för interaktioner
Kan ge leverpåverkan
Kan orsaka QT-förlängning
Bedakilin
Hämmar mykobakteriellt ATP-syntas
MIC 0.03 – 0.12 µg/ml
Ej monoterapi
Effekt även på vilande bakterier
9
Medel mot lepra
(spetälska, Hansens sjukdom)
H2N
O
S
O
NH2
Dapson
Introducerades 1943
Låg vattenlöslighet
pKa ca 1
Absorberas bra från mag-tarmkanalen
Samma verkningsmekanism som
antibakteriella sulfonamider
Metabolism
10
5
2016-01-24
Att kunna - mykobakterieinfektioner
• Unika fettsyror i cellväggen – unik uppbyggnad
• Stort problem med resistensutveckling
• Användning av kombinationer av alla tillgängliga läkemedel
• Nya läkemedel på väg – bedakilin nyligen registrerat
11
Medel mot cancer
•
•
•
•
•
•
Alkyleringsmedel
Antimetaboliter
DNA-komplexbindare
Mitoshämmare
Hormoner och antihormoner
Proteinkinashämmare
Problem med selektivitet gentemot friska celler
12
6
2016-01-24
Alkyleringsmedel
Utveckling från senapsgas
Klormetin
Alkylering av DNA genom
kovalent bindning till t ex
guaninbaser
13
Senapsgasanaloger
Melfalan
Klorambucil
Cyklofosfamid
Bendamustin
Ifosfamid
(kirala prodrugs)
14
7
2016-01-24
Cyklofosfamid aktivering
Mesna = -O3SCH2CH2SH
15
Ifosfamidmetabolism
16
8
2016-01-24
Sulfonater
Busulfan
17
N-Nitrosokarbamider
Lomustin
Passerar blod-hjärnbarriären
och används mot hjärntumörer
18
9
2016-01-24
Triazenimidazoler (Imidazol-N=N-N-)
H
N
N
N
N
O
N
H2N
Dakarbazin
Temozolomid
19
Platinaföreningar
H3N
Cl
Pt2+
H3N
Cl
cisplatin
O
H3N O
Pt
H3N O
O
karboplatin
H2
N
O
O
O
O
Pt
N
H2
oxaliplatin
Elektronfattig metallatom
20
10
2016-01-24
Aktivering av oxaliplatin
Inaktivering av cisplatin
Natriumtiosulfat ackumuleras i renala tubuli
21
22
11
2016-01-24
Att kunna –alkyleringsmedel
• Mekanismen för kvävesenapsgasanalogerna
• Aktiva metaboliter för andra alkyleringsmedel
• Aktiveringen av Pt-föreningarna
• Ges ofta i kombinationer
23
Antimetaboliter
Analoger till naturliga nukleosider – purin och pyrimidinanaloger
Hämmar enzymer involverade i biosyntes av nukleosider eller i
de novo-syntes av DNA
Analoger till co-faktorer
Hämmar enzymer involverade i biosyntes av t ex folsyra
24
12
2016-01-24
Basanaloger
Merkaptopurin
Tioguanin
Fluorouracil
Kapecitabin
Prodrug till fluorouracil
Bioaktiveras till nukleotider
25
Fluorouracil
26
13
2016-01-24
Nukleosidanaloger
Kladribin
Fludarabin
Cytarabin
Gemcitabin
Klofarabin
Nelarabin
Azacitidin
Decitabin
Verkar bl a genom hämning av
DNA-polymeras
27
Folsyreantagonister
Hämmar dihydrofolatreduktas
Folsyra
Metotrexat
Pemetrexed
28
14
2016-01-24
Metotrexat påverkar indirekt syntesen av tymidin från uridin
29
DNA-komplexbindare
Innehåller ofta plana strukturelement
30
15
2016-01-24
Antracykliner - Interkalerare
Doxorubicin
Epirubicin
(epimer till doxorubicin)
Daunorubicin
Innehåller ett
naftacensystem
och sockret
daunosamin
Analoger
Idarubicin
Mitoxantron
Pixantron
31
Bleomyciner
Naturprodukt
Binder Fe2+
Orsakar brott på
DNA-kedjan via
fria radikaler
32
16
2016-01-24
Mitoshämmare
Naturprodukter
Binder till tubilin
Vinblastin
Paklitaxel
Catharanthus rosea
(Vinca rosea)
Taxus-arter
33
Topoisomerashämmare
Topoisomeras I
Topoisomeras II
Irinotekan
Etoposid
Laktonerna viktiga
för aktiviteten
34
17
2016-01-24
Hormoner och antihormoner
Antiestrogener
Aromatashämmare
Tamoxifen
Anastrozol
Letrozol
Exemestan
Toremifen
35
Proteinkinashämmare
Dasatinib
Nilotinib
Imatinib
Sunitinib
Erlotinib
Gefitinib
Binder till ATP-bindande sätet i kinasen
36
18
2016-01-24
Bindningsstället för ATP i kinaser
37
Att kunna – övriga cancermedel
• Olika mekanismer att attackera cancer
• Antimetaboliter och folsyraantagonister
stör nukleotidsyntesen
• Interkalerare innehåller plana strukturelement
• Proteinkinashämmare ofta oselektiva
• Många naturprodukter
38
19
2016-01-24
Antivirala medel
RNA virus
DNA virus
• Picornavirus (polio,
hepatit A)
• Myxovirus (mässling)
• Filovirus (ebola)
• Retrovirus (HIV)
• Herpesvirus (herpes)
• Papovavirus (polyom)
• Poxvirus (smittkoppor)
39
DNA-virus
40
20
2016-01-24
Hämmare av viralt DNA-polymeras
Mot herpesinfektioner
41
Analoger av aciklovir
Famciklovir
Ribavirin
Cidofovir
42
21
2016-01-24
Retrovirus - HIV
43
HIV – hämmare av omvänt transkriptas
44
22
2016-01-24
Andra hämmare av omvänt transkriptas
Binder allosteriskt
Låser enzymet i en inaktiv konformation
Rilpivirin
Etravirin
45
HIV-proteasinhibitorer
HIV-proteas är ett aspartatproteas
46
23
2016-01-24
Mekanism för HIV-proteas
47
Sakvinavir
48
24
2016-01-24
HIV-proteasinhibitorer
49
Övriga HIVläkemedel
Enfuvirtid
fusionshämmare
Maraviroc
Raltegravir
CCR5-antagonist
integrashämmare
Dolutegravir
integrashämmare
50
25
2016-01-24
Medel mot influensavirus
Neuraminidasinhibitorer
N-Acetylneuraminsyra
Zanamivir
Oseltamivir (Tamiflu)
(peroral)
(inhalationspulver)
Hämmar frisättning av influensavirioner från infekterade celler
51
Mechanism
of Development of-Resistance
to Oseltamivir.
Neuraminidashämmare
resistensutveckling
Moscona A. N Engl J Med 2009;360:953-956.
26
2016-01-24
Att kunna - virusläkemedel
• Heterogen grupp läkemedel
• Antimetaboliter
• HIV-läkemedel med olika mekanismer
• Resistensutveckling är ett stort problem
• Används i kombinationer
• Influensamedel fungerar som neuraminidashämmare
53
27
