Behandling
• Behandlingen bör integrera såväl biologiska som
psykologiska och sociala faktorer.
• Behandlingen ska vara individuellt anpassad och utgå
från de resultat som framkommit under utredningen.
• Den ska utformas tillsammans med patienten och i
samråd med familjen. Så långt det är möjligt ska
utredning och behandling ske på patientens villkor och i
patientens närmiljö.
• Tidigt insatt behandling kan sannolikt förbättra
prognosen för en del av patienterna.
Dopamin
•
Dopamin i CNS Dopamin är både neurotransmitter och precursor till NA.
Det bryts ner ungefär som NA och ger upphov till DOPAC och HVA som
utsöndras i urinen.
• Det finns 3 stora dopaminerga banor:
•
•
•
- nigrostriala banan, viktig vid motorisk kontroll
- mesolimbiska/mesokortikala banan, som går från cellgrupper i
mellanhjärnan till delar av det limbiska systemet, speciellt nucleus
accumbens, och till cortex. De är inblandade i känslor och droginducerade
belöningssystem.
- tuberohypofyseala neuron som går från hypothalamus till hypofysen,
vilkens sekretion de reglerar. prolaktin
• Det finns 5 dopaminreceptor-subtyper.
•
•
•
D1- och D5-receptorer är kopplade till stimulering av adenylatcyklas.
D2-, D3 och D4-receptorer är kopplade till hämning av adenylatcyklas.
De felsta kända funktioner av dopamin verkar vara medierade främst av D2familjen.
I hjärnan finns tre dopaminsystem:
• • Nigrostriatala DA systemet – Motorisk
kontroll. D2 block → tardiv
dyskinesi/parkinsonism
• • Mesolimbokortikala DA sytemet – Styr
känsloliv, inblandad i beroendeutveckling.
Associerad till de negativa symtomen vid
schizofreni. Mål for neuroleptika.
• • Tuberoinfundibulara DA systemet –
Hypothalamus → hypofysen. D2 block → ökad
prolaktininsondring → hormonella rubbningar
(gynekomasti).
Dopaminbanor
Dopamin (DA) neuron
Dopaminets roll
• Receptorer av D2-familjen kan vara inblandade i
schizofreni. D4-receptorn uppvisar markerad
polymorfism hos männsikor.
• Parkinsons sjukdom hänger ihop med brist på
nigrostriala dopaminerga neuron.
• Beteende-effekter av ett överskott på dopaminaktivitet
består av stereotypa beteendemönster och kan utlösas
av dopaminutsläppande agenter (t ex amfetamin) och
dopaminagonister (t ex apomorfin).
• Hormonutsläpp från adenohypofysen regleras av
dopamin, speciellt prolaktinutsläpp (hämmas) och GHutsläpp (stimuleras).
• Dopamin verkar på chemoreceptor trigger zone och kan
framkalla kräkning och illamående
Neuroleptika historik
• Klorpromazin var det första neuroleptika som introducerades, i
början på 50-talet, skulle ha blivit antidepressivt
medel/antihistaminer hade sederande effekt.
• Snart efter introduktionen genomfördes ett stort antal kliniska
prövningar som syftade till att kartlägga neuroleptikas effekter vid
psykotiska sjukdomar och man fann utöver en ospecifik dämpning
och sedation, också en en antipsykotisk effekt.
• Neuroleptika visade sig ha en god effekt på positiva psykotiska
symtom som hallucinationer, vanföreställningar och tankestörningar.
• Effekten var sämre på negativa symtom som affektiv avflackning,
initiativlöshet och apati.
• Samtidigt visade dessa studier att behandlingen kunde ge upphov
till extrapyramidala biverkningar.
Dopaminets effekt
• Dopamin är ett signalämne som tillhör de mest
kartlagda. Dopamin har betydelse för bland annat
känslolivet, intellektet, motorisk koordination och
kroppsrörelserna.
• Neuroleptika fäster på dopaminreceptorer, främst
dopamin-D2-receptorer, och har därigenom en
antipsykotisk effekt.
• Den antipsykotiska effekten kan förmodligen inte helt
förklaras av dopaminblockaden, men alla idag
registrerade antipsykotiska läkemedel har förmåga att
blockera dopaminreceptorer.
Neuroleptika-inducerade motorikstörningar
• Stort problem vid antipsykotisk behandling. Två stora typer av
störningar förekommer:
• Akut,reversibel dystoni och Parkinson-lika symtom, innefattar
ofrivilliga rörelser, tremor, rigiditet, och är antagligen en direkt
konsekvens av blockeringen av nigrostriala dopaminreceptorer.
• långsamt utvecklande tardive dyskinesia, främst ofrivilliga rörelser i
ansikte och extremiteter, uppstår efter månader eller år av
antipsykotisk behandling. Kan associeras med proliferation av dopaminreceptorer
(antagligen presynaptiska) i corpus striatum. Behandling är generellt utan framgång.
• Akut dystoni och tardiv dyskinesi uppstår i mindre grad vid atypiska
neuroleptika, och är speciellt lågt förekommande vid klozapin.
• Antikolinergika kan användas för att behandla EPS-symtom. Akatisi
(rastlöshet, svårt att sitta still) behandlas dock med propanolol
och/eller benzodiazepiner.
Övriga oönskade effekter med neuroleptika
• Viktiga sidoeffekter som är vanliga hos de flesta medel
är extrapyramidala motorstörningar och endokrina
ströningar (ökat prolaktinutsläpp), dessa är sekundära
effekter till dopaminreceptor-blockeringen.
• Sedation, hypotension och viktökning är också vanliga.
• Andra sidoeffekter (torr mun, suddig syn, hypotension,
etc) kommer från blockeringen av andra receptorer,
främst α-adrenoceptorer och muskarina ACh-receptorer.
• Jaundice uppkommer ibland vid fentiaziner.
• Vissa neuroleptika orsakar agranulocytos som en
sällsynt och allvarlig idiosynkratisk reaktion. Vid klozapin
( Leponex) är leukopeni (leukocytes circulating in the
blood is abnormally low) vanligt och kräver regelbunden
övervakning.
Malignt neuroleptikasyndrom
• är ett ovanligt, livshotande tillstånd, som i
allmänhet är en bieffekt till medicinering
med neuroleptika (läkemedel mot psykos
eller antipsykotiska läkemedel).
• Malign betyder elakartad.
• Symptomen innefattar katatoni,
muskelstelhet, feber och psykiska
symptom som konfusion (förvirring).
Malignt neuroleptikasyndrom
• Symptom: muskelstelhet och ev. tremor (skakningar)
kan vara de första symptomen. Den drabbade får hög
feber, som kan stiga till 41 grader C, och svettningar.
• Psykiska symptom förekommer i 75 % av fallen och
omfattar slöhet, förvirring och medvetslöshet.
• Andra allvarliga symptom såsom epilepsianfall och
oregelbunden hjärtverksamhet förekommer också.
• Orsaker: syndromet beror sannolikt på överkänslighet
mot ett antipsykotiskt läkemedel, vilket medför brist på
dopamin alternativt blockad av dopaminreceptorer i
hjärnan. 0,5 till 1 % av de personer, som medicinerar
med neuroleptika får malignt neuroleptikasyndrom.
• Höga medicindoser och snabb dosökning medför ökad
risk för att syndromet ska utlösas.
Klassiska antipsykotika
• Klassiska antipsykotika karakteriseras av en specifik antipsykotisk
effekt, en specifik dämpande effekt, en ospecifik dämpande effekt
samt framkallande av extrapyramidala biverkningar.
• Vid den inledande behandlingen kan man se en dämpning av de
psykotiska symtomen efter några dagar. Den huvudsakliga
antipsykotiska effekten kommer först efter 3-4 veckor.
• Den specifikt dämpande effekten kan utnyttjas akut när patientens
tillstånd präglas av psykomotorisk oro och aggressivitet.
• Vid behandling med klassiska antipsykotiska läkemedel får cirka
75% av patienterna symptomreduktion medan cirka 25% inte
uppvisar någon förbättring efter sex månaders behandling.
TRADITIONELLA NEUROLEPTIKA
• Dessa delas upp i två grupper; s k
högdosneuroleptika, vilka är relativt sederande
och har en hel del cirkulatoriska biverkningar,
dock mindre av extrapyramidala biv.
• och s k lågdosneuroleptika med framför allt
extrapyramidala biverkningar men mindre
sedation.
Lågdos/Högdos
• Lågdosneuroleptika:
- haloperidol (Haldol)
- zuklopentixol (Cisordinol)
- flupentixol (Fluanxol)
- perfenazin (Trilafon)
- flufenazin (Siqualone)
• Högdosneuroleptika:
levomepromazin (Nozinan)
- klorpromazin (Hibernal) (avregistrerat 2007-11-31)
- thioridazin (Mallorol) (är avregistrerat sedan 2005-01-01 men kan
fås på licens
Lågdos/Högdos
• På grund av sina egenskaper har framför allt
lågdosneuroleptika använts i underhållsbehandling,
medan högdosneuroleptika använts i akutbehandling när
sedationen varit önskvärd.
• Emellertid har lågdosneuroleptika ett
användningsområde även inom akutbehandling. För akut
ångestlindring och beteendekontroll kan nämligen även
den specifika dämpningen (”glaskupekänslan”) som
särskilt karaktäriserar lågdospreparaten vara användbar.
ECT (Elektrokonvulsiv
behandling
• Kombinationen ECT och antipspykotika har visats vara
effektivare än bara läkemedels-behandling av patienter
med schizofreni och depressiva symtom.
• ECT prövas ibland vid behandlingsrefraktära tillstånd
och fallbeskrivningar talar för att ECT i kombination med
antipsykotika kan ha en god effekt.
• Bakgrunden till detta har föreslagits vara att ECT ökar
signalsystemens känslighet i hjärnan.
• Det är dock viktigt att läkemedelsbehandlingen är
optimerad innan ECT prövas.
Nya antipsykotiska läkemedel (atypiska)
• Nya antipsykotiska läkemedel (atypiska) har förutom
en dopaminreceptorblockerande effekt också en
blockerande effekt på 5-HT-2 receptorerna,vilket kan
vara en orsak till en annorlunda biverkningsprofil än den
man ser hos de äldre preparaten.
• En viss grad av dopaminblockad är dock nödvändigt för
att läkemedlen ska ha en antipsykotisk effekt.
• En fördel med atypiska antipsykotika är också att de vid
kliniska prövningar visat bättre effekt på negativa
symtom än de äldre preparaten.
NYARE ANTIPSYKOTIKA
•
I denna heterogena grupp återfinns idag ett flertal preparat. Ibland kallar
man även dessa läkemedel för atypiska neuroleptika, men detta är något
missvisande då flera av dem i högre doser kan ge alla de biverkningar som
karaktäriserar de traditionella preparaten.
•
Försiktigt använda kan de dock sägas vara "kliniskt atypiska" jämfört med
de traditionella.
•
De ger låg grad av extrapyramidala biverkningar och mycket liten sedation
och dämpning. Patienten blir alltså vaknare och tillgängligare.
•
Andra biverkningsproblem som prolaktinrelaterade biverkningar,
viktuppgång och diabetesutveckling har i stället kommit i fokus.
Leponex
• Clozapin (Leponex, Clozapine Alpharma)
• Ger i terapeutiska doser inga extrapyramidala
biverkningar och kan därför sägas vara det enda riktigt
atypiska preparatet
• Kan ge allvarlig blodbiverkan i form av
granulocytopeni/agranulocytos hos ca 0,5 – 1 % av
patienterna. Därför krävs blodprovsmonitorering
(blodprov varje vecka vid nyinställning – se FASS)
• Ger ofta kraftig viktuppgång med risk för
diabetesutveckling
• Har ofta effekt på s k terapirefraktära patienter
Leponex
• Klozapin anses vara det mest potenta
neuroleptika som finns till hands. Det ger
förutom dopamineffekter även:
• a) 5HT2 receptorblockad
• b) 5HT1A receptoragonism
• c) α2 receptorblockad
• d) Faciliterar NMDA transmission i
prefrontalcortex
• e) Muskarinreceptorblockad
• Biverkningar: Viktökning, takykardi, muntorrhet,
risk för agranulocytos med Klozapin
