APPENDIX II, PREPARAT Innehåll

Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
APPENDIX II, PREPARAT
Innehåll
Amikacin..............................................................................................................................................................2
Amoxicillin/klavulansyra................................................................................................................................3
Ampicillin/sulbactam .......................................................................................................................................4
Aztreonam ...........................................................................................................................................................5
Ceftazidim/avibactam ......................................................................................................................................6
Ceftolozan/tazobactam.....................................................................................................................................7
Ertapenem............................................................................................................................................................7
Fosfomycin..........................................................................................................................................................8
Gentamicin ....................................................................................................................................................... 10
Imipenem/cilastatin........................................................................................................................................ 11
Kolistin .............................................................................................................................................................. 12
Meropenem ...................................................................................................................................................... 13
Nitrofurantoin.................................................................................................................................................. 14
Pivmecillinam.................................................................................................................................................. 15
Rifampicin ........................................................................................................................................................ 15
Temocillin......................................................................................................................................................... 16
Tobramycin ...................................................................................................................................................... 18
Fastställd 2017-03-30
1
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Amikacin
Se även RAFs dokument ”Amikacin – dosering”, tillgängligt på www.sls.se.
Verkningsmekanism
Amikacin är en aminoglykosid som verkar genom hämning av proteinsyntesen genom att
binda till ribosomalt RNA. Effekten är baktericid.
Spektrum
Amikacin har hög aktivitet mot Enterobacteriaceae, Pseudomonas och stafylokocker.
Preparatet är vanligen mer aktivt mot ESBL-producerande E. coli än andra aminoglykosider
men har något sämre aktivitet mot icke-fermenterande bakterier som Pseudomonas och
Acinetobacter än tobramycin.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Amikacin har en proteinbindning på <10% och låg distributionsvolym vilket är orsaken till att
man vid övervikt (BMI>28) bör dosera efter korrigerad kroppsvikt. Amikacin har en
dosberoende avdödning och dosering var 24e timme rekommenderas för att minska risken för
toxicitet. Den PK/PD-parameter som bäst predikterar effekt är sannolikt ƒAUC/MIC.
Cmax/MIC kan fungera som surrogatmarkör. Målvärde är Cmax/MIC > 8-10. Cmax mäts 30
minuter efter avslutad 30-minutersinfusion.
Dosering
Amikacin doseras normalt en gång dagligen. Försiktighet vid nedsatt njurfunktion (<20-30
ml/min) eller samtidig behandling med andra nefrotoxiska medel.
Vid övervikt (BMI > 28) bör dosering ske efter korrigerad kroppsvikt:
0,4 x (faktisk kroppsvikt-ideal kroppsvikt) + ideal kroppsvikt.
För att nå adekvat Cmax rekommenderas laddningsdos, särskilt vid svår sepsis eller septisk
chock då distributionsvolym och renal clearance är ökad. Underhållsdosering styrs av
koncentrationsbestämningar av Cmax och dalvärde som tas 30 minuter efter avslutad dos,
respektive inför nästa dos.
Normal dos: 15 mg/kg/24 timmar
Svår sepsis/septisk chock: 25-30mg/kg/24 timmar
Neutropen feber: 20 mg/kg/24 timmar
För dosering vid nedsatt njurfunktion dialys se appendix I.
Barn:
Neo gestationsålder < 28 veckor 15 mg/kg/36 timmar
Neo gestationsålder > 28 veckor 15 mg/kg/24 timmar
1 mån-18 år 15 mg/kg/24 timmar
Fastställd 2017-03-30
2
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Underhållsdosering:
Dalvärde bör vara < 5 mg/L innan nästa dos ges. Avvakta svaret på
koncentrationsbestämningen före nästa dos. Doseringsintervallet kan behöva förlängas till 3648 timmar för att uppnå adekvat Cmax.
Behandling med amikacin måste individualiseras beroende på resultat av
koncentrationsbestämningar, MIC-värden, infektionens svårighetsgrad och fokus. Lägre
Cmax är t ex ofta tillräckligt för bakterier med lägre MIC eller vid urinvägsfokus.
Dosering vid hemodialys: välj om möjligt annat preparat. 5 mg/kg rekommenderas i FASS
men är troligen för lågt. Styr doseringen enligt koncentrationsbestämningar.
Dosering vid CRRT, septiska IVA-patienter
Normal laddningsdos. Koncentrationsbestämning 1-2 ggr/d, invänta dalvärde ≤ 5 mg/L.
Biverkningar
Nefro- och ototoxicitet. Vid långa behandlingstider bör kontroll med audiometri utföras.
Amoxicillin/klavulansyra
Verkningsmekanism
Amoxicillin är ett betalaktamantibiotikum som verkar genom att inhibera syntesen av
peptidoglykan i den bakteriella cellväggen. Klavulansyra är en betalaktamashämmare av
betalaktam-typ. Effekten av kombinationen är baktericid.
Spektrum
Amoxicillin/klavulansyra har effekt på gramnegativa bakterier som Enterobacteriaceae och
grampositiva bakterier som stafylokocker, streptokocker, pneumokocker och Enterococcus
faecalis. Amoxicillin/klavulansyra har effekt på vissa ESBL-bildande Enterobacteriaceae.
Observera att brytpunkterna skiljer sig åt för nedre och övre UVI. För nedre UVI är
brytpunkten S ≤ 32 mg/L. För övre UVI är brytpunkten S ≤ 8mg/L.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Amoxicillin/klavulansyra har en tidsberoende avdödning. Den PK/PD-parameter som
predikterar effekt är ƒT > MIC där mål är > 40%.
Dosering
För cystit orsakad av Enterobacteriaceae är dosen för vuxna 875/125mg x 3 i 5-7 dagar.
Samma dos vid pyelit vid peroral uppföljning, total behandlingstid 10-14 dagar.
Barn: 20 mg/kg av amoxicillin x 3, max 875/125 mg x 3
Biverkningar
Biverkningar är framför allt gastrointestinala som diarré och allergiska som urtikaria och i
ovanliga fall anafylaxi.
Fastställd 2017-03-30
3
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Ampicillin/sulbactam
Verkningsmekanism
Ampicillin är ett betalaktamantibiotikum som verkar genom att inhibera syntesen av
peptidoglykan i den bakteriella cellväggen. Sulbactam är en betalaktamashämmare av
betalaktam-typ. Effekten av kombinationen är baktericid.
Spektrum
Ampicillin/sulbactam har effekt på gramnegativa bakterier som Enterobacteriaceae och
haemophilus. Det har effekt på vissa ESBL-bildande Enterobacteriaceae men ej på stammar
som bilder karbapenemas. Det har effekt på grampositiva bakterier som stafylokocker,
streptokocker, pneumokocker och Enterococcus faecalis. Sulbactam har i vissa fall en
egeneffekt på Acinetobacter inklusive stammar som är resistenta mot andra
betalaktamantibiotika. Observera att inga laboratorier i Sverige för närvarande kan göra MICbestämning för sulbactam ensamt.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Ampicillin/sulbactam har en tidsberoende avdödning. Den PK/PD-parameter som predikterar
effekt är ƒT > MIC där mål är 50%.
Dosering
Normaldos till vuxna är 3g x 3 (2 g ampicillin, 1 g sulbactam). Vid behandling av
multiresistenta Acinetobacter har dygnsdoser upp till 27g (18 g ampicillin, 9 g sulbactam)
använts fördelat på 4-6 doseringstillfällen.
Nedsatt njurfunktion: dosintervall kan behöva förlängas (se tabell dosering vid nedsatt
njurfunktion)
Barn: >1 år: 75 mg ampicillin/kg x 4 (300 mg/kg/dygn)
Biverkningar
Biverkningar är framför allt gastrointestinala som diarré och allergiska som urtikaria och i
ovanliga fall anafylaxi.
Beredning
3g ampicillin/sulbactam löses i 10 mL 0,9% NaCl eller sterilt vatten. Ges som intravenös
injektion på 3-4 min. För beredning av infusionslösning, tillsätt lösningen till 100 mL 0,9%
NaCl, ges som infusion på 30 min.
Hållbarhet
2 år för obruten ampull. Förvaras i rumstemperatur.
Tillgänglighet
Ampicillin/sulbactam är registrerat under namnet Unasyn i bl a Italien och under namnet
Unacim i bl a Frankrike. I Sverige är ampicillin/sulbactam tillgängligt på licens med levereras
inom några vardagar. I tabellen nedan listas handelsnamn och ursprungsland för ett urval av
Fastställd 2017-03-30
4
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
tillgängliga beredningar av ampicillin/sulbactam. Genom kliniklicensförfarande kan
ampicillin/sulbactam lagerhållas på enskild klinik för snabbare tillgänglighet.
PO/IV
Handelsnamn
Ursprungsland
IV
Unasyn INJ 1,5 G
Italien
IV
Unacim INJ 3 G
Frankrike
Aztreonam
Beredningsformer
Aztreonam finns som pulver till infusionsvätska och pulver till lösning för nebulisator.
Inhalationsbehandling används i Sverige vid behandling av Pseudomonas-infektioner vid
cystisk fibros.
Verkningsmekanism
Aztreonam är ett betalaktamantibiotikum ur gruppen monobaktamer. Det verkar genom att
inhibera syntesen av peptidoglykan i den bakteriella cellväggen. Effekten är baktericid.
Spektrum
Aztreonam har god aktivitet mot Enterobacteriaceae men lägre aktivitet mot Pseudomonas.
Preparatet saknar effekt på grampositiva och anaeroba bakterier. Bakterier som bildar ESBL
är vanligen resistenta mot aztreonam. Dock hydrolyseras aztreonam inte av
metallobetalaktamaser (NDM, VIM, IMP). Eftersom bärare av dessa ofta har kopplad
resistens med ESBL är de vanligen inte tillgängliga för behandling med aztreonam.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Högre serumkoncentrationer nås vid intravenös infusion jämfört med injektion.
Halveringstiden är 1-2 timmar vid normal njurfunktion. Aztreonam har en tidsberoende
avdödning. Den PK/PD-parameter som predikterar effekt är ƒT > MIC.
Dosering
Vuxna:
2g x 3-4 givet som intravenös injektion eller intravenös infusion under 20-60 min
För dosering vid nedsatt njurfunktion dialys se appendix I.
Barn:
0-7 dagar 30 mg/kg/dos x 2
7-28 dagar 30 mg/kg/dos x 3-4
1 m – 2 år 30 mg/kg/dos x 3-4
2-18 år 30 mg/kg/dos x 3 (kan ökas till 50 mg/kg vid svåra infektioner, max 2 g per dos)
För inhalationsbehandling se FASS.
Biverkningar och interaktioner
Se FASS
Fastställd 2017-03-30
5
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Ceftazidim/avibactam
Verkningsmekanism
Ceftazidim är ett betalaktamantibiotikum som verkar genom att inhibera syntesen av
peptidoglykan i den bakteriella cellväggen. Avibactam är en betalaktamashämmare av ejbetalaktam-typ. Effekten av kombinationen är baktericid.
Spektrum
Ceftazidim/avibactam har effekt på gramnegativa bakterier som Enterobacteriaceae och
Pseudomonas inklusive stammar som bildar ESBL och karbapenemaser av typerna KPC och
OXA-48. Det har inte effekt på stammar som bildar metallobetalaktamas (NDM, IMP, VIM).
Acinetobacter är huvudsakligen resistenta. Det har effekt på vissa streptokock-arter men har
generellt dålig effekt på grampositiva och anaeroba bakterier.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Ceftazidim/avibactam har en tidsberoende avdödning. Den PK/PD-parameter som predikterar
effekt är ƒT > MIC där mål är >50%.
Dosering
Normaldos till vuxna är 2,5g x 3 (2g ceftazidim, 0,5g avibactam) givet som infusion över 2h.
Nedsatt njurfunktion: för patienter med clearance <40 mL/min kan dosen behöva minskas och
dosintervallet ökas.
Barn: säkerhet och effektivitet inte ännu fastställt för barn, fas 1 studie nyligen publicerad.
Biverkningar
Biverkningar är framför allt gastrointestinala som diarré och allergiska som urtikaria och i
ovanliga fall anafylaxi.
Beredning
2,5g ceftazidim/avibactam löses i 10 mL 0,9% NaCl eller sterilt vatten. Denna stamlösning
löses i 50-200 mL 0,9% NaCl. Ges som infusion på 30 min.
Hållbarhet
Tre år för obruten ampull. Förvaras i rumstemperatur.
Tillgänglighet
Ceftazidim/avibactam är registrerat i Sverige sedan 16-06-24. För närvarande (per 16-11-21)
marknadsförs preparatet ej och kan ej rekvireras genom ordinarie leverantörer. Genom ett
early access-program kan preparatet göras tillgängligt för enskilda patienter. Preparatet
tillhandahålls då av företaget Clinigen med en leveranstid på 24-72h. Kostnaden för en 14dagars kur är 7000 USD.
Mail:
[email protected]
Telefon:
+44 1283 494340
Fastställd 2017-03-30
6
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Ceftolozan/tazobactam
Verkningsmekanism
Ceftolozan är ett betalaktamantibiotikum som verkar genom att inhibera syntesen av
peptidoglykan i den bakteriella cellväggen. Tazobactam är en betalaktamashämmare av
betalaktam-typ. Effekten av kombinationen är baktericid.
Spektrum
Ceftolozan/tazobactam har effekt på gramnegativa bakterier som Enterobacteriaceae och
Pseudomonas inklusive majoriteten av de stammar som bildar ESBL. Pseudomonas-stammar
som är resistenta mot ceftazidim och meropenem är ofta känsliga för ceftolozan/tazobactam.
Det har inte effekt på karbapenemas-producerande Enterobacteriaceae. Acinetobacter är
resistenta. Det har effekt på vissa streptokock-arter men har generellt dålig effekt på
grampositiva och anaeroba bakterier.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Ceftolozan/tazobactam har en tidsberoende avdödning. Den PK/PD-parameter som
predikterar effekt är ƒT > MIC där mål är 40-50%.
Dosering
Normaldos till vuxna är 1,5g x 3 (1g ceftolozan, 0,5g tazobactam) givet som infusion över 1h.
Nedsatt njurfunktion: för patienter med clearance <40 mL/min dosminskning.
För dosering vid nedsatt njurfunktion dialys se appendix I.
Barn: säkerhet och effektivitet inte ännu fastställt för barn, fas 1 studie pågår.
Biverkningar
Biverkningar är framför allt gastrointestinala som diarré och allergiska som urtikaria och i
ovanliga fall anafylaxi.
Ertapenem
Verkningsmekanism
Ertapenem är ett betalaktamantibiotikum som verkar genom att inhibera syntesen av
peptidoglykan i den bakteriella cellväggen. Effekten är baktericid.
Spektrum
Ertapenem har ett brett spektrum inklusive grampositiva och gramnegativa bakterier. Det har
otillräcklig effekt på infektioner orsakade av Pseudomonas och Acinetobacter. Experimentella
data visar att karbapenemaset KPC har högre affinitet för ertapenem än för andra
karbapenemer vilket vid samtidig behandling skulle kunna minska nedbrytningen av de
senare. Ertapenemresistens kan också uppstå på grund av produktion av ESBLA eller AmpC
vid samtig förekomst av förändringar i bakteriens membran som minskar permeabiliteten.
Fastställd 2017-03-30
7
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Farmakokinetik/farmakodynamik
Ertapenem har längre halveringstid än andra karbapenemer och kan därför administreras en
gång/dag. Ertapenem har en tidsberoende avdödning. Den PK/PD-parameter som bäst
predikterar effekt är ƒT > MIC där mål är >40-50%.
Dosering
Vuxna:
1g x 1
Nedsatt njurfunktion: för patienter med clearance <30 mL/min dos 500 mg x 1
Barn:
3 mån – 13 år 15 mg/kg x 2 (max 1 g/dygn)
13-18 år 1 g x 1
Biverkningar
Se FASS
Fosfomycin
Verkningsmekanism
Fosfomycin hämmar cellväggssyntesen genom att binda till enolpuruvyltransferas som
katalyserar det första steget i bildningen av peptidoglykan. Det verkar således i ett tidigare
steg i cellväggssyntesen än betalaktamer och glykopeptider. Preparatet har baktericid verkan.
Spektrum
Fosfomycin har ett brett spektrum med aktivitet mot både gramnegativa och grampositiva
bakterier. Enterobacteriaceae som producerar EBSL och/eller karbapenemas är ofta känsliga
för fosfomycin. Effekten anses otillräcklig mot Pseudomonas, Acinetobacter och
Stenotrophomonas.
Farmakokinetik
Den orala biotillgängligheten är 35-60%. Föda minskar upptaget. Preparatet har ingen
proteinbindning. Intravenöst givet fosfomycin verkar distribueras väl till viktiga vävnader.
Användning finns beskriven bland annat vid infektioner i hud-och mjukdelar, nedre luftvägar,
ben och CNS. Höga koncentrationer nås i urinvägarna med såväl peroral som intravenös
beredning. Viktigaste PK/PD-parameter för fosfomycin är inte fullt klarlagd. Det verkar
finnas en variation beroende på målorganism, där koncentrationsberoende avdödning råder
för exempelvis E. coli och P. mirabilis men tidsberoende avdödning för S. aureus.
Dosering
Vuxna:
Intravenöst: 12-24 g fördelat på 3-4 doser.
Peroralt fosfomycin är förbehållet infektioner i urinvägarna:
3g x 1 vid cystit hos kvinnor. 3g varannan dag i 5 dagar (totalt 3 doser) vid cystit hos män.
Fastställd 2017-03-30
8
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Barn:
Intravenöst:
28v - fullgångna: 100 mg/kg fördelat på 2 doser
< 4 veckor: 200 mg/kg fördelat på 3 doser
1-12 månader: 200-300 mg/kg fördelat på 3 doser
1-12 år: 200-400 mg/kg fördelat på 3-4 doser
Peroralt:
<1 år: 1g vid ett tillfälle
>1 år: 2g vid ett tillfälle
Biverkningar
Fosfomycin anses i allmänhet vara ett säkert preparat. Vid intag peroralt rapporteras
gastrointestinala symptom av självbegränsande karaktär och vaginit i 1-10%. Vid intravenös
administration finns hypokalemi beskrivet och man bör följa P-kalium under behandling.
Beredning
Intravenös administrering:
4 g pulver för infusionslösning löses i 100ml vatten för injektionsvätskor eller glukos 5%,
eller 10% och infunderas under 30 minuter.
Hållbarhet
Hållbarhet på hylla vid förvaring mörkt i rumstemperatur anges till 4 år.
Hållbarhet för färdigberedd lösning anges till 12 timmar i kylskåp (2 °C–8 °C)
Tillgänglighet
Peroral beredning av fosfomycin är för närvarande inte registrerad i Sverige. Intravenös
beredning av fosfomycin är registrerad i Sverige sedan januari 2017 men marknadsförs f n ej.
Peroralt fosfomycin är registrerat bland annat i Frankrike, Italien, Nederländerna och Spanien.
Intravenöst fosfomycin är registrerat bland annat i Spanien och Tyskland. I Sverige är
fosfomycin (peroralt och intravenöst) tillgängligt på licens med levereras inom 1-2 vardagar. I
tabellen nedan listas handelsnamn och ursprungsland för ett urval av tillgängliga beredningar
av fosfomycin. Genom kliniklicensförfarande kan fosfomycin lagerhållas på enskild klinik för
snabbare tillgänglighet.
PO/IV
Handelsnamn
Ursprungsland
IV
INFECTOFOS PULV T INF 2 G
Tyskland
IV
INFECTOFOS PULV T INF 3 G
Tyskland
IV
INFECTOFOS PULV T INF 5 G
Tyskland
IV
FOSFOCINA, 1 G, INJ/INF
Spanien
Fastställd 2017-03-30
9
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
IV
FOSFOCINA, 4 G, INJ/INF
Spanien
PO
MONURIL, GR ORAL LÖSN 3 G
Nederländerna
PO
MONURIL, GR ORAL LÖSN 3 G
Frankrike
Gentamicin
Beredningsformer
Gentamicin finns som injektionsvätska.
Verkningsmekanism
Gentamicin är en aminoglykosid som verkar genom hämning av proteinsyntesen genom att
binda till ribosomalt RNA. Effekten är baktericid.
Spektrum
Gentamicin har hög aktivitet mot Enterobacteriaceae och icke-fermenterande bakterier som
Pseudomonas och Acinetobacter.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Gentamicin har en proteinbindning på <10% och låg distributionsvolym vilket är orsaken till
att man vid övervikt (BMI>28) bör dosera efter korrigerad kroppsvikt. Endosregim anses
minska risken för toxicitet. Gentamicin har en dosberoende avdödning. Den PK/PD-parameter
som bäst predikterar effekt är sannolikt ƒAUC/MIC. Cmax/MIC kan fungera som
surrogatmarkör.
Dosering
Gentamicin doseras normalt en gång dagligen. Försiktighet vid nedsatt njurfunktion (<2030ml/min) eller samtidig behandling med andra nefrotoxiska medel.
Vid övervikt (BMI > 28) bör dosering ske efter korrigerad kroppsvikt:
0,4 x (faktisk kroppsvikt-ideal kroppsvikt) + ideal kroppsvikt.
Gentamicin ges i endosregim och följs hos vuxna med koncentrationsbestämning efter 8
timmar. I situationer där det är av vikt att se om adekvata läkemedelskoncentrationer nås t ex
vid svår sepsis eller vid höga MIC kan även koncentrationsbestämning av Cmax vara av
värde. Cmax tas då 30 minuter efter avslutad dos och målet är att nå ett Cmax/MIC ratio > 810. I så fall bör dalvärdesbestämning göras. Dalvärde ska vara ≤ 1-2mg/L innan nästa dos ges.
Laddningsdoser vid kreatininclearance (ml/min):
>80 4,5 - 6 mg/kg (vid svår sepsis/septisk chock 5 – 7 mg/kg)
41-80 2,2 - 4,5 mg/kg
Fastställd 2017-03-30
10
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
20-40 1,0 - 2,2 mg/kg
<20 bör undvikas
Barn:
Neo-gestationsålder ≤29 v
0-7 d postnatal: 5 mg/kg/48 timmar
8-28 d postnatal: 4 mg/kg/36 timmar
>28 d postnatal: 4 mg/kg/24 timmar
Neo-gestationsålder 30-33 v
0-7 d postnatal: 4.5 mg/kg/36 timmar
>7 d postnatal: 4 mg/kg/18-24 timmar
Gestationsålder ≥ 38v
0-7 d postnatal: 4 mg/kg/24 timmar
> 7 d – 1 mån postnatal: 4 mg/kg/12-18 timmar
> 1 mån: 7,5 mg/kg/24 timmar (i undantagsfall kan dosen ökas till 10 mg/kg/24 timmar). Max
500 mg/dygn (får endast i undantagsfall överskridas)
Dalvärde ska vara ≤ 1-2mg/L innan nästa dos ges.
Behandling med gentamicin måste individualiseras beroende på resultat av
koncentrationsbestämningar, MIC-värden, infektionens svårighetsgrad och fokus. Lägre
Cmax är t ex ofta tillräckligt för bakterier med lägre MIC eller vid urinvägsfokus.
För dosering vid nedsatt njurfunktion dialys se appendix I.
Biverkningar
Nefro- och ototoxicitet. Vid långa behandlingstider bör kontroll med audiometri utföras.
Imipenem/cilastatin
Verkningsmekanism
Imipenem är ett betalaktamantibiotikum som verkar genom att inhibera syntesen av
peptidoglykan i den bakteriella cellväggen. Effekten är baktericid.
Spektrum
Imipenem har ett brett spektrum med god aktivitet på flertalet gramnegativa bakterier,
inklusive Pseudomonas, Acinetobacter, grampositiva bakterier, och anaerober. ESBLbildande Enterobacteriaceae utan andra resistensmekanismer är ofta känsliga för imipenem.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Imipenem ges tillsammans med cilastatin i lika vikt. Imipenem bryts ner av renalt
dehydropeptidas. Cilastatin hämmar samma enzym med ökade imipenemkoncentrationer som
följd. Cilastatin ackumuleras vid nedsatt njurfunktion. Imipenem har en tidsberoende
avdödning. Den PK/PD-parameter som bäst predikterar effekt är ƒT > MIC där mål är >40%.
Hos många karbapenemasproducerande isolat ligger MIC i praktiken nära eller på
11
Fastställd 2017-03-30
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
brytpunkten. Det innebär att målvärdet MIC>40% ofta kan nås. Vid höga doser är risken för
neurotoxiska biverkningar större än för andra karbapenemer. I praktiken begränsar det
möjlighet till behandling av karbapenemasbildande MDR-gramnegativer med höga MIC.
Dosering
Vuxna:
Normaldos 0,5-1g x 3-4
Barn:
15-25 mg/kg x 4 (max 1000 mg x 4)
< 7 d: 20 mg/kg x 2
7 d- 3 mån: 20 mg/kg x 3
Vid nedsatt njurfunktion ansamlas enzymhämmaren cilastatin, överväg annat antibiotikum.
För dosering vid nedsatt njurfunktion dialys se appendix I.
Biverkningar
Se FASS
Beredning
Se FASS
Hållbarhet
Se FASS
Kolistin
Beredningsformer
Kolistin finns som pulver till infusionsvätska och pulver till lösning för nebulisator.
Inhalationsbehandling har i Sverige främst använts vid behandling av Pseudomonasinfektioner vid cystisk fibros. Inhalationsbehandling vid ventilatorassocierad pneumoni
orsakad av multiresistenta gramnegativa bakterier förekommer internationellt där andra
terapialternativ saknas.
Verkningsmekanism
Kolistin är en positivt laddad peptid som när den binder till negativt laddade
lipopolysackarider i bakteriens cellmembran leder till destabilisering och ändrade osmotiska
förhållande med celldöd som följd.
Spektrum
Kolistin har god aktivitet mot Enterobacteriaceae (med undantag av Proteus, Morganella,
Providencia och Serratia) och är också verksamt mot Pseudomonas och Acinetobacter. Hög
användning av kolistin i flera länder har lett till ökad förekomst av resistens hos MDRgramnegativer.
Fastställd 2017-03-30
12
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Farmakokinetik
Kolistin administreras som en inaktiv prodrug, kolistimetat, som konverteras in vivo till den
aktiva formen kolistin. Konverteringen till kolistin sker långsamt och ofullständigt. För att nå
terapeutiska koncentrationer under det första behandlingsdygnet måste därför laddningsdoser
ges. En stor andel kolistimetat elimineras renalt utan att hinna hydrolyseras till kolistin. Det
gör dosanpassning nödvändig vid nedsatt njurfunktion, då en större andel av en given dos
kommer att hinna konverteras till aktiv drog. Kolistin når höga koncentrationer i urinvägarna
men elimineras icke-renalt efter att ha genomgått tubulär reabsorption. Den PK/PD-parameter
som bäst predikterar effekt hos kolistin är ƒAUC/MIC.
Dosering
Vuxna:
Laddningsdos 9 milj IU
Underhållsdos: 9 milj IU per dygn fördelat på 2-3 doser, påbörjas 8-12 timmar efter
laddningsdos.
Nedsatt njurfunktion och dialys: oförändrad laddningsdos. Underhållsdosen behöver justeras
För dosering vid nedsatt njurfunktion dialys se appendix I.
Barn:
≤40 kg: 150000-225000 IU/kg per dygn fördelat på 3 doser
>40 kg: dosering som för vuxna
Data avseende laddningsdos för barn saknas. 150000 IU/kg kan övervägas som laddningsdos.
Biverkningar
Kolistins vanligaste biverkan är nefrotoxicitet. Effekten är dosberoende. Skadan är vanligen
mild och är reversibel vid dossänkning eller utsättning. Ökad risk finns vid tidigare nedsatt
njurfunktion och vid kombinationsbehandling med andra nefrotoxiska läkemedel.
Neurotoxiska biverkningar såsom ansiktsparestesier, muskelsvaghet, yrsel och sluddrigt tal
finns beskrivna men rapporteras mer sällan i senare studier. Vidare information se FASS.
Meropenem
Verkningsmekanism
Meropenem är ett betalaktamantibiotikum som verkar genom att inhibera syntesen av
peptidoglykan i den bakteriella cellväggen. Effekten är baktericid.
Spektrum
Meropenem har ett brett spektrum med god aktivitet på flertalet gramnegativa bakterier,
inklusive Pseudomonas och Acinetobacter, grampositiva bakterier, och anaerober. Bakterier
som bildar ESBL är känsliga för meropenem. Även när gramnegativa bakterier producerar
karbapenemaser kan meropenem ha en viktig plats i terapin.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Meropenem har en tidsberoende avdödning. Den PK/PD-parameter som bäst predikterar
effekt är ƒT > MIC där mål är >40%. Hos många karbapenemasproducerande isolat ligger
Fastställd 2017-03-30
13
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
MIC i praktiken nära eller på brytpunkten. Med högre dos och/eller förlängd infusionstid kan
målvärdet MIC>40% ofta nås.
Dosering
Vuxna:
Normaldos 1g x 3.
Vid behandling av bakterier med nedsatt känslighet för karbapenemer (MIC >2mg/L) ges 2g
x 3 som förlängd infusion över 3 timmar.
Nedsatt njurfunktion: dosintervall kan behöva förlängas.
För dosering vid nedsatt njurfunktion dialys se appendix I.
Barn:
0-7 dagar 40 mg/kg/dos x 2
7-28 dagar 40 mg/kg/dos x 3
1 m – 12 år 10-40 mg/kg/dos x 3, med maxdos 1 g x 3 - 2 g x 3 (högre dosen vid meningit
och vid behandling av bakterier med nedsatt känslighet för karbapenemer)
Biverkningar
Se FASS
Nitrofurantoin
Verkningsmekanism
Den exakta verkningsmekanismen för nitrofurantoin är inte säkert beskriven. Preparatet
påverkar den bakteriella proteinsyntesen genom verkan på både ribosomala proteiner och
rRNA. Det påverkar också flera bakteriella enzymer. De koncentrationer som krävs för
antibakteriell effekt uppnås endast i urin. Effekten är baktericid.
Spektrum
Nitrofurantoin har endast effekt vid nedre urinvägsinfektion. Det har in vitro aktivitet mot E.
coli, S. saprophyticus och E. faecalis, men inte Klebsiella.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Vid GFR < 40 ml/min uppnås otillräckliga koncentrationer av nitrofurantoin i urin.
Tillförlitliga PK/PD data för nitrofurantoin saknas. Den PK/PD-parameter som bäst
predikterar effekt är inte känd.
Dosering
Dosering av nitrofurantoin skiljer sig åt mellan olika länder. Optimal doseringsregim är inte
klarlagd. Vid cystit rekommenderas 50 mg x 3 i 5 dagar till kvinnor och 7 dagar till män.
Barn < 12 år: 3mg/kg/dygn uppdelat på 3 doseringstillfällen.
> 12 år: doseras som för vuxna
Biverkningar
Vid långtidsbehandling förekommer lungfibros.
14
Fastställd 2017-03-30
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Pivmecillinam
Verkningsmekanism
Pivmecillinam är en inaktiv prodrug som hydrolyseras till mecillinam. Mecillinam är ett
betalaktamantibiotikum som verkar genom att inhibera syntesen av peptidoglykan i den
bakteriella cellväggen. Effekten är baktericid.
Spektrum
Mecillinam har ett smalt gramnegativt spektrum med effekt på Enterobacteriaceae (E. coli
och klebsiella). Det saknar effekt på icke-fermenterande bakterier som Pseudomonas och
Acinetobacter och anaeroba bakterier. Mecillinam har ofta aktivitet mot ESBL-bildande E.
coli och Klebsiella enligt brytpunkten som gäller för okomplicerad cystit (8 mg/L). En lägre
andel har MIC 1 mg/L som är mer relevant vid behandling av systemiska infektioner. Det har
även aktivitet mot vissa karbapenemresistenta Enterobacteriaceae som bildar NDM-1 och
IMP. Bakterier som producerar karbapenemas av typen OXA-48 är huvudsakligen resistenta.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Mecillinam har en tidsberoende avdödning. Den PK/PD-parameter som predikterar effekt är
ƒT > MIC där mål är >40%.
Dosering
Vid behandling av påvisad ESBL-producerande bakterie rekommenderas doseringen 400 mg
x 3 i totalt 7 dagar. För närvarande finns ingen metod för MIC-bestämning av mecillinam på
svenska laboratorier. Vid behandling av pyelonefrit är brytpunkten 1 mg/L mer adekvat men
för närvarande finns ingen metod för MIC-bestämning av mecillinam på svenska laboratorier.
Barn:
<40 kg 5-10 mg/kg/dos (max 200 mg) x 4
>40 kg 200-400 mg x 3
Biverkningar
Biverkningar är framför allt gastrointestinala som illamående och diarré och allergiska som
urtikaria och i ovanliga fall anafylaxi. Korsallergi antas föreligga med andra penicilliner.
Rifampicin
Verkningsmekanism
Rifampicin hämmar DNA-transkription genom att binda till DNA-beroende RNA-polymeras.
Effekten är baktericid.
Spektrum
Rifampicin är mycket aktivt mot grampositiva bakterier, gramnegativer som Neisseria och
Haemophilus. samt M. tuberculosis. In vitro ses synergieffekt i kombination med kolistin och
karbapenem vid behandling av karbapenemresistenta klebsiella Acinetobacter och
Pseudomonas. Det är ej klarlagt om synergin in vitro korresponderar till klinisk effekt.
Fastställd 2017-03-30
15
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Rifampicin ska alltid kombineras med annat antibiotikum på grund av den låga
resistenströskeln.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Biotillgängligheten är hög, ca 90% vid oralt intag på fastande mage. Metabolisering sker i
levern via cytokrom P450-systemet. Viktiga läkemedelsinteraktioner föreligger som kan
kräva dosanpassning. Eliminering av metaboliter sker huvudsakligen via galla och urin. Den
PK/PD-parameter som bäst predikterar effekt är inte helt klarlagt. Cmax/MIC ger en lång
postantibiotisk effekt hos M. tuberculosis. Huruvida detta också gäller för snabbväxande
bakterier är oklart. Eventuell aktivitet mot gramnegativa stavar vilar i detta sammanhang helt
på rifampicins potentiella synergistiska egenskaper.
Dosering
Vuxna:
450-600 mg eller 10 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen, gäller både peroralt och vid
infusion.
Nedsatt njurfunktion: ingen dosjustering.
Barn: 10 mg/kg x 1 (max 600 mg per dygn)
Biverkningar och interaktioner
Se FASS
Temocillin
Verkningsmekanism
Temocillin är ett betalaktamantibiotikum som verkar genom att inhibera syntesen av
peptidoglykan i den bakteriella cellväggen. Effekten är baktericid.
Spektrum
Temocillin har ett smalt gramnegativt spektrum med effekt huvudsakligen på
Enterobacteriaceae. Det saknar effekt på icke-fermenterande bakterier som Pseudomonas och
Acinetobacter och anaeroba bakterier. Temocillin är motståndskraftigt mot de flesta ESBLenzymer. Det har effekt på vissa karbapenemresistenta Enterobacteriaceae, framför allt de
som bildar KPC där ca 50% av stammarna är känsliga för temocillin. Bakterier som
producerar karbapenemas av typerna metallobetalaktamas (NDM, VIM, IMP) eller OXA-48
är resistenta.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Temocillin har en tidsberoende avdödning. Den PK/PD-parameter som predikterar effekt är
ƒT > MIC där mål är >40%.
Dosering
Normaldos till vuxna är 2g x 3 givet som 30 min infusion.
Barn: finns inga fastställda doser. Fas 4 studie startad oktober 2016.
Fastställd 2017-03-30
16
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Biverkningar
Biverkningar är framför allt gastrointestinala som diarré och allergiska som urtikaria och i
ovanliga fall anafylaxi. Korsallergi antas föreligga med andra penicilliner.
Beredning
2g temocillin löses i 20 mL 0,9% NaCl eller sterilt vatten. Ges som intravenös injektion på 34 min. För beredning av infusionslösning, tillsätt lösningen till 100 mL 0,9% NaCl, ges som
infusion på 30 min.
Hållbarhet
Tre år för obruten ampull. Förvaras i kylskåp (2-8°C).
Tillgänglighet
Temocillin är registrerat under namnet Negaban i bl a Belgien, Frankrike, Storbritannien och
Tyskland. I Sverige är temocillin tillgängligt på licens med levereras inom 1-2 vardagar. I
tabellen nedan listas handelsnamn och ursprungsland för ett urval av tillgängliga beredningar
av temocillin. Genom kliniklicensförfarande kan temocillin lagerhållas på enskild klinik för
snabbare tillgänglighet.
PO/IV
Handelsnamn
Ursprungsland
IV
NEGABAN INJ 1 G
Belgien
IV
NEGABAN INJ 1 G
Storbritannien
Tigecyklin
Verkningsmekanism
Tigecyklin är ett glycylcyklinantibiotikum, som hämmar proteinsyntesen i bakterier genom
bindning till den ribosomala 30S-subenheten. Effekten är bakteriostatisk.
Spektrum
Tigecyklin har ett brett spektrum med effekt på grampositiva, gramnegativa och anaeroba
bakterier inklusive Enterobacteriaceae och Acinetobacter. Pseudomonas och proteus är
naturligt resistenta. Ca 85-95% av karbapenemresistenta Enterobacteriaceae och
Acinetobacter är känsliga för tigecyklin.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Tigecyklin uppvisar en tids- och koncentrationsberoende avdödning. Den PK/PD-parameter
som predikterar effekt är ƒAUC/MIC.
Dosering
Normaldos till vuxna är laddningsdos på 100 mg följt av 50mg x 2. Vid svåra infektioner eller
behandling av pneumoni rekommenderas laddningsdos på 200 mg följt av 100 mg x 2.
Nedsatt njurfunktion, CRRT: oförändrad dos
Vid gravt nedsatt leverfunktion: laddningsdos på 100 mg följt av 25 mg x 2.
17
Fastställd 2017-03-30
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Barn:
8-12 år: 1.2 mg/kg x 2 (max 100 mg/dygn)
12-17 år: laddningsdos 1.5 mg/kg, därefter 1 mg/kg x 2 (max 100 mg/dygn), i undantagsfall
kan dosen ökas till 200 mg/dygn
Biverkningar
Biverkningar är framför allt gastrointestinala med illamående och kräkningar.
Se FASS
Tobramycin
Beredningsformer
Tobramycin finns som injektionsvätska och lösning för nebulisator.
Inhalationsbehandling har i Sverige främst använts vid behandling av djupa
luftvägsinfektioner med Pseudomonas vid cystisk fibros.
Verkningsmekanism
Tobramycin är en aminoglykosid som verkar genom hämning av proteinsyntesen genom att
binda till ribosomalt RNA. Effekten är baktericid.
Spektrum
Tobramycin har hög aktivitet mot Enterobacteriaceae och en något bättre aktivitet mot ickefermenterande bakterier som Pseudomonas och Acinetobacter än amikacin och gentamicin.
Farmakokinetik/farmakodynamik
Tobramycin har en proteinbindning på <10% och låg distributionsvolym vilket är orsakeng
till att man vid övervikt (BMI>28) bör dosera efter korrigerad kroppsvikt. Endosregim anses
minska risken för toxicitet. Tobramycin har en dosberoende avdödning. Den PK/PDparameter som bäst predikterar effekt är sannolikt AUC/MIC. Cmax/MIC kan fungera som
surrogatmarkör.
Dosering
Tobramycin doseras normalt en gång dagligen. Försiktighet vid nedsatt njurfunktion (<2030ml/min) eller samtidig behandling med andra nefrotoxiska medel.
Vid övervikt (BMI > 28) bör dosering ske efter korrigerad kroppsvikt:
0,4 x (faktisk kroppsvikt-ideal kroppsvikt) + ideal kroppsvikt.
Tobramycin ges i endosregim och följs hos vuxna med koncentrationsbestämning efter 8
timmar. I situationer där det är av vikt att se om adekvata läkemedelskoncentrationer nås, t ex
vid svår sepsis eller vid höga MIC kan även koncentrationsbestämning av Cmax vara av
värde. Cmax tas då 30 minuter efter avslutad dos och målet är att uppnå ett Cmax/MIC ratio >
8-10. I så fall bör dalvärdesbestämning göras. Dalvärde ska vara ≤ 1-2mg/L innan nästa dos
ges.
Fastställd 2017-03-30
18
Behandling av infektioner orsakade av MDR gramnegativa bakterier
Barn:
Neo-gestationsålder ≤29 v
0-7 d postnatal: 5 mg/kg/48 timmar
8-28 d postnatal: 4 mg/kg/36 timmar
>28 d postnatal: 4 mg/kg/24 timmar
Neo-gestationsålder 30-33 v
0-7 d postnatal: 4.5 mg/kg/36 timmar
>7 d postnatal: 4 mg/kg/18-24 timmar
Gestationsålder ≥ 38v
0-7 d postnatal: 4 mg/kg/24 timmar
> 7 d – 1 mån postnatal: 4 mg/kg/12-18 timmar
> 1 mån: 7,5 mg/kg/24 timmar (i undantagsfall kan dosen ökas till 10 mg/kg/24 timmar). Max
500 mg/dygn (får endast i undantagsfall överskridas)
Dalvärde ska vara ≤ 1-2mg/L innan nästa dos ges.
Behandling med tobramycin måste individualiseras beroende på resultat av
koncentrationsbestämningar, MIC-värden, infektionens svårighetsgrad och fokus. Lägre
Cmax är t ex ofta tillräckligt för bakterier med lägre MIC eller vid urinvägsfokus.
Dosering vid hemodialys: se FASS
För dosering vid nedsatt njurfunktion dialys se appendix I.
Biverkningar
Nefro- och ototoxicitet. Vid långa behandlingstider bör kontroll med audiometri utföras.
Fastställd 2017-03-30
19