Bilaga 1 – Futurum
070328
Kardiovaskulär reglering vid experimentell hypovolemi hos kvinnor och män i relation
till ålder och typ 1 diabetes.
Bakgrund:
Akut hypovolemi leder till en aktivering av ett flertal kardiovaskulära försvarsmekanismer
som verkar inom skilda tidsintervall. De viktiga mekanismerna i det akuta skedet består av en
omedelbar mobilisering (inom sekunder) av venblod från den perifera till den centrala
cirkulationen i kombination med perifer vasokonstriktion som begränsar blodvolymen till
vitala områden som hjärna och thorax. Strax härefter (inom någon minut) förflyttas vätska
från vävnad till blodbana via transkapillära vätskeförflyttningar för att på så sätt öka den
cirkulerande plasmavolymen.
Den venösa sidan av kardiovaskulära systemet består av en blodreservoar på c:a 70 % av den
totala blodvolymen, som används för att reglera inflödet av blod till hjärtat, och storleken på
den cirkulerande blodvolym. Den stora kapaciteten som reservoaren har medför att även små
volymförändringar i perifera vener leder till en påtaglig effekt på den centrala blodvolymen.
Vid en akut hypovolemi sker en snabb och viktig mobilisering av venöst blod in till centrala
cirkulationen, för att öka den centrala blodvolymen (1). Vidare så kan människan snabbt öka
sin plasmavolym med så mycket som 600 ml via vätskeabsorption från muskler och hud inom
loppet av endast 10 minuter. Den stora vätsketransporten är möjlig tack vare att den
tillgängliga kapillärytan för vätsketransport är stor (2). Möjligheten att kunna reglera
plasmavolymen innebär naturligtvis en stor fördel vid hypovolemi, men också en potentiell
risk för exempelvis stora förluster av plasmavolym till vävnad, t ex i benen vid långvarigt
stående. I mikrocirkulationen finns dock ett effektivt fungerande försvar, med en känslig
reglering av antalet öppna kapillärer tillgängliga för vätsketransport, vilket sannolikt styrs av
en kombination av lokala veno-arteriella reflexer (3) och myogena mekanismer (4). När
trycket ökar, kan upp till 9/10 av kapillärerna i regionen exkluderas genom slutning av
prekapillära sfinktrar. Förutom lokal styrning, så styrs mikrocirkulationen i hud och muskler
av ett centralt övergripande system, sympatiska nervsystemet. Dess aktivitet regleras genom
tryckreceptorer; lågtrycksreceptorer i höger förmak och lungkretsloppet samt
högtrycksreceptorer i aortabågen och carotisområdet. Styrningen medieras dels av
sympatikogen neurogen stimulering, dels av sympatikogent styrt utsläpp av adrenalin och
noradrenalin från binjurarna (5).
Toleransen för ortostatisk hypovolemi verkar vara könsberoende, och det finns indikationer
på att kvinnor är mer känsliga (6). De bakomliggande mekanismerna till denna könsskillnad
är okänd. Vid studium av kärlväggscompliance finner man att kärlväggarna på den arteriella
sidan är mer elastiska på kvinnor än män (7). Huruvida man har motsvarande skillnad på
vensidan är okänt. Emellertid skulle en ökad vencompliance hos kvinnor kunna leda till en
ökad poolning av blod i benen t ex vid stående och därigenom ge en större central hypovolemi
med motsvarande symptom som då skulle vara mer uttalade hos kvinnor än män. Filtration av
vätska från blodbanan till omgivande vävnad inverkar även den på graden av hypovolemi, och
en ökad filtration under LBNP skulle också kunna vara en möjlig förklaring till den ökade
känsligheten för ortostatism hos kvinnor. Även andra skillnader i baroreceptor aktivering,
sympatisk stimulering samt effektor svar är förstås möjliga.
Typ 1 diabetiker har en nedsatt tolerans för akut blödning eller stora vätskeförluster, och
kvinnor med typ 1 diabetes mellitus har högre kardiovaskulär risk än män (8), med fyra
gånger högre mortalitet i hjärtkomplikationer än icke diabetiker, vilket delvis kan förklaras av
att artärcompliance är sänkt hos typ I diabetiska kvinnor jämfört med friska kontroller.
Motsvarande förändringarna återfinns ej hos typ 1 diabetiska män (8, 9). Huruvida man har en
motsvarande skillnad på vensidan är okänt. Emellertid skulle en försämrad vencompliance
specifikt hos kvinnor med typ 1 diabetes kunna vara en delförklaring till den ökade
känsligheten avseende den kardiovaskulära homeostasen. Hos manliga typ 1 diabetiker finns
också en nedsatt transkapillär vätskeabsorption jämför med friska män som försvar mot akut
hypovolemi (10, 11). Om kvinnliga diabetiker uppvisar samma mönster är okänt.
Metod:
Lower body negative pressure (LBNP) används för applicerande av tryckgradienter över
venväggarna i benen för att orsaka en experimentellt inducerad hypovolemi, med aktivering
av centrala tryckreceptorer och stimulering av det sympatiska nervsystemet. LBNP ger
möjlighet att skilja på effekter medierade av lågtrycks- samt högtrycksreceptorer (12).
Pletysmografisk teknik används för studium av venös kapacitans, kapillär filtration samt
transkapillär vätskeabsorption. Underarmsblodflödet mäts med ocklusionspletysmografi och
sympatikusaktiveringen mäts med P-Noradrenalin.
Målsättning:
Syftet med föreliggande studie är att studera perifer venfunktion i form av vencompliance och
kapacitansfunktion, och filtration, samt att utvärdera det kardiovaskulära svaret vid en akut
hypovolemisk cirkulatorisk stress hos friska kvinnor jämfört med män, och dessutom studera
samma parametrar hos kvinnliga typ 1 diabetiker, för att värdera hur deras sjukdom påverkar
möjligheterna till kardiovaskulär reglering vid en akut hypovolemi. Målsättningen i slutändan
är att öka den patofysiologiska kunskapen vid hypovolemi hos män och kvinnor samt hos
diabetiker samt möjliggöra specifik medicinsk behandling, för att om möjligt minska
morbiditet och mortalitet i denna grupp.
Publicerade arbeten:
1. Sex-related effects on venous compliance and capillary filtration in the lower limb. Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007 Feb;292(2): R852-9. Epub 2006 Oct 12, 2007.
Planerade arbeten:
1. Age-related changes in venous compliance and capillary filtration in the lower limb of
ageing women. Under Review.
2. Vencompliance, venkapacitance samt kardiovaskulära kompensationsmekanismer vid
experimentellt inducerad hypovolemisk cirkulatorisk stress (LBNP) har studerats på friska
kvinnor och jämförts med åldersmatchade män. In manuscript.
3. Vencompliance, venkapacitance samt kardiovaskulära kompensationsmekanismer vid
experimentellt inducerad hypovolemisk cirkulatorisk stress (LBNP) har studerats på friska
män och jämförts med män med typ 1 diabetes, med samt utan retinala komplikationer. I
manuskriptbearbetning.
4. Vencompliance, venkapacitance samt kardiovaskulära kompensationsmekanismer vid
experimentellt inducerad hypovolemisk cirkulatorisk stress (LBNP) har studerats på friska
yngre kvinnor och män och jämförts med äldre kvinnor och män. Data insamlade och
bearberbetade.
5. Vencompliance, venkapacitance samt kardiovaskulära kompensationsmekanismer vid
experimentellt inducerad hypovolemisk cirkulatorisk stress (LBNP), ska studeras på
kvinnliga typ 1 diabetiker, och jämföras med åldersmatchade friska kvinnor. Data
insamlade.
Abstracts:
Lindenberger M, Kjellberg M, Karlsson E, Wranne B. Pericardiocentesis guided by 2-D
echocardiography: the method of choice for treatment of pericardial effusion. Kardiovaskulära
vårmötet, Linköping 1998.
Impaired compensatory capacitance response from muscle and skin during hypovolemic
circulatory stress – importance for the cardiovascular morbidity/mortality in type 1 diabetes
mellitus? Olsen H, Lindenberger M, Länne T. Thirteenth European Meeting on Hypertension,
Milano, June 13/17 2003.
Indications of increased susceptibility to hypovolemic circulatory stress in females than in
males. Lindenberger M, Olsen H, Länne T. Thirteenth European Meeting on Hypertension,
Milano June 13/17 2003.
Indications of increased susceptibility to hypovolemic circulatory stress in ageing females.
Lindenberger M, Olsen H, Länne T. 14th Meeting on Hypertension, Paris June 12/17 2004.
Increased susceptibility to acute hypovolemia in ageing females. Lindenberger M, Olsen H,
Länne T. Svenska Läkaresällskapets rikssträmma, Göteborg 24/26 November 2004.
Prisvinnare för bästa föredrag.
Indications of increased susceptibility to hypovolemic circulatory stress in females than in
males. Lindenberger M, Olsen H, Länne T. IUPS, San Diego April 1/5 2005
Increased susceptibility to acute hypovolemia in ageing females. Lindenberger M, Olsen H,
Länne T. IUPS, San Diego April 1/5 2005.
Capillary filtration in the lower limb – a confounder in the study of venous compliance?
Lindenberger M, Länne T. IUPS, San Francisco, April 1/5 2006.
Defect baroreceptor function in females prone to vaso-vagal reactions. Lindenberger M, Olsen
H, Länne T. IUPS, San Francisco, April 1/5 2006.
Indications of an age-related susceptibility to hypovolemic circulatory stress in females.
Lindenberger M, Olsen H, Länne T. VIII Svenska kardiovaskulära vårmötet, Linköping, 2628 April 2006.
Referenser:
1. Rothe CF. Venous system: Physiology of the capacitance vessels. In: Shepard J, ed.
Handbook of physiology, section 2: The cardiovascular sustem III. Peripheral Circiulation and
Organ Blood Flow. Bethesda, Maryland: American Physiological Society. 1983; 397-452.
2. Lundvall J, Länne T. Much larger transcapillary hydrodynamic conductivity in skeletal
muscle and skin of man than previously believed. Acta Physiol Scand 1989; 136:7-16.
3. Henriksen O. Local sympathetic reflex mechanism in regulation of blood in human
subcutaneous adipose tissue. Acta Physiol Scand, Suppl 450,7-48.
4. Lundvall J. Myogenic mechanisms in the control of systemic resistance and transcapillary
fluid exchange in man. J Hypertension 7 (suppl 4) 85-91.
5. Mellander S, Johansson B. Control of resistance, exchange and capacitance function in the
peripheral circulation. Pharmacological Reviews 1968; 20:117
6. Gotshall RW. Gender differences in tolerance to lower body negative pressure. Aviat Space
Environ Med 2000; 71: 1104-1110.
7. Smulyan H, Asmar RG, Rudnicki A, London GM, Safar ME. Comparative effects of
ageing in men and women on the properties of the arterial tree. J Am Coll Cardiol 2001;
37:1374-1380.
8. Ryden Ahlgren A, Lanne T, Wollmer P, Sonesson B, Hansen F, Sundkvist G. Increased
arterial stiffness in women, but not in men, with IDDM. Diabetologia 1995 Sep;38(9):10821089.
9. Sandgren T, Sonesson B, Ryden-Ahlgren, Lanne T. Arterial dimensions in the lower
extremities of patients with abdominal aortic aneurysms--no indications of a generalized
dilating diathesis. J Vasc Surg 2001 Dec;34(6):1079-1084.
10. Olsen H, Hulthén U.L, Länne T. Reduced transcapillary fluid absorption from skeletal
muscle and skin during hypovolemia in insulin-dependent diabetes mellitus. J Int Med 1999;
246:477-488.
11. Reduced capillary hydraulic conductivity in skeletal muscle and skin in type 1 diabetes.The cause for reduced transcapillary fluid absorption during hypovolemia? Under publication.
12. Mark AL, Mancia G. Cardiopulmonary baroreflexes in humans. In: Shepherd JT, Abboud
FM, eds. Handbook of Physiology. The Cardiovascular System. American Physiological
Society , Bethesda, Maryland 1983;III:795-813.
