Beskrivning av vetenskapligt arbete
Kardiovaskulär reglering vid experimentell hypovolemi hos kvinnor och
män i relation till ålder och typ 1 diabetes.
Bakgrund:
Akut hypovolemi (akut blodförlust) leder till en aktivering av ett flertal kardiovaskulära
försvarsmekanismer som verkar inom skilda tidsintervall. De viktiga mekanismerna i det
akuta skedet består av en omedelbar mobilisering (inom sekunder) av venblod från den
perifera till den centrala cirkulationen i kombination med perifer vasokonstriktion som
begränsar blodvolymen till vitala områden som hjärna och thorax. Strax härefter (inom någon
minut) förflyttas vätska från vävnad till blodbana via transkapillära vätskeförflyttningar för att
på så sätt öka den effektivt cirkulerande plasmavolymen.
Den venösa sidan av kardiovaskulära systemet består av en blodreservoar som omfattar ca 70
% av den totala blodvolymen, som används för att reglera inflödet av blod till hjärtat samt att
reglera storleken på den cirkulerande blodvolymen. Den stora kapaciteten som reservoaren
har medför att även små volymförändringar i perifera vener leder till en påtaglig effekt på den
centrala blodvolymen. Vid en akut hypovolemi sker en snabb och viktig mobilisering av
venöst blod in till centrala cirkulationen, för att öka den centrala blodvolymen (1). Vidare så
kan människan snabbt öka sin plasmavolym med så mycket som 600 ml via vätskeabsorption
från muskler och hud inom loppet av endast 10 minuter. Den stora vätsketransporten är
möjlig tack vare att den tillgängliga kapillärytan för vätsketransport är stor (2). Möjligheten
att kunna reglera plasmavolymen innebär naturligtvis en stor fördel vid hypovolemi, men
också en potentiell risk för exempelvis stora förluster av plasmavolym till omgivande vävnad,
t ex i benen vid långvarigt stående. I mikrocirkulationen finns dock ett effektivt fungerande
försvar, med en känslig reglering av antalet öppna kapillärer tillgängliga för vätsketransport,
vilket sannolikt styrs av en kombination av lokala veno-arteriella reflexer (3) och myogena
mekanismer (4). När trycket ökar, kan upp till 9/10 av kapillärerna i regionen exkluderas
genom slutning av prekapillära sfinktrar. Förutom lokal styrning, så styrs mikrocirkulationen
i hud och muskler av ett centralt övergripande system, det sympatiska nervsystemet. Dess
aktivitet regleras genom tryckreceptorer; lågtrycksreceptorer i höger förmak och
lungkretsloppet samt högtrycksreceptorer i aortabågen och carotisområdet. Styrningen
medieras dels av sympatikogen neurogen stimulering, dels av sympatikogent styrt utsläpp av
adrenalin och noradrenalin från binjurarna (5).
Toleransen för ortostatisk hypolemi verkar vara könsberoende, och det finns tydliga
indikationer på att kvinnor är mer känsliga (6). De bakomliggande mekanismerna till denna
könsskillnad är okänd. Vid studium av kärlväggscompliance finner man att kärlväggarna på
den arteriella sidan är mer elastiska på kvinnor än män (7). Huruvida man har motsvarande
skillnad på vensidan är okänt. Emellertid skulle en ökad vencompliance hos kvinnor kunna
leda till en ökad poolning av blod i benen t ex vid stående och därigenom ge en större central
hypovolemi med motsvarande stimuli som då skulle vara mer uttalade hos kvinnor än män.
Även andra skillnader i baroreceptor aktivering, sympatisk stimulering samt effektor svar är
förstås möjliga. En annan, möjlig faktor skulle kunna vara skillnad i hydrostatisk kapillär
filtration mellan könen, då en ökad vätskefiltration hos kvinnor i benen, ex vid långvarigt
stående, skulle innebära en snabbare minskning av plasmavolymen och därigenom göra dem
känsligare för liknande ortostatiskt stimuli.
Personer med typ 1 diabetes har en nedsatt tolerans för akut blödning eller stora
vätskeförluster och kvinnor med typ 1 diabetes mellitus löper en högre generell
kardiovaskulär risk än friska kvinnor relativt rätt än vad män med typ 1 diabetes gör, med bl.
a fyra gånger högre mortalitet i hjärtkomplikationer än icke diabetiker vilket delvis kan
förklaras av att artärcompliance är sänkt hos kvinnor med typ 1 diabetes jämfört med friska
kontroller (8).
Motsvarande förändringarna återfinns ej hos typ 1 diabetiska män (8, 9). Huruvida man har
en motsvarande skillnad på vensidan är okänt. Emellertid skulle en försämrad vencompliance
specifikt hos kvinnor med typ 1 diabetes kunna vara en delförklaring till den ökade
känsligheten avseende den kardiovaskulära homeostasen. Hos manliga typ 1 diabetiker finns
också en nedsatt transkapillär vätskeabsorption jämför med friska män som försvar mot akut
hypovolemi (10, 11). Om kvinnliga diabetiker uppvisar samma mönster är okänt.
Metod:
Lower body negative pressure (LBNP) används för applicerande an tryckgradienter över
venväggarna i benen för att orsaka en experimentellt inducerad hypovolemi, med aktivering
av centrala tryckreceptorer och stimulering av det sympatiska nervsystemet. LBNP ger
möjlighet att skilja på effekter medierade av lågtrycks- samt högtrycksreceptorer (12).
Pletysmografisk teknik används för studium av venös kapacitans samt transkapillär
vätskeabsorption. Beräkningar av vencompliance görs, samt den kapillära nettofiltrationen
under LNBP beräknas, liksom CFC, capillary filtration coefficient. Underarmsblodflödet mäts
med ocklusionspletysmografi, därefter uträknas ökning i perifer resistens i artärer och
sympatikusaktiveringen mäts via P-noradrenalin. Blodtryck mäts med halvautomatiska,
oscillometriska blodtrycksmätare.
Målsättning:
Syftet med föreliggande studie är att öka den patofysiologiska kunskapen avseende
kompensatoriska reglermekanismer vid hypovolemi hos friska försökspersoner samt
diabetiker med inriktning på kvinnor. Mer specifikt studeras:
1. Vencompliance, kapacitansfunktion, filtration samt det kardiovaskulära svaret vid en
akut hypovolemisk cirkulatorisk stress hos friska unga kvinnor jämfört med män.
2. Vencompliance, kapacitansfunktion, filtration samt det kardiovaskulära svaret vid en
akut hypovolemisk cirkulatorisk stress vid det naturliga åldrandet hos friska kvinnor.
3. Vencompliance, kapacitansfunktion, filtration samt det kardiovaskulära svaret vid en
akut hypovolemisk cirkulatorisk stress hos kvinnor med typ 1 diabetes, för att värdera
hur deras sjukdom påverkar möjligheterna till kardiovaskulär reglering vid en akut
hypovolemi, samt möjliggöra specifik medicinsk behandling, för att om möjligt
minska morbiditet och mortalitet i denna grupp.
Pågående arbeten:
1. Venkapacitans, vencompliance, filtration samt CFC har studerats hos unga, friska kvinnor
och män. Studien indikerar en ökad kapillär filtration samt en minskad venös compliance hos
kvinnor. Har under året presenterats på XXXVI International Congress of Physiological
Sciences, San Francisco, april 2006, titel “Capillary fluid filtration - A potential confounder in
the study of venous compliance”. Submitted.
2. Vencompliance, venkapacitance samt kardiovaskulära kompensationsmekanismer vid
experimentellt inducerad hypovolemisk cirkulatorisk stress (LBNP) har studerats på friska
kvinnor och jämförts med åldersmatchade män. Studien visar på minskad ökning i perifer
resistens samt försämrad förmåga att reglera plasmavolymen hos kvinnor. In manuscript.
3. Vencompliance, venkapacitance samt kardiovaskulära kompensationsmekanismer vid
experimentellt inducerad hypovolemisk cirkulatorisk stress (LBNP) har studerats hos kvinnor
med lättutlöst vagal synkope och jämförts med icke vagala kvinnor. Studien visar på en defekt
baroreceptor funktion hos de vagala kvinnorna. Har under året presenterats på XXXVI
International Congress of Physiological Sciences, San Francisco, april 2006, titel “Defect
baroreceptor function in females prone to vasovagal syncope”. Utvidgad studie planeras.
4. Vencompliance, venkapacitance samt kardiovaskulära kompensationsmekanismer vid
experimentellt inducerad hypovolemisk cirkulatorisk stress (LBNP) har studerats på friska
yngre kvinnor och män och jämförts med äldre kvinnor och män. Data insamlade och
bearbetade. Studien indikerar en sänkt förmåga hos äldre att reglera sin plasmavolym vid
cirkulatorisk stress. In manuscript.
5. Vencompliance, venkapacitance samt kardiovaskulära kompensationsmekanismer vid
experimentellt inducerad hypovolemisk cirkulatorisk stress (LBNP) hos kvinnor med typ 1
diabetes jämfört med åldersmatchade friska kvinnor. Datainsamling i slutstadiet.
6. Vencompliance, filtration samt CFC vid låga och höga transmurala tryckgradienter,
skillnader mellan arm och ben, kommer att utföras på yngre män och kvinnor, samt äldre
kvinnor, för att belysa frågeställningar som väckts genom ovan sammanställda studier.
Referenser:
1. Rothe CF. Venous system: Physiology of the capacitance vessels. In: Shepard J, ed.
Handbook of physiology, section 2: The cardiovascular system III. Peripheral
Circulation and Organ Blood Flow, Bethesda, Maryland: American Physiological
Society. 1983; 397-452.
2. Lundvall J, Länne T. Much larger transcapillary hydrodynamic conductivity in
skeletal muscle and skin of man than previously believed. Acta Physiol Scan 1989;
136:7-16.
3. Henriksen O. Local sympathetic reflex mechanism in regulation of blood in human
subcutaneous adipose tissue. Acta Physiol. Scand, Suppl 450,7-48.
4. Lundvall J. Myogenic mechanisms in the control of systemic resistance and
transcapillary fluid exchange in man. J Hypertension 7 (suppl 4) 85-91.
5. Mellander S, Johannsson B. Control of resistance, exchange and capacitance function
in the peripheral circulation. Pharmacological Reviews 1968; 20:117.
6. Gotshall RW. Gender differences in tolerance of lower body negative pressure. Aviat
Space Environ Med 2000; 71:1104-1110.
7. Smulyan H, Asmar RG, Rudnicki A, London GM, Safar ME. Comparative effects of
ageing in men and women on the properties of the arterial tree. J Am Coll Cardiol
2001 ; 37;1374-1380.
8. Ryden Ahlgren A, Länne T, Wollmer P, Sonesson B, Hansen F, Sundkvist G.
Increased arterial stiffness in women, but not in men, with IDDM. Diabetologia 1995
Sep;38(9):1082-1089.
9. Sandgren T, Sonesson B, Ryden-Ahlgren, Länne T. Arterial dimensions in the lower
extremities of patients with abdominal aortic aneurysms—no indications of a
generalized dilating diathesis. J Vasc Surg 2001 Dec;34(6):1079-1084.
10. Olsen H, Hulthén U.L, Länne T. Reduced transcapillary fluid absorption from skeletal
muscle and skin during hypovolemia in insulin-dependent diabetes mellitus. J Int Med
1999; 246:477-488.
11. Olsen H, Länne T. Reduced capillary hydraulic conductivity in skeletal muscle and
skin in Type I diabetes: a possible cause for reduced transcapillary fluid absorption
during hypovolaemia. Diabetologia. 2000 Sep; 43(9):1178-84.
12. Mark AL, Mancia G. Cardiopulmonary baroreflexes in humans. In: Shephera JT,
Abboud FM, eds. Handbook of Physiology. The Cardiovascular System. American
Physiological Society, Bethesda, Maryland 1983;III:795-813.
Publikationslista:
Originalarbeten:
Lindenberger M, Kjellberg M, Karlsson E, Wranne B. Pericardiocentesis guided by 2-D
echocardiography: the method of choice for treatment of pericardial effusion. J Intern Med.
2003 Apr;253(4):411-7.
Lindenberger M, Olsen H, Länne T. Impaired compensatory response to hypovolemic
circulatory stress – of importance for the cardiovascular morbidity/mortality in type 1
Diabetes Mellitus? Submitted.
Lindenberger M, Länne T. Sex-related effects on venous compliance and capillary filtration in
the lower limb. Submitted.
Abstracts:
Impaired compensatory capacitance response from muscle and skin during hypovolemic
circulatory stress – importance for the cardiovascular morbidity/mortality in type 1 diabetes
mellitus? Olsen H, Lindenberger M, Länne T. Thirteenth European Meeting on Hypertension,
Milano June 13/17 2003.
Indications of increased susceptibility to hypovolemic circulatory stress in females than in
males. Lindenberger M, Olsen H, Länne T. Thirteenth European Meeting on Hypertension,
Milano June 13/17 2003.
Indications of increased susceptibility to hypovolemic circulatory stress in ageing females.
Lindenberger M, Olsen H, Länne T. 14th Meeting on Hypertension, Paris June 12/17 2004.
Increased susceptibility to acute hypovolemia in ageing females. Lindenberger M, Olsen H,
Länne T. Svenska Läkaresällskapets rikssträmma, Göteborg 24/26 November 2004.
Indications of increased susceptibility to hypovolemic circulatory stress in females than in
males. Lindenberger M, Olsen H, Länne T. IUPS, San Diego April 1/5 2005
Increased susceptibility to acute hypovolemia in ageing females. Lindenberger M, Olsen H,
Länne T. IUPS, San Diego April 1/5 2005.
