Validering av djurmodeller för psykisk sjukdom

Bilaga 1 -Populärvetenskaplig sammanfattning
Den populärvetenskapliga sammanfattningen ska publiceras på Jordbruksverket webbplats. Språket ska därför vara låttförståeligt
även för de som inte arbetar med försöksdjur samtidigt.
Titel
Validering av djurmodeller för psykisk sjukdom med PET (positron emissions tomografi), CT
(datortomo rafi och MRI (magnetisk resonanstomo rafi
Försökets varaktighet
Is år från beslut
Sökord (nyckelord, max 5)
Schizofreni, immunoaktivering, patofysiologi, psykos, kynurensyra
Försökets syfte (enligt 3 kap 1 § SJVFS 2012:26)- markera med kryss
Grundforskning
Vilka effekter sjukdomar, ohälsa eller an nåt avvikande tillstånd har på människor, djur eller växter samt hur de ska
undvikas, förebyggas, diagnosticeras eller behandlas
Utvärdering, påvisande, reglering eller modifiering av fysiologiska tillstånd hos människor, djur eller växter
x
x
x
Forskning som syftar till förbättring av djurens välfärd
Utveckling, tillverkning eller testning av kvalitet, effekt och säkerhet av läkemedel, livsmedel, foder och andra ämnen
eller produkter
Artskydd
Skydd av den naturliga miljön för att bevara människors eller djurs hälsa eller välfärd
Rättsmedicinska undersökningar
1
Användning i högskoleutbildning eller i utbildning som syftar till att förvärva, upprätthålla eller utveckla
yrkesfärdigheter
Upprätthållande av kolonier av genetiskt förändrade djur som inte används i andra försök
Beskriv försökets mål (de vetenskapliga frågorna, eller de vetenskapliga, kliniska behoven som ska mötas).
Schizofreni är en allvarlig psykiatrisk sjukdom som drabbar ca en procent av befolkningen. Orsaken till
sjukdomen är idag till stor del okänd. De läkemedel som finns forbättrar symtomen får ca hälften av
patienterna. Vårt multi-translationella projekt syftar till att identifiera biomarkörer vid schizofreni samt
att studera sjukdomsmekanismer på genetisk och molekylär nivå. Tidigare studier visar att hjärnans
immunsystem är aktiverat vid psykisk sjukdom, så som schizofreni, bipolär sjukdom och svår
depression. Till följd av detta bildas små immunologiska ämnen, som i sin tur påverkar bildandet av
andra ämnen, så som kynureniner. Olika sorters immunologiska ämnen samt kynureniner är forhöjt i
ryggmärgsvätskan vid schizofreni, bipolär sjukdom samt depression. Hjärnav bildningstekniken positron
emission tomografi (PET) är en unik metod får att. studera biokemin i den lev ande hjärnan, Preliminära
PET -studier på patienter med schizofreni antyder att immunsystemet är aktiverat i hjärnan. I kliniska
forsök pågår nu studier med spårämnet [ 11 C]PBR28 for att bekräfta detta i ny insjuknade, obehandlade
patienter med schizofreni. Ingen har dock tidigare studerat syntesen av kynureniner med PET vid
psykisk sjukdom eller om aktivering av denna sammanfaller med aktivering av immunsystemet
Spårämnet [ 11C]-alfa-metyl-tryptofan (AMT) togs från början fram for att reflektera omsättningen av
seratonin i hjärnan. På senare år har [l l C] AMT också använts for att studera kynureniner vid cancer,
och mycket talar for att [llC]AMT-bindning snarare reflekterar kynureniner snarare än serotonin.
Ingen har dock visat detta. Innan vi går vidare och använder [11 C)AMT for undersökning av patienter
med schizofreni vill vi verifiera att så verkligen är fallet. Till vår hjälp har vi ett flertal olika
djurmodeller, alla i vilken hjärnans immunsystem är aktiverat och kynureniner produceras i överskott.
Syftet med forsöken i denna ansökan är:
-Att verifiera vad AMT reflekterar; en ökad seratonin-omsättning eller en ökad kynurenin-omsättning
Att utvärdera "imaging biomarkers" i djurmodeller
- Studera patafysiologiska principer i de djurmodeller får psykisk sjukdom som vi forfogar över.
l
2(15)
Diarienummer
Vilka nyttorförväntas komma ur försöket (vilka vetenskapliga framsteg kommer att nås, hur kan människor eller djur dra
nytta av fOrsöket)?
Lyckas vi få fram en metod där vi kan studera hjärnans immunsystem på levande patienter kommer helt
nya läkemedel för att använda vid behandlingen mot schizofreni att kunna utvecklas. Detta skulle
innebära en revolution för såväl den sjuke individen som för dess anhöriga.
Vilka arter ska användas och antalet individer?
lRåttor och möss. Totalt 300 djur
Vilka är de förväntade negativa effekterna på djuren och vilken är den förväntade svårhetsgraden?
Märkbara beteendeförändringar efter en enstaka dos av läkemedel är ovanliga, men det är möjligt att de
kan orsakas av upprepad dosering. Därför observeras djur som får långvarig behandling noggrant och
dosregimen ändras eller avbryts om allvarliga beteendeförändringar framkommer. Smärtupplevelser i
försöket motsvarar ett nålstick eller saknas.totalt. Måttlig svårighetsgrad
3R-aspekter
1. Ersätta (Replace)
Förklara varför djur måste användas och varför djurfria alternativ inte kan användas.
Det finns inga andra metoder för att uppnå syftet. Heldjursstudier är den enda möjligheten att förstå
nervbanors kopplingar in vivo och hur deras moduleringar påverkar biokemiska och beteendemässiga
funktioner.
2 . Begränsa (Reduce)
Förklara hur ni har försäkrat er om att använda så få djur som möjligt.
För att vi skall kunna utvärdera våra resultat behöver vi använda ett visst antal djur. Vi använder det minimala antalet djur som
är nödvändigt för att vi skall kunna få tillförliga resultat
Förklara valet av art och varför den valda djurmodellen är den mest förfinade. Beskriv de insatser som görs för att minimera djurens eventuella
lidande.
·
Försöket måste göras i djurart som i centrala nervsystemens funktioner är tillräckligt nära till människan
och icke-mänskliga primaterna, där man vid försökets slut kan samla hjärna och övriga vävnader för
metabolitanalys. Eftersom specifik radioaktivitet (radioaktivitet per massenhet) för radioaktiva spårämnen
är väldigt hög, doseras de i nano- till pikogram mängder som vanligtvis inte framkallar farmakologiska
svar. Vid schizofreni ses en relativt måttlig immunaktivering, patienterna har således inte några fysiska
tecken på att immunsystem är aktiverat (tex har de ingen feber och inga svullna körtlar). Vi vill i våra
studier efterlikna den kliniska situationen så långt som det är möjligt. Således kommer icke-radioaktiva
läkemedel administreras i så pass låga mängder att de inte framkallar hög feber. Vi kommer också utföra
under anestesi och d' uren kommer att övervakas no a.
Försökets svårhetsgrad
D Ringa svårhet
~Måttlig svårhet
O Avsevärd svårhet
Utvärdering i efterhand
Försöket ska ulvarderas i efterhand
O Ja
Om ja, ange l vilka delar och ur vilken aspekt.
~ej
D Terminal
D Terminal/organ
1S: ( 3
Bilaga 1 - Populärvetenskaplig sammanfattning
· :.
Den populärvetenskapliga sammanfattningen ska publiceras på Jordbruksverket webbplats. Språket ska därför vara lättförståeligt
även för de som inte arbetar med försöksdjur samtidigt.
Titel
Försökets varaktighet
j5 år från beslut
Sökord (nyckelord, max 5)
Schizofreni, immunoaktivering, patofysiologi, psykos, kynurensyra
Försökets syfte (enligt 3 kap 1 § SJVFS 2012:26)- markera med kryss
Grundforskning
x
Vilka effekter sjukdomar, ohälsa eller annat awikande tillstånd har på människor; djur eller växter samt hur de ska
undvikas förebyggas, diagnosticeras eller behandlas
· ·
Utvärdering, påvisande, reglering eller modifiering av fysiologiska tillstånd hos mänii.iskor, djur eller växter
x
x
Forskning som syftar till förbättring av djurens välfärd
Utveckling, tillverkning eller testning av kvalitet, effekt och säkerhet av läkemedel, livsmedel, foder och andra ämnen
eller produkter
.·:- ·:·. '
Artskydd
Skydd av den naturliga miljön för att bevara människors eller djurs hälsa eller välfärd
Rättsmedicinska undersökningar
Användning i högskoleutbildning eller i utbildning som syftar till att förvärva, upprätthålla eller utveckla
l yrkesfärdigheter
Upprätthållande av kolonier av genetiskt förändrade djur som inte används i andra försök
Beskriv försökets mål (de vetenskapliga frågorna, eller de vetenskapliga, kliniska behoven som ska mötas).
Schizofreni är en allvarlig psykiatrisk sjukdom som drabbar ca en procent av befolkningen. Orsaken till
sjukdomen är idag till stor del okänd. De läkemedel som finns förbättrar symtomen for ca hälften av
patienterna. Vårt multi-translationella projekt syftar till att identifiera biomarkörer vid schizofreni samt
att studera sjukdomsmekanismer på genetisk och molekylär nivå.(fi'digare studier visar att hjärnans
immunsystem är aktiverat vid psykisk sjukdom, så som schizofi.."!'!t:~i,. bipolär sjukdom och svår
depression. Till foljd av detta bildas små immunologiska ämnen~· som i sin tur påverkar bildandet av
andra ämnen, så som kynureniner. Olika sorters immunologiska ämnen samt kynureniner är forhöjt i
ryggmärgsvätskan vid schizofreni, bipolär sjukdom samt depression. Hjärnavbildningstekniken positron
emission tomografi (PET) är en unik metod för att studera biokemin i den levande hjärnan, Preliminära
PET-studier på patienter med schizofreni antyder att immunsystemet är aktiverat i hjärnan. I kliniska
forsök pågår nu studier med spårämnet [11C]PBR28 för att bekräfta detta i nyinsjuknade, obehandlade
patienter med schizofreni. Ingen har dock tidigare studerat syntesen ·av kynureniner med PET vid
psykisk sjukdom eller om aktivering av denna sammanfaller med aktivering av immunsystemet
Spårämnet [ 11C]-alfa-metyl-tryptofan (AMT) togs från början fram får att reflektera omsättningen av
seratonin i hjärnan. På senare år har [llC]AMT också använts for att studera kynureniner vid cancer,
och mycket talar fOr att [ 11 C] AMT-bindning snarare reflekterar ~nureniner snarare än serotonin.
Ingen har dock visat detta. Innan vi går vidare och använder [l tC]AMT for undersökning av patienter
med schizofreni vill vi verifiera att så verkligen är fallet. Till vår,hjälp har vi ett flertal olika
djurmodeller, alla i vilken hjärnans immunsystem är aktiverat oph..Jcynureniner produceras i överskott.
· ·.. :-~:~ ·:. ··
Syftet med forsöken i denna ansökan är:
Att verifiera vad AMT reflekterar; en ökad seratonin-omsättning dlier en ökad kynurenin-omsättning
-Att utvärdera "imaging biomarkers" i djurmodeller
·· .: ·
- Studera patafysiologiska principer i de djurmodeller får psykisk sjukdom som vi forfogar över.
l
2( 15)
Diarienummer
Vilka nyttorförväntas komma ur försöket (vilka vetenskapliga framsteg kommer att nås, hur kan människor eller djur dra
nytta av försöket)?
·
Lyckas vi få fram en metod där vi kan studera hjärnans immunsyst~in' -på"levande patienter kommer helt
nya läkemedel for att använda vid behandlingen mot schizofreni lltt. ~~a utv~cklas. Detta skulle
innebära en revolution for såväl den sjuke individen som for dess 'iilihöriga.
Vilka arter ska användas och antalet individer?
lRåttor och möss. Totalt 300 djur
Vilka är de förväntade negativa effekterna på djuren och vilken är den förvänta,de svårhetsgraden?
Märkbara beteendeförändringar efter en enstaka dos av läkemedel är ovanliga, men det är möjligt att de
kan orsakas av upprepad dosering. Därfår observeras djur som f'ar l~gvarig behandling noggrant och
dosregimen ändras eller avbryts om allvarliga beteendeforändringar framkommer. Smärtupplevelser i
fårsöket motsvarar ett nålstick eller saknas totalt. Måttlig svårighetsgrad
JR-aspekter
1. Ersätta (Replace)
Förklara varför djur måste användas och varför djurfria alternativ inte kan användas.
Det finns inga andra metoder för att uppnå syftet. Heldjursstudier•i:fr;:-d.:en.enda möjligheten att forstå
nervbanors kopplingar in viva och hur deras moduleringar påverk~_biokemiska och beteendemässiga
·:·. , '· ; ·
funktioner.
2. Beoränsa (Reduce)
Förklara hur ni har försäkrat er om att använda så få djur som möjligt.
. ..
.
För att vi skall kunna utvärdera våra resultat behöver vi använda ett visst antal djur. Vi använder det minimala antalet djur som
är nödvändiot för att vi skall kunna få tillförliga resultat
·
3. Förfina (Refine)
Förklara valet av art och varför den valda djurmodellen är den mest förfinade. Beskriv de insatser som görs för att minimera djurens eventuella
,. '· ·.
lidande.
Försöket måste göras i djurart som i centrala nervsystemens :funktioner är tillräckligt nära till människan
och icke-mänskliga primaterna, där man vid forsökets slut kan samla.hjäma och övriga vävnader får
metabolitanalys. Eftersom specifik radioaktivitet (radioaktivitet per massenhet) för radioaktiva spårämnen
är väldigt hög, doseras de i nano- till pikagram mängder som vanligtvis inte framkallar farmakologiska
svar. Vid schizofreni ses en relativt måttlig immunaktivering, patienterna har således inte några fysiska
tecken på att immunsystem är aktiverat (tex har de ingen feber ocP,.<.:.~.a ~vullna körtlar). Vi vill i våra
studier efterlikna den kliniska situationen så långt som det är möjligt· _Såle~es kommer icke-radioaktiva
läkemedel administreras i så pass låga mängder att de inte framkalråt hög feber. Vi kommer också utfora
många ingrepp under anestesi och djuren kommer att övervakas noga.
Följande ska fyllas i av nämnden
Försökets svårhetsgrad
O Ringa svårhet
O Måttlig svårhet
O Avsevärd svårhet
O Termfnal
Utvärdering l efterhand
Försöket ska utvärderas i efterhand
O Ja
O Nej
Om ja, ange i vilka delar och ur vilken aspekt.
..·.; ·.. ~
.
O TerminaVorgan
l
3(15)
Diarienummer
Tillägg eller ändringar som påverkar den populärvetenskapliga sammanfattningen
Observera att nämnden här endast ska notera ändringar eller tillägg som behövs för att den populärvetenskapliga
sammanfattningen ska bli korrekt.
··
............ .
,.
.. : • • '
1 ~
..
.·.~ ,