Invasiva svampinfektioner
Candida albicans
Candida glabrata
Candida parapsilosis
Aspergillus fumigatus
Aspergillus terreus
Aspergillus flavus
Predisponerande faktorer
•! Immunsuppression
•! Neutropeni
•! Cystisk fibros
•! Intravaskulära katetrar
•! Prematuritet
•! Steroidbehandling
Patogenes
•!
•!
•!
•!
•!
Conidier i luften inhaleras
Lungmakrofager fagocyterar
Germinerar till hyfer
Neutrofiler fagocyterar o avdödar
Invasion
Aspergillus
•! Aspergillus fumigatus pneumoni, sepsis,
aspergillom (hud)
•! Aspergillus flavus cerebral aspergillos
•! Aspergillus terreus pneumoni, ökat p.g.a.
profylax med inhalerat amphotericin B?
•! Aspergillus niger kronisk otit
Varför ökar aspergillos?
•! Fluconazol-profylax - Detta har visats
påverka uttryck av gener i Aspergillus spp
•! Lång ganciclovir-profylax (mot CMV)
•! Ökning av A flavus o A terreus beror trol. på
bättre typningsmetoder.
Toll like receptors (TLRs)
•! Konserverade strukturer på mikrobytor
•! Receptorer för proteiner, kolhydrater o
DNA-motiv
•! ! signalering för cytokinproduktion o Toch dendritcellsaktivering
Aspergillus fumigatus
•! conidia !induktion av proinflammatoriska
cytokiner via främst TLR4
•! Hyphae ! induktion av antiinflammatoriska cytokiner via TLR2
•! Samma gäller för Candida albicans
•! Lipid-AMB aktiverar TLR4 på neutrofiler
! svampresistens
Prostaglandinsyntes
Prostaglandiner och svamp
•! Eicosanoid (PGE2) produceras av C
albicans o Cryptococcus neoformans
•! PGD, PGE2 och PGF2! samt leukotriener
produceras av A fumigatus, Histoplasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis,
Fusarium dimerum, Trichophyton rubrum,
Microsporon canis m fl
•! Fosfolipas kan frisätta AA från fosfolipider
Prostaglandiner och svamp
•! Cyclooxygenas vitalt i svampmetabolismen
•! Cox-hämmare (indomethacin, etodolac osv)
hämmar PGE-produktion hos C albicans
och Cryptococcus neoformans
•! Blockering av Cox hämmade växt av svamp
Prostaglandiner och svamp
•!
•!
•!
•!
•!
Leukotriener förstärker akut-fasstadiet
Prostaglandiner nedreglerar Th1-svaret
”immunologisk tolerans”
Kronisk infektion
Eicosanoider viktiga för utveckling av
astma och allergi
•! Jfr allergisk bronchopulmonell mycos mfl
Virulensfaktorer?
•! Uttryck av hydrofob cellyta ! adhesion till
slemhinnor och resistens mot fagocytos
•! Invasiv förmåga
•! Cytochalasin B, f.ö.inga kända toxiner
•! HSP 90, HSP 88
•! Allergen Asp f 3, Asp f 9, Asp f 16
Aspergillus -diagnostik
•! Odling
•! Galactomannan/BAL, serum – upprepade
tester 2/vecka
•! (1 3)-"-D-glucan ej specifik
•! PCR på gång framledes
Galactomannan (Platelia)
•! Detekterar ß(1!5) galactofuranosyl
sidokedjor, som ingår i polysacchariddelen
av cellväggen
•! Galactoxylolmannan i Cryptococcus
neoformans cellvägg korsreagerar ej.
•! Behandling med piperacillin/tazobactam el.
amoxicillin-clavulansyra kan !falskt
positivt resultat
•! Barn???
Resistensbestämning
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
E-test, tidigare assimilationstest
Anidalofungin (Caspofungin)
Amphotericin B
Posaconazol
Voriconazol
Fluconazol
Itraconazol
Vad betyder resistens mot antimykotika?
•! Metodologi OK
•! Högt MIC – sämre behandlingseffekt för
amphotericin B
•! Speciesidentifieringen viktig!
•! A terreus resistent mot amphotericin B
•! Resistens mot azoler hos A fumigatus – 3
olika mutationer
Antimykotikakänslighet
•! Amphotericin B ung likvärdiga
•! Azoler hyphaer i lungvvn mer
resistenta
•! Caspofungin conidier 128µg/ml men
hyphae helt resistenta
•! Hyphae mer resistenta
Profylax ?
•! Lipid-amphotericin B (penetrerar bättre i
lunga, längre halveringstid, färre
biverkningar)
•! Voriconazol
•! Caspofungin
Vaccin?
•! Leukemi och CF-patienter har dåligt
immunsvar
•! Få identifierade bra antigen
•! Dåligt m adjuvans, kanske HSP, som via
TLR2 och TLR4 inducerar antikroppsproduktion och Th1-svar eller CpG
oligodeoxynucleotid, som ger Th1-svar
•! Mer lovande (kanske) i BAP
Quorom sensing
-Reglerar genuttryck – celltäthet
-Farnesol, prod av C albicans, kan
hämma jäst#hyphae o därmed
biofilmbildning
-Farnesol, ingår i förstadium t
ergosterolsyntesen.
-Exogent farnesol kan påverka
ergosterolsyntesen o därmed påverka
känslighet för antimykotika, som har
ergosterol som mål (azoler)
Chemosensitizers
Resistensutveckling mot kemoterapeutika
liknar den mot antimykotika
Växt- o kryddextrakt #
(i) försämrad stresstolerans,
(ii) förstörd membranintegritet,
(iii) hämning av efluxpumpar, eller
induktion av oxidativ stress
Övriga arter hos CF-patienter
•! Paecilomyces äv. keratit o djupa inf i
andra organ multiresistent!
•! Zygomyceter (Mucor, Rhizopus,
Rhizomucor, Absidia, Cunninghamella
bertholletiae) invaderar och blockerar
blodkärl bl a i lungan. Få i Sverige,
mer utomlands
Artbestämning viktig
•! C glabrata o C krusei resistenta mot
ketoconazoler
•! C tropicalis och C krusei mer resistenta än
C albicans
•! A terreus resistent mot amphotericin B
Intravaskulära katetrar
•! När C albicans adhererar till silikon
induceras omedelbar resistens mot
fluconazol och efter 2 tim även mot andra
conazoler och amphotericin B
•! Resistensen mot fluconazol ej
biofilmberoende
•! Hyphae dominerar senare i biofilmen
