Kompendium i endokrinologi Homeostas HT

Kompendium i endokrinologi Homeostas HT-15
Jonas Liefke.
Sida
Titel
2
Studiemål PBL 15
2
Översikt; hormon och körtlar
4
Hypothalamus & Hypophysis
5
Growth hormone
7
Thyroidea
10
Binjurebarken
16
Cushings syndrom Addisons disease
18
Binjuremärgen
20
Kalcium och kalciumreglering
22
Endokrinologisk farmakologi
Källor Boron, Vanders, MarieB och föreläsningar.
1
Studiemål PBL 15
HORMON;
- olika sorters — steroid/peptid/aminosyraderiverade
- olika signalvägar — direkt/2nd messenger etc
- autokrin/parakrin signalering (kortfattat)
* HYPOTHALAMUS & HYPOFYSEN (adeno/neuro)
- Bild <—> struktur
- Hormoner; syntes, lagring & utsöndring
- Signalvägar och reglering
- Sjukdomstillstånd + läkemedel/behandling
* THYROIDEA
- Bild <—> struktur
- Hormon; syntes, lagring & utsöndring
- Signalvägar och reglering
- Sjukdomstillstånd + läkemedel/behandling
* BINJUREN
- Bild <—> struktur
- Hormon; syntes, lagring & utsöndring
- Signalvägar och reglering
- Sjukdomstillstånd + läkemedel/behandling
* KALCIUM, PTH & VIT. D
Endokrinakörtlar
- Reglering via PTH och kalcitriol
- Farmakologisk frakturprevention
Endokrina körtlar och vävnader
Endokrinologi översikt
Endokrin signalering: Endokrin körtelà
Blodet à målvävnad. Flaskpost.
Parakrin signalering: Till närliggande
celler. Utan att gå ut i den systemiska
cirkulationen. Kasta boll.
Autokrin signalering: Till sig själv.
Kasta popcorn.
7 endokrina körtlar
- Hypofysen
- Thyroidea
- Paratyhroidea
- Testis
- Ovarium
- Binjurebarken/ binjuremärgen
- Endokrina pancreas
Peptidhormon. Kan lagras
Pancreas
- insulin
- glukagon
- somatostatin
Hypofysen
- GH
2
- TSH
- ACTH
- FSH
- PRL
- LH
Paratyroidea
- PTH
Thyroidea
- Kalcitonin
Aminosyraderiverade hormon, ffa från aa tyrosin. Kan lagras.
- Dopamin
- Adrenalin
- Noradrenalin
- Serotonin
- T4
- T3
Steroidhormon/ Kolesterolderiverade, Steroidproducerande celler har inte ett lager av
syntetiserade hormon. De måste produceras vid aktivering.
- Aldosterone
- Kortisol
- Estradiol
- Progesterone
- Testosteron
Transportprotein
Fettlösliga hormon är svårlösliga i plasma och behöver transporteras mha transportproteiner.
Specifika:
Kortisolbindande globulin CBG
Kortisol
Vitamin-D-bindande protein DBP
Vit D
Tyroxinbindande globulin TBG
Thyroideahormon
Sexualhormonbindande globulin SHBG
Könshormoner
Ospecifika:
Albumin
Prealbumin
Många steroider
Thyroideahormon, tyroxin
Primär rubbning—> i målorganet
Sekundär rubbning—> Hypofysen
Tertiär rubbning—> Hypothalamus
3
Celltyper i framloben, signaler från hypotalamus och målorgan
Stimulerande
faktor från
hypotalamus
Inhiberande
faktor från
hypotalamus
Hypofyshormon
Huvudsakliga
målorgan
Somatotrof
GHRH,
ghrelin
Somatostatin
GH
Lever,
muskler, ben,
m.m.
IGF
Laktotrof
TRH
Dopamin,
somatostatin
Prolaktin
Bröstkörtlarna
Inget
Tyrotrof
TRH
Somatostatin
TSH
Tyreoidea
Tyroxin och
trijodtyronin
Kortikotrof
CRH
Ingen känd
ACTH
Binjurebarken
Kortisol och
androgener
Gonadotrof
GnRH
Ingen känd
LH och FSH
Gonaderna
Östrogen,
progesteron
och testosteron
Celltyp i
framloben
Hormon som
produceras av
målorgan
Varje celltyp i framloben svarar på olika stimulerande och inhiberande faktorer från hypotalamus.
Integrering av dessa signaler bestämmer den relativa omfattningen av hormonfrisättningen från
Hypothalamus
framloben.
Varje hormon har ett
flera specifika
målorgan,
vilka
i sin
stimuleras systemet.
till att frisätta
Frisätter
releasinghormones
tilleller
hypofysen.
Kopplar
ihop NS
med
detturendokrina
sina egna hormon. Dessa ”målhormon” utövar negativ återkoppling på hypotalamus och framloben.
GHRH
TRH
CRH
GnRH
Frisätter även ett par hämmande
hormon:
Dopamin: hämmar frisättning av
prolaktin.
Somatostatin: hämmar GH, TSH
och PRL.
Hypotalamus- och hypofysho
+
GHRH
TRH
CRH
GnRH
–
Dopamin
Somatostatin
Adenoypophysis
6 olika peptidhormon.
GHRH à GH, growth hormon.
à stimulerar IGF-1 produktion i
bla lever och skelettmuskulatur.
TRHà TSH, thyroidea
stimulating hormonà Follikelcell
thyroideaàT3 och T4
CRHà ACTH, adrenal
corticotrophic hormon, à zona
fasciculata och
reticularisàGlukokortikoider
GH
TSH
ACTH
LH
FSH
Prolaktin
Oxytocin
ADH
4
•!
Farmaka
- effekter
hormon
hypofy
- blocker
•!
Tre huvu
tillämpn
1) substi
hormo
2) antago
som b
produ
3) som d
att ide
rubbn
GnRHà FSH, follicle stimulating hormonà follikelceller i ovariumàöstrogen och
progesteron. Även sartoliceller i testis à spermatogenesen
GnRHà LH, luteinstimulerande hormonà Leydig cellsàtestosterone.
LHà Thecaceller à androgener
Neurohypophysis
Frisätter två peptidhormon från nervändar som härrör från hypothalamus, nc paraventricularis
och nc supraopticus. Båda hormonerna har en halveringstid på 3-5 minuter och transporteras
obundet i blodet.
1. AVP/ ADHà samlingsrör i njurtubuli, uppreglerar AQP2. Ökar reabsorptionen av
H2O genom att öka permeabiliteten för vatten i samlignsrören.
2. Oxytocinà Uterus och bröst. à kontraktion.
Growth hormone, GH
-
Tillväxthormon/ somatotropin/ somatotropt hormon.
Pulsatil insöndring. Ffa under natten (upp till 70%)
Är det främsta hormonet som reglerar tillväxt
Har aa sekvens som liknar fyra andra hormon. Särskilt placental-variant GH (93%
lika)à kan även binda in på GH receptorer och inducera IGF-1 produktion under
graviditet. (hCS1, hCS2, human chorionic somatomammotropins)/ human placental
lactogens. Mindre affinitet för GH receptorn. Även prolaktin innehar en aa sekvens
som liknar GH. GH har en likna hög aff för PRL receptorn som PRL men PRL har
inte hög aff för GH receptorn.
Reglering:
1. Nc. Arcuata i hypothalamusà GH releasing hormone (GHRH). Portasystemetà
GHRH receptor på somatotrofa celler i adenohypofysen. GPCRà adenylcyklaseà
cAMPà transkription och syntes + öppnande av Ca2+ kanalerà ökad
vesikelfrisättning av lagrat GH.
2. GH insöndring ökar vid träning, stress, proteinrik måltid, fasta.
3. Ghrelinà ökar GH insöndring
4. Somatostatin: är en effektiv inhibitor av GH.
Hypothalamus syntetiserar somatostatin (SS)àportasystemetà
AdenohypofysenàSomatotropha celler à GPCRà inhiberar adenylcyklaseà
minskad Ca2+ konc à minskad GH insöndring.
5. Både GH och Insulin growth factor 1 (IGF-1) ger negativ feedback på somatotropha
celler.
Effekt
- Mycket av GH som utsöndras är bundet till GH-binding protein à ökar
halveringstiden. GH- halveringstid 25 min.
- Binder till en tyrosinkinasassocierad receptorà dimeriserar à JAK2à
fosforylering
- Long term effectsàGH stimulerar andra organ att producera: IGF-1 Insuline- like
growth factor1. Den främsta mediatorn av GHs tillväxteffekter. IGF-1 är mer konstant
i blodet då det är bundet till IGF1binding proteins. Ffa levern som producerar
cirkulerande IGF-1. Muskel, skelett och brosk sekrerar även IGF1 som respons på att
GH binder in. Då verkar IGF-1 mer parakrint lokalt i vävnaden. à
receptortyrosinkinas. Har insulinerga effekter. IGF-1 peakar vid 10-14 års ålder, dvs
under puberteten men är viktig redan i 3-4 års ålder för normal tillväxt.
5
1. Stimulerar tillväxt genom IGF-1, somatomediner
2. Stimulerar proteinsyntes
3. Stimulerar fettnedbrytning, ketogen effekt
- IGF2. Har liknande effekter som IGF-1 men är inte lika beroende av GH. à insulinerga
effekterà vävnadstillväxt och hypoglykemi.
(Akuta effekter av IGF-1 (minuter – timmar) à Stimulering av lipolys, inhibering av
glukosupptag i muskel och stimulering av glukoneogenes i lever. à Antiinsulinerg effekt.)
Sjukdom
- Ökad GH produktion hos barnà gigantism. Tillväxt på höjden.
- Ökad GH produktion efter pubertetà Akromegali. Både förtjockning av ben och
tillväxt av inre organ. Tillväxt på bredden.
- Minskad GH produktion som barnà hypofysiell dvärgväxt.
- Minskad GH hos vuxnaà Minskad lean body mass, ökad fettpålagring.
Muskeldystrofi.
Tertiär/sekundär rubbning vanligare, dvs hypofysen/ hypotalamus.
Vid brist: (Specialistvård.)
Somatropin/ GH analoger. Rekombinant GH dagliga subkutana/ IM injektioner.
Mekasermin: Rekombinant IGF-1.
Vid överskott:
Ofta orsakad av GH
producerande hypofysadenom
(dvs tumör)à Kirurgi +
somatostatinanaloger
(hämmar GH insöndringen)
GH receptoragonist
Tillväxthormon (GH) och b
•!
•!
•!
•!
Tertiär eller se
etiologin (låga
Primär brist o
höga nivåer G
Brist på GH k
hos barn (kort
fettmassa/min
benmassa, etc
Kan även påv
6
Thyroidea
-
20-30 gram
2 lober och isthmus
Follikelceller med mikrovilli apikalt- in mot lumen
Kolloid (innehållande jod)
Parafollikulära celler/ c-celler
TRH från hypothalamusàTSH från hypofysenà Gproteinà ACà cAMP
- Stimulerar jodupptag
- Jodering och konjugering av thyreoglobulin
- Endocytos och protelys av kolloid
- Sekretion av thyroidea hormon
- Tillväxt av thyroideaceller.
Syntes av thyroideahormon
De bildas genom att två joderade thyrosinmolekyler binds till varandra. T4 innehåller 4
jodatomer och T3 tre jodatomer, bundna till kolatomer i tyroninmolekylen.
Jodupptag: I -jod
Tillförsel av 100-300ug/dag. Ffa salt med tillsatt jod.
1. Upptag av I- från GI
2. Transporteras aktivt in i thyroidea genom NIS (Na+ I- symport) i follikelcellernas
basolaterala membran. Mot jods gradient. Na+ gradient finns redan pga en Na+/K
pump.
3. Jod diffunderar över mot den apikala sidan och pumpas över till lumen genom
Pendrin (möjligen med antiport av Cl-)
Jodering + konjugering = T3 och T4
1. Follikelcellernas syntetiserar Thyroglobulin (från tyrosin) och packas i vesikler i
Golgi. Innehållet frisätts genom exocytos in i lumen på follikeln.
2. Med i samma vesikel fanns thyreoperoxidas (TPO) som oxiderar I- till I0 vilket gör att
I reagerar med Thyroglobulinets fria tyrosingrupper. Thyreoperoxidaset är fäst vid
den apikala cellytan.
3. I lumen sker en jodisering av tyrosinmolekylerna på thyoroglobulin. Då bildas
MIT (monojoderat tyrosin) och DIT (dijoderat tyrosin).
4. Här sker även en konjugering av joniserade tyrosinà de joderade tyrosinerna, MIT
och DIT, kommer i nära kontakt med varandra (pga thyroglobulinets veckning) och
bildar T3 (MIT+DIT) resp T4 (DIT+DIT) fortfarande sammanlänkande till
thyroglobulin.
5. Efter jodering och konjugering lagras tyreglobulinet i follikellumen, dvs i kolloiden.
De joderade tyreoglobulinmolekylerna innehåller MIT, DIT, T3 och T4, ca 10% av
tyrosinerna i tyreoglobulin är joderat. Lagret räcker i ca 2-3 månader.
Utsöndring
6. Komplexet tas upp av follikelcellen och kopplas samman med lysosomer. Enzymer i
lysosomerna hydrolyserar bort T3 och T4 från thyroglobulinet. Hormonerna
diffunderar sedan genom det basala cellmembranet ut till kapillärerna.
Tyroglubulinet, MIT och DIT recyklas och transporteras in i lumen på follikeln igen.
Transport
7. I Cirkulationen binder hormonerna till
a. Thyroid binding globulin (TBG). TBG produceras i levern. 70-80%.
b. Albumin 10-20%
7
Thyreoidea
c. Transthretin (TTR). 10-15%
d. över 99% binds till protein
8. TBG koncentrationen regleras av könshormoner, östrogen ökar mängden medan
testosteron minskar mängden. Testosteron ökar alltså mängden fria
thyroideahormonà biologiskt aktivt hormon.
Bildning av thyreoidea-hormon
Hormon
T3 trijodytyronin
- Mer potent
- Ca 10% cirkulerande
- Halveringstid 4 dygn.
T4 Tyroxin, tetrajodtyronin
- ca 90% av cirkulerande
- omvandlas till T3 i perifera vävnader, ffa i levern och njurarna
- transporteras bundet till tyroxin-binande globulin.
- Halveringstid 8 dygn
Verkningsmekanism
På nukleära receptorerà TR receptorer/ TRs
TRs binder till Thyroid respons element (TRE) på DNA i promotorregionen av de gener som
påverkas av hormonen. à ökad eller minskad transkription.
TR binder in till DNA genom att först dimerisera med RXR, retinoid X receptor)
Effekter
- Stimulerar basalmetabolismen
- Ökad adrenerg känslighet, ökad expression av Beta adrenerga receptorer i hjärta,
fettväv och skelettmuskulatur (uppreglering)
- Glukosbildning, ffa genom transkription av glukoneogenetiska enzym.
- Proteinkatabolism, ffa i muskel.
- Lipolys, Även en lipogenes (ffa syntes i levern) men vid högre halter av hormonerna
blir det en netto lipolys.
- Ökad värmebildning, ökad Na/K pump aktivitet i muskel, lever och njureà ökad
syrgaskonsumption.
8
-
Stimulerar UCP. Ökad värmeproduktion.
Viktig för normal längdtillväxt. Brist leder till minskad utsöndring av GH.
Väldigt viktig i normal utv av centrala ns, från 6 månader före till 6 månader efter
partus.
Negativ feedback
Thyroideahormonà Negativ feedbackà Hypothalamus och hypofysen
Minskade nivåer av Tà minskad Nfà ökade TRH och TSHà ökade nivåer av Tà neg
feedback à minskade TRH och TSH osv.
Sjukdom
Struma- förstorad thyroidea oavsett orsak. Både hyper och hypothyreidos kan ge struma.
Endemisk struma- >10% av befolkningen har struma.
Hypertyreos
1. Ökad produktion av thyroideahormoner. Vanligaste anledningen är autoantikroppar
som stimulerar hormonproduktion och frisättning genom att binda till TSH-receptorer.
primär ex Graves disease. 5x vanligare hos kvinnor.
2. Thyroideatumörer är den nästa vanligaste anledningen till hypertyreos. Okontrollerad
celltillväxt och hormonproduktion. Ex att TSH receptorn blir permanent aktiv utan att
behöva TSH.
3. Ökad produktion av TSH- ovanligare. Hypofystumör. Sekundär hypertyreos
4. Ökad produktion av TRH- Hypothalamustumör, tertiär hypertyreos.
Symptom
- Svettas mycket, huden varm och fuktig
- Fysisk prestation nedsatt, ökad trötthet
- Matlusten ökar men ändå viktnedgång
- HR ökar, andningsfrekvensen ökar
- Darrhänthet
- Exoftalmus- uttsående ögon.
- Beta-receptorer uppregeleras och effekterna av adrenerg stimulering blir större.
Beh.
1. Farmakologisk behandling. Tyreostatika:
§ Tiamazol hämmar tyreoidperoxidas och därmed syntes av
thyroideahormon. Hämmar joderingen av tyroglobulin.
§ Propyltiouracil. Hämmar också tyreoidperoxidas men även
dejoderingen från T4 till T3 i vävnaden.
2. Kirurgi
3. Radioaktivt jod tas upp av follikelcellerna och förstör dem genom strålning när de
faller sönder. Avger Beta strålning.
Beta-blockare, ex propanolol/ metoprolol. Symtomlindring.
Hypotyreos
4x vanligare hos kvinnor. Vanligaste endokrina rubbningen, efter diabetes.
Medfödd hypotyreos, mycket allvarligt om det inte behandlas. Alla nyfödda screenas. Annars
bristfällig mental utveckling och reducerad längdtillväxt. Beh. Tyroxin. Ca 1/4000nyfödda.
Kretinism: kongenital medfödd hypotyreos. I områden med jodbrist- relativt vanligt,
dvärgväxt och mentala funktionsnedsättningar.
Förvärvad hypotyreos. Nedsatt produktion av thyroideahormon. Vanligaste orsaken är att
follikelcellerna skadats. Ex via autoimmun inflammation, tyreodit. Hachimotos thyroiditis
9
Autoiantikropp som inhiberar/ förstör thyroidea. Lab- förhöjt TSH och låg konc T3 och T4. I
lab provet kan autoantikroppar mot thyreoperoxidas och mot tyreoglobulin ses.
Symptom: Frusna, huden är kall och torr, ingen svettning, nedsatt minne och tänker och
pratar långsamt. HR minskar, tarmfunktion blir långsam- förstoppning. Amenorré.
Beh. Hormonsubstitution.
Levotyroxin (T4) livet ut. Omvandlas till trijodtyronin i vävnader.
Liotyronin (T3). Användes mer förr.
Måste sättas in med initial låg dos. Pga uppreglering av receptorer för T3 och T4 under
bristperioden.
ypotalamus-hypofys-tyreoidea-axeln
Hypotalamus-hypofys-tyreoidea-axeln
•!•!
Hypertyreos
Hypertyreos
•!•! Hypotyreos
Hypotyreos
Struma: förstorad
förstorad
•!•! Struma:
sköldkörtel
sköldkörtel (oavsett
(oavsettorsak)
orsak)
Binjurarna
Glandulae
suprarenales
Både
hyper- och
hypotyreos
kan
•!•! Både
hyperhypotyreos
kange
gestruma
struma
-
väger ca 4g
retroperitonealt
producerar fyra principala hormon: kortisol, aldosteron, adrenalin och noradrenalin.
Cortex- från mesoderm. à Kortisol och aldosteron. Samt androgena steroider.
Medulla från neural crest cells. àadrenalin och noradrenalin
Binjuren uppbyggnad
Kapselàbark àmärg
Bark: 3 olika typer av cellager
- Zona glomerulosa
- Zona fascikulata
- Zona retikulata
10
Morfologi i binjurebarken
Zona glomerulosa: Lagret närmst kapseln. Cellerna ligger i grupperingar, i kluster. De är
runda till ovala. Ca 15% av barken.
Zona fasciculata: Cellerna ”ligger i rader” ut med/ mellan sinusoider. Området är lite ljusa
och cellerna är lite mer spridda än i övriga lager. ”spongiocyter” Ca 80% av barken. Zona
fasciculata ger ett uppsvällt och blekt intryck i LM pga hög steroidhalt, dvs hög lipidhalt, ger
ljusare infärgning.
Zona retikulata: Cellerna ligger lite tätare och lagret är något mörkare. Cellerna är lite mindre.
Ca 5% av barken.
Binjurebarken och kortikosteroider
Vad frisätts från de olika lagren i binjurens bark? 3 s, salt socker sex
Alla hormon är cortisolbaserade, dvs steroidhormoner, corticosteroider. Det som avgör
vilket hormon som bildas av kortisolet är vilka enzym som finns i respektive lager.
Ombildningen från kolesterol till kortikosteroiderna är ffa reglerat av cytokrom P-450enzymer. Dessa finns i mitokondrier och i ER. Ffa hydroxyleringsprocesser.
Binjurebarkens celler utsöndrar kortikosetoiderna efter hand som de syntetiseras. Således
måste syntesen från kolesterol stimuleras för att cellerna ska öka sin utsöndring.
Zona glomerulosa: 95% Aldosteron, mineralkortikoid. Ökat Na+ upptag i njure. Salt
Zona fascikulata. 95% Kortisol. Frisätter glukokortikoider. socker
Zona retikulata. Svaga androgener och glykocorticoider. Sex
(Mineralkortikoid)
(Glukokortikoid)
11
Mineralkortikoider.
Viktigast är Aldosteron. Cirkulerar bundet till kortisolbindande protein CBG och albumin.
Halveringstiden är ca 20 min. Tas upp i levercellerna och metaboliseras.
Aldosteron
Frisättning och syntes stimuleras av:
1. Hög plasma konc av K+ ökar syntes och insöndringen till blodet. Ökad extracellulär
K+ koncentration verkar depolariserande på cellmembranetà spänningskänsliga
Ca2+ kanaler öppnasà Ca2+ inducerad exocytos + aldosteronsyntes.
2. Angiotensin II stimulerar syntes och insöndring till blodet. AT1à IP3 och DAG
àökad Ca2+à Syntes och exocytos. (från RAAS, dvs svar på minskat blodflöde/
minskad konc Na+ vid macula densaà Kroppen tror att det blöderàbehåll vätska)
3. Adrenocorticotropt hormon, ACTH, från hypofysen.
Effekt
Binder in till cytoplasmatiska receptorerà kärnanà transkription.
- Stimulerar njurens upptag av Na+ à Ökad H2O reabsorption. Vattenretention. Ffa
genom uppreglering av ENaC kanaler i dista tubuli/ samlingsrör. (Se kompendium
Njurfysiologi)
- Stimulerar njurens utsöndring av K+, ökar antalet Na+/K+ pumpar på den
basolaterala sidanà mer Na+ ut ur cellerna och mer K+ in i cellerna. Konc av K+
intracellulärt ökar- minskar reabsoprtionen av K+, till och med sekretion istället?
Glukokortikoider
Kortisol
-
-
Kolesterol kan tas upp av celler i zona fasciculata och reticualris från LDL partiklar
(80%) eller syntetiseras de novo från acetylCoA.
Kolesterol bildar efter borttagande av en sidokedja: Pregnenolone vilken är en
prekursor till de viktigaste steroidhormonen:
o Aldosterone
o Kortisol
o Estradiol (östrogen)
o Testosteron
Kolesterol- pregnenolone är det hastighetsbegränsande steget i syntesen av alla
kortikosteroider.
Kortisol transporteras bundet till CBG.
Njuren har enzym som omvandlar kortisol till kortison mha 11- Beta-HSD IIà
inaktvt. Detta för att vi inte ska få en mineralkortikoid effekt i njuren. Dvs vatten och
Na+ retention.
Levern kan sedan aktivera kortison mha 11-Beta HSD Ià kortisol.
12
Metabolism: kortison och kortisol
•!
Kortison, kortisol och 11!-HydroxySteroidDehydrogenas
Reglering, liknande neg feedbacksystem som thyroidea.
1. Stimuli. circadiansk rytm/ stress (fysisk, biokemisk, emotionell)
2. Hypothalamus. Nc. Paraventricularisà CRH corticotropin-releasing hormoneà
Frisätts i det venösa plexat kring hypotalamus.
3. CRH binder in till en GPCR (G-protein kopplad receptor) på corticotropha celler på
adenohypofysen. àAdenylcyklase àcAMPàPKAà ökad Ca2+ koncà ACTH/
corticotropin (adrenocorticotrphic hormone) frisättning (och vid längre stimulering
även ökad syntes)
4. ACTHà MC2R receptor på celler i zona fasciculata & zona reticularis
5. MC2Rà G-proteinàAdenylcyklaseàcAMPàPKAàfosforylering av reglerande
enzym i kortisolsyntesen. Ffa det begränsande steget i kortisolsyntesen: kolesterolà
pregnenolone.
Dessa två lager atrofierar i frånvaro av ACTH. Detta kan ses hos patienter som behandlas med
corticosteroider. När de avslutar behandling abrupt kan de drabbas av en adrenerg
insufficiens. Tar ca 10-12 månader att få tillbaka full funktion efter avslutad
högdosbehandling med krostiolpreparat. Utsättning under lång tid.
En ökad ACTH nivå över tid (antingen genom en tumör i hypofysen (cushing disease) eller
genom kroniskt ökade stressnivåerà hypertrofi av binjuren.
Negativ feedback
- Kort negativ feedback: ökad konc ACTHà hypothalamusà minskar frisättning av
CRH
13
njure
Reglering
glukokortikoid-sekretionen
- Långav
negativ
feedback: ökad kortisol koncà Hypofysen + hypothalamusàminskad
frisättning.
Verkningsmekanism.
- Fäster till glukokortikoidreceptor (GR) i cytoplasman. GR är bundet till chaperoner
som vid inbindning av kolesterol släpper så att kortisol-GR dimeriserar och sedan kan
translokeras till kärnan.
- Komplexet associeras med GREs (glukokortikoid response elements) och binder
sedan till en specifik DNAsekvens i 5´regionen, SREs, steroid response elements.
GREs kan påverka 10-20% av våra gener
- Kortisol modulerar transkriptionen av viktiga enzymatiska protein och effekten av
steroidhormonsekretion ses efter
timmar- dagar.
Glukokortikoidreceptorer
Effekter, Katabol, antiinsulinerg effekt.
1. Ett livsviktigt stresshormonförstärker NA blodtryckshöjande
effekt.
2. Upprätthåller plasmaglukosnivåer
mellan måltider.
•! Som steroid
3. Stimulerar nedbrytning av protein
transporteras
och fett
kortisol i blodet
4. Hämmar DNA-syntestillväxthämmande
effekt. till CBG
bundet
5. I höga koncentrationerantiinflammatorisk effekt. Hämmar
bildningen av prostaglandiner och
reducerar leukocytantalet till det
•!
S = steroi
CBG = co
binding gl
Hsp = hea
GRE = gl
response e
14 glukokort
De flesta effekterna från glukokortikoider => intracellulär
(induktion eller repression av gentranskription)
inflammerade stället. Hindrar att kroppens egna antiinflammatoriska svar orsakar mer
skada än nytta.
Viktig feedback loop: Ökad cytokinsekretion—> ökad CRH sekretion—> ACTH
Sekretion—> Kortisolsekretion—> dämpad inflammation
Leverà Inducerar syntes av enzym som metaboliserarar aa. Dvs ökar glukoneogenesen
àökar glukosbildning
Muskelà stimulerar nedbrytning av muskelproteinàaa till cirkulationenà levern à
glukoneogenes àglukos
Subcutan fettvävnadà ökar frisättningen av TG till cirkulationenà ffa utgör en alternativ
energikälla för glukos. Sparar således på det glukos som finns.
Immunförsvaretà En akut effekt i att ökar neutrofilfrisättning från benmärg till blodet.
Minskar även
antalet cirkulerande
lymfocyter. Anti-inflammatorisk och
effekt.
Kortisols
inflammationshämmande
Benvävnadà minskar osteoblastaktivitet, Netto- nedbrytning.
immunsuppressiva
effekter
GIà minskar upptag av
Ca2+.
•!
Viktig komponent i
kroppens endogena
inflammationshämmande och
immunsuppressiva
kontrollsystem
Circadiansk/ rytmisk utsöndring
ACTH, och då även kolesterol, frisätts pulsatilt, ökade mängder under morgonen och mindre
på kvällen. Kortisolnivåerna ökar från 0400à0800 och får ytterligare en höjning på
eftermiddagen.
15
Cushing syndromeà Överproduktion av glukokortikoider. FFa kortisol.
Beror antingen på ökad ACTH produktion eller ökad produktion av kortisol pga tumör i
binjurebarken.
Cushing disease (tumör i adenohypofysenàACTH hypersekretion)
Symptom:
- Ökad fettinlagring på magen och i nacken,
- rött och runt ansikte (månansikte),
- ökad hårväxt
- Röda ränder på magen.
- Pga kortisols antiinsuleringa effekt kan pat få diabetes (insulinresistens),
- den immunhämmande effekten av kortisol kan leda till att pat lättare få infektionssjd.
- Muskelsvaghet
- osteoporos.
Symptomen kan även ses hos pat med beh av högdos kortisol
Beh. 1. OP, 2 Strålning. Farmakologiskt: Steroidsynteshämmare, i väntan på OP.
Glukokortikoidernas biverkningar
•!
Biverkningarna kan härledas till
fysiologiska effekter; jmf m Cus
syndrom (hyperkortisolism) som
figuren => katabolism
•!
På kort sikt (hög dos):
- hyperglykemi (”insulinantagon
- sömnstörningar
- eufori
- viktökning (ökad aptit)
•!
På längre sikt:
- infektionskänslighet
- insulinresistens, bukfetma
- vävnadsatrofi (muskelatrofi,
hudskörhet, osteoporos)
- tillväxthämning hos barn
Addisons diseaseà Primär binjurebarksinsuff. Brist av glukokortikoider. Den
vanligaste orsaken är autoimmun inflammation som skadar cellerna i binjurebarken. (tidigare
var tuberkulos den vanligaste orsaken). Binjurebarkens hormon är livsviktiga- Addisons är
livshotande. Sekundär binjurebarksinsufficiens: Hämmad sekretion av ACTH pga
glukokortikoidbeh. Ingen brist på aldosterone.
Tidiga symptom: Yrsel- pga lågt blodtryck.
Symptom: Vid primär sjd. Svårt att återhämta sig efter infektioner och OP, ökad
hudpigmentering pga ACTH positiva effekt på melatoninproduktionen (ACTH får inte neg
16
feedback från kortisol och utsöndras därför i stora mängder). Låga nivåer av glukos i plasma
pga kortisols blodsockerhöjande effekt har försvunnit.
Farmaka vid binjurebarksinsifficiens:
Om man inte ser en ökning av kortisol efter stimulering med ACTH analog—> primär
bunjuremärgsdysfunktion
Farmaka vid binjurebarks
Exogen ACTH analog
- Tetrakosaktid
Glukokortikoid för substitution,
- hydrokoritson, prednisolone
och analoger.
- Metabola effekter samt
immunosuppressivt och antiinflammatoriskt
Mineralkortikoid för subst.
- Fludrokortison.
- Salt och vattenbalans
Androgen för subsittution.
- Dihydroepiandrosteron,
DHEA. Ffa för kvinnor.
Eftersom män har större
androgen produktion i
gonaderna
Glukokortikoida lkm, Kortisolanaloger
Hydroxi (A) eller karbonylgrupp (B).
Karbondylgrupperna är prodrugs och måste aktiveras i levern. De kan inte tillättas annat än
enteralt.
Systemiska effekter: Anti-inflammatoriska effekter, nedreglerar den inflammatoriska
responsen- ansamling av inflammatoriska celler i vävnad, blodkärlspermeabilitet osv.
Specifika effekter:
- minskar syntes av proinflammatoriska cytokiner, IL-1,IL-4, IL-6 och TNF-alfa
- Hämmar syntes av proinflammatoriska prostaglandiner PLA2 och COX-2aktivitet
- Stimulerar endogena inflammatoriska processer.
17
•!
Exogen
- Tetrak
- ”Syna
•!
Glukok
- Hydro
- Använ
anti-in
•!
Minera
- Fludro
- Gluko
större
>100
•!
Androg
- Dihyd
•!
•!
nedreglerar den
responsen (t.ex
inflammatorisk
blodkärlsperme
Karbonyl: ”pro-drugs”
Frekvent använda för en mängd olika
tillstånd
På cellulär nivå:
•! Repression elle
relevanta gener
•!
•!
•!
Minskar syntes
inflammatorisk
IL-1, IL-4, IL-6
Hämmar syntes
inflammatorisk
(interfererar me
COX-2-aktivite
Stimulerar endo
inflammatorisk
Androgener
- Ombildas till testosteron/ östrogen i målvävnader men är svaga.
- Dehydroepiandrosteronsulfat DHAs
- Dehydraepiandrosteron DHA
- Androstendion
Simuleras av ACTH.
Av betydelse för kvinnor vilka inte har någon annan testosteronproduktion- normal
sexualmognad. Efter klimakteriet så är androgenerna den viktigaste källan till östrogen.
Binjuremärgen
Stora vensjöar
Tunna sinusoider
Märgceller, Kromaffina celler.
- De kromaffina cellerna kan sägas vara postganglionära neuron från sympatiska
nervsystemet. De preganglionära sympatiska fibrerna går från splankniska neuron och
frisätter ACh på de kromaffina cellerna.
- Cellerna frisätter neurotransmittorer/ hormon till cirkulationen istället för det brukliga,
att de släpps ut via neuron till de parenchymala cellerna i målorganet.
- Medulla får sin blodförsörjning från blodkärl som börjar i kapseln som omger hela
binjuren, kärlen går sedan vidare genom cortex och når till sist medulla och formar där
ett kapillärnätverk. Detta gör att medulla kommer att utsättas för höga koncentrationer
av hormon från cortex.
Katekolaminer, adrenalin och (noradrenalin)
- Syntetiseras Från aminosyran tyrosin
TyrosinàDOPAàDopaminàNoradrenalinà Adrenalin Viktigt!
18
Tyrosindyroxylasà aminosyradekarboxylasàDopamin Beta hydroxylasà
phenylethanolamine-N-methyl-transferas. (PNMT) Detta sista enzym finns endast i medulla
och omvanldar noradrenalin till adrenalin.
Tyrosin till DOPA är det hastighetsbestämmande steget.
Adrenalin lagras i vesikler i de producerande cellerna.
Reglering
Adrenalinsyntes står under kontroll av CRH-ACTH-Kortisol loopen.
1. ACTH stimulerar syntesen av kortisol
2. Kortisol transporteras från kortex till medulla i cirkulationen och uppreglerar PNMT i
kromaffina cellerà Dvs kortisol stimulerar ombildningen av noradrenalin till
adrenalin.
Stressstimuli känns av i CNS hypothalamusà hypofysen, ACTHà Kortisolà NA till A.
ACh frisättning från preganglionära neuron från sympatiska nerverà ACh till nikotinerga
N2, ACh receptorerà depolariserar de postganglionära kromaffina cellerna.
àspänningskänsliga Ca2+ kanaler öppnasà ökad Ca2+koncà Ca2+ medierad frisättning av
adrenalin till blodet.
- Negativ feedback: Binjuremärgen, aktiveras i princip endast genom stimulering från
sympatiska nervsystemet. Påverkas således heller inte direkt negativ feedback av
cirkulerande hormon. Den negativa feedbacken fås genom effekten som adrenalinet
har på kroppen ex högre blodtryck (stretchreceptorer/ baroreceptorer)
Nedbrytning:
Adrenalins biologiska aktivitet varar i ca 10s.
- Cirkulerande adrenalin bryts ned av COMT till metanephrine i endotelceller, i hjärtat,
i levern och i njurarna. COMT bryter även ned noradrenalin.
- Monoamin oxidas MAO bryter ned dessa produkter till VMA (vanillylmadelic acid)
- Levern konjugerar VMA till sulfat och glucuronide vilka sedan kan exkreteras via
urin.
Verkningsmekanism
- Binder till alfa eller beta adrenoreceptorer på cellytan.
o Beta receptoreràmedierar sina effekter via G-proteinà
adenylcyklasàcAMPàPKA
o Alfareceptorer verkar både genom Gprot och adenylcyklas som ovan men även
genom PLCàIP3àDAGàökar Ca2+konc.
- Adrenalin har större affinitet för betaadrenerga än för alfaadrenerga receptorer.
- Noradrenalin verkar ffa genom alfa-adrenerga receptorer.
Alfa-1receptorer- VSMCs i Arterioli, vener och kärl i huden- vasokontriktionà höjer
blodtryck
Alfa2 receptorer- autoreceptor- neg feedback på preganglionära axonet.
Beta-1 receptorer- På noderna och på myocyterna i Hjärtat. Ökad HR och ökad SV
Beta-2receptorer- dilatering av VSMCs
- Kranskärl- dilatering.
- Bronker à bronkdilatering
- Skelettmuskulaturens arterioer – dilatering.
19
Beta-2 receptorer finns även i
- Lever: Glykogenolys
- Blodkärl: Dilatering
- Detrusormuskeln i urinblåsan: Relaxering.
- Ureter: Relaxering
Beta- 3 receptorer finns i fettväven- lipolys
Adrenal shift. Skelettmuskulaturens arterioler har både alfa-1 och Beta2rec. Adrenalin har
högst aff för beta- vilket gör att de kommer att dilatera vid låga halter av adrenalin. När
halterna ökar kommer istället alfa-1receptorerna att aktiveras och vi får en vasokonstriktion.
Dock regleras detta genom autoreglering vilket underlättar syresättning och
blodgenomströmning där detta behövs.
Effekter
- Glykogennedbrytning och glukoneogenes i levernà ökar plasmaglukos
- Lipolys i fettvävenà ökad konc fria fettsyror i blodetà energiutvinning- spara glukos
- Ökad CO genom ökad HR och ökad SV
- Förhöjt BP
- Aktivering av retikulära systemetà ökad vakenhet och beredskap.
Kalcium
PTH och Vitamin -D Ökar Ca2+ plasmakoncentration och deras utsöndring triggas av låga
Ca2+ nivåer.
Kalcitonin- minskar Ca2+konc.
Kalcium, paratyroideahormon och vitamin D
•!
•!
•!
Kroppen innehåller ca 1 kg kalcium.
•! Kalciumhalten i blodet regleras främ
Tunntarmen:
ca1%
200
mg kalcium/dygn
0.1% i ECM,
intracellulärt
och 99% i benvävnaden.
Kalciums funktioner:
av PTH och kalcitriol (vitamin D):
nettoabsorberas
- påverkar nervcellernas retbarhet
- Ökat Ca2+-upptag i tarmen
deltar
neuromuskulära
synapsen
Njurarna:- ca
10i 000
mg/dygn
filtreras,
- ca2+ beroende exocytos
9 800 mg- reabsorberas,
200 mg
- Ökad Ca2+-reabsorption i njurarna
enzymer i koagulationssystemet
utsöndras
- Ökad Ca2+-frisättning från skelettet
Skelett:
•! Kalcitonin bidrar i viss mån
ca 300-500 mg/dygn i utbyte
20 (även
(0 mg i nettoflöde)
glukokortikoider och östrogen)
-
viktig komponent i benvävnaden.
I blodet finns kalcium i tre former
1. 50% fritt, ”jonicerat kalcium”
2. 40% bundet till albumin
3. 10% bundet till anjoner, karbonat och citrat.
Bindningen är pH-beroende och ökar vid alkolos och minskar vid acidos.
Fritt kalcium i plasma är ca 1.2 mmol/ l vilket är 10000 gånger högre än i cellernas cytosol.
En förhöjd Ca2+ koncentration leder till svårigheter att stimulera muskel- och nervcellerà
förlamningar och andningssvårigheter.
En minskad Ca2+ koncentration leder till hyperexcitabilitet i muskler och nervcellerà
kramper.
Kalciumreglering
-
-
Upptaget sker i tunntarmen genom både aktiv och passiv transport. 40-50% av matens
kalcium tas upp. Den aktiva delen kan regleras beroende av Ca2+ konc i ECM. Ca
1000mg/dag tillförs via födan, 800mg utsöndras via avföringen medan 200mg via
urinen.
I njurarna filtreras Ca2+ genom glomeruli och reabsorberas i tubuli. Normalt
reabsorberas 98% men detta kan regleras.
Benvävnaden. Lagras ffa i form av kalciumfosfat. Det pågår en ständig omsättning av
benvävnaden, ca 5-10% per år. Benvävnaden frisätter eller tar upp kalcium beroende
på vilka hormon som
Parathyroideahormon, Parathormon.
- Proteinhormon från chiefcells.
- I paratyhryoidea finns även oxyfila celler.
- Registrerar extracellulära Ca2+ koncentration.
- Stimuleras av sänkt kalciumhalt i blodet.
- Även sänkt konc vit-D / höjd fosfat konc
Verkningsmekanism:
Membranproteinà AC-à cAMPà ökar koncentrationen av Ca2+ i plasma.
- Stimulerar osteoklasterà ökad resorption av ben
- Hämmar osteoblaster, hämmar bennybildning.
- Stimulerar Ca2+ reabsoprtion i njuren
- Ökar fosfatutsöndring i njuren. Utsöndring av det fosfat som tillsammans med Ca2+
fås från benvävnaden. Detta är nödvändigt eftersom hög fosfatkonc hindrar frisättning
av kalcium.
- Aktivering av Vit-D i njurenàKalcitriol
Vitamin D
Vitamin D3 är den aktiva formen- kalcitriol/ kolekalciferol. VitD lagras som kalcidiol och
kommer vid stimuli att åka till njuren för att ombildas till Kalcitriol. 1.25dihydroxyvitamin
D3, 1.25-(OH)2D3)
Stimuleras av
- Sänkta Ca2+ plasmanivåer
- Förhöjda PTH nivåer
Effekter:
- Ökat Ca2+ upptag i GI
21
-
Ökat fosfatupptag i GI
Ökad Ca2+ reabs i njure
Ökad fosfat reabs i njure
Stimulerar nybildning av benvävnad.
Kalcitonin, C-celler i thryoidea, Parafollikulära celler. Känner av Ca2+konc i ECM.
- svag effekt hos människa
- Frisättning stimuleras av höga Ca2+ konc
- Sänker nivåerna av Kalcium i blodet.
- Stimulerar bennybildning.
Endokrinologisk farmakologi
Farmaka syftar till att antingen efterlikna effekterna av ett hormon eller till att blockera
effekterna av ett hormon.
3 tillämpningar:
- substituionsbeh vid brist
GnRH, gonadotropiner
- antagonister vid sjd som beror på överproduktion
- diagnostikum
och relat
•!
Gonadotro
(GnRH-an
- Nafarelin (
förbehand
- Notera ski
GnRH
GnRH, gonadotropiner
GnRH analoger- gonadotropininhiberande hormoner.
De farmakologiska doserna av GnRH har en hämmande
effekt på hypofysens sekretion av LH och FSH. Jämfört
med den endogena frisättningen som verkar
stimulerande
GnRH antagonister- Hämmar utsöndring av LH och
FSH. Liknande effekt som GnRH analoger.
Gonadotropiner- rekombinant FSH och LH
(infertilitetsbehandling)
•!
GnRH-ant
- Ganirelix,
tidig ägglo
går kontro
för assiste
- Notera: bå
gonadotro
•!
Gonadotro
ovulations
- Bl.a. rekom
extraherad
behandlin
Prolaktin och prolaktinhäm
•!
Prolaktin och prolaktinhämmare
Prolaktinsekretion är toniskt inhiberad av dopamin.
Hyperprolaktemi- ofta prolaktinfrisättande
hypofysadenom. Kan orsaka patologisk bröstsekretion,
amenorre, infertilitet, och impotens.
Beh: Dopaminagonister.--> hämmar sekretion av PRL.
•!
•!
Dopaminagonis
- Bromokriptin,
- Hämmar sekre
- Kabergolin oc
specifika effek
22 längre effektd
•!
Prolaktinsekreti
dopamin
Hyperprolaktine
hypofysadenom
annat som påve
hypotalamus
Kroniskt höga p
orsaka patologis
(galaktorré), am
hypogonadism o
Hypofysens baklob och
•!
Oxyto
(förlos
kontra
•!
Oxyto
- Inled
överb
avgå
- Stöd
- Abor
abort
Karbet
- förhin
kejsa
Neurohypophysis
Oxytocin
Livmoderkontraktion och
mjölkkörtelkontraktion vid amning.
Syntetiskt oxytocin ges IV för
- Igångsättning vid förlossning.
- Stöd vid verksvaghet
- Abortinduktion
Kan även ge oxytocinanalog.
Och oxytocin i nässpray- syntocinonà
vid mjölkstockning.
ADH
Diabetes incipidus.
- Central. Bristande ADH
produktion
- Nefrogen. Njurar svarar inte på
ADH stimulering. Fel på
receptorn.
Leder till:
- Polyuri med urinvolymer över 3l/
dygn. Extremfall >20l/ dygn. Normal urinmängd 1.5-2l.
- Törst
Desmopressin V2 receptor antagonist- Central diab insip, endogent vasopressin—> ökar
reabsorptionen i distala tubuli
•!
•!
Osteoporos
-
Ca 70000 frakturer efter fall på samma plan/ år
Avgörande riskfaktor- benskörhet, låg benmassa
Osteoporos: mindre mängd normalt sammansatt ben med strukturella svagheter vilket
leder till ökad risk för frakturer.
- Kvinnor har dubbel frakturrisk jmf män.
Farmakologisk frakturprevention:
Kalcium och vitaminD supplementering. Vid frakturprevention till äldre, brist och vid
kortisoninducerad benskörhet. Dessa ska alltid användas som tillägg till skelettspecifika lkm.
Antiresorptiv behandling
- Bifosfonater
- Östrogen
- Raloxifen
- Strontium
Anabol behandling
- PTH analoger. Markant ökad benformation.
Bifosfonater- är den bästa gruppen av osteoporosfarmaka. Orsakar apoptos av osteoklaster
vilket ger minskad resorption. De placerar sig i benet för att ”ätas” upp av osteoklaster. Kan ej
brytas ned av osteoklaster—> går i apoptos—> minskad resorption av ben
23
Oxyto
Vid mj
kvinno
ater (antiresorptiv behandling)
Övrig antiresorptiv behandling
Östrogen
- Subst.behandling. Minskar resorptionen (hämmar osteoklast) och bevarar benmassan.
Dock en del bieffekter, ex bröstcancer.
Raloxifen, Partiell östrogenagonist.
- Hämmar osteoklaster.
- Ger inte upphov till bröstcancer
- Andrahandsval vid behandling av osteoporos.
Strontiumranelat
- Hämmar resorption. Oklar mekanism.
äst dokumenterade
sfarmaka
steoklaster med
om resultat
24