Risk faktorer för schizofreni-forskning baserad på register och

Riskfaktorer för schizofreni
− forskning baserad på register och
lagrade biologiska prover
Christina Dalman, docent, forskargruppsledare, Folkhälsoepidemiologi,
Institutionen för Folkhälsovetenskap, KI.
Enhetschef Psykisk hälsa, Centrum för epidemiologi och samhällsmedicin
(CES), SLL.
Mål: Lära sig om sjukdomars uppkomst för att
kunna skapa förebyggande program och
behandlingar.
Uppgift: Använda metoder som värnar om den
enskilda individens integritet så att registren i
slutändan kan användas till den enskildes nytta.
Schizofreni
Allvarlig, ofta långvarig
psykiatrisk sjukdom, drabbar
människor på tröskeln till
vuxenblivandet
T ex hörselhallucinationer,
vanföreställningar, svårigheter
att fullfölja en tanke
Ofta enorma begränsningar vad
gäller det framtida livet
1 procents livstidsrisk, cirka 30
000 personer i Sverige
Neurodevelopmental model
Gener, som ger sårbarhet för psykiatrisk sjukdom
och för olika omgivningsfaktorer
Omgivningsfaktorer, påverkar via gener
och epigenetiska mekanismer
Födelse
Christina Dalman
Sjukdomsdebut
14 oktober 2013
6
Steg 1: En historia som börjar med en
iakttagelse från register
Barn som senare i livet
utvecklar schizofreni är
oftare födda under
vinterhalvåret jämfört
med andra
Christina Dalman
14 oktober 2013
7
Steg 2: Kan det vara influensa?
Mödrar som var gravida under
Asiaten 1957 födde fler barn som
senare i livet utvecklade schizofreni
jämfört med mammor som var
gravida före den aktuella influensaperioden (1951-1957).
Mednick et al 1988
Christina Dalman
14 oktober 2013
8
Steg 2: Influensa hos gravida mödrar och
risk för att barnet senare i livet utvecklar
schizofreni − den ekologiska eran
-
+
Finland
Mednick et al 1988
USA
Torrey et al 1988
Denmark
Barr et al 1990
Scotland
Kendell & Kemp 1989
England, Wales
O´Callaghan et al 1991
Holland
Selten & Sleats 1994
England
Sham et al 1992
Holland
Susser et al 1994
Japan
Kunugi et al 1995
Croatia
Holland
Takei et al 1995
Erlenmeyer-Kimling et al
1994
Denmark
Takei et al 1996
France
Limosin et al 2003
Christina Dalman
Denmark Westergaard et al 1999
14 oktober 2013
9
Övergång till Steg 3: Influensa hos gravida mödrar
och risk för att barnet senare i livet utvecklar
schizofreni
+
Finland
Mednick et al 1988
USA
Torrey et al 1988
Denmark
Barr et al 1990
Scotland
Kendell & Kemp 1989
England, Wales
O´Callaghan et al 1991
Holland
Selten & Sleats 1994
England
Sham et al 1992
Japan
Kunugi et al 1995
Holland
Susser et al 1994
Holland
Takei et al 1995
Croatia
Erlenmeyer-Kimling et al 1994
Denmark
Takei et al 1996
Denmark
Westergaard et al 1999
France
Limosin et al 2003
Studie med data på individnivå
USA
Christina Dalman
Brown et al 2004
Studier med data på individnivå
England
Crow & Done 1992
Ireland
Cannon et al 1996
14 oktober 2013
10
Steg 3: Samband med influensa i blodprov???
64 individer som senare i livet utvecklade psykos
jämfördes med 125 kontroller avseende tecken
på influensa hos modern under den aktuella
graviditeten (blodprov).
Under 1:a trimestern OR 7.0 (95% CI 0.7-75.3)
p=0.08
Övriga trimestrar: Inga förhöjda risk estimat
Brown et al 2004
Christina Dalman
14 oktober 2013
11
Fortsättning Steg 3: Persisterande agens med
dragning till hjärnan undersöks i blodprover
 Fyra forskargrupper, två i USA (maternellt blod) och
två i Norden (”PKU-prover”) undersöker blodprover
 Förutom Influensa; CMV, Herpes (mun och genital)
och Toxoplasma
 Resultaten spretiga
Buka et al., 2001, 2008 Xiao et al., 2009, Brown et al., 2004, 2005, 2006
Mortensen et al., 2007, 2010 Blomstrom et al., 2012
Christina Dalman
14 oktober 2013
12
Resultat Steg 3: Blodprovsstudier
 I tre av fyra studier samband
med Toxoplasma
 Två av fyra genital herpes
 En av fyra CMV
 Ingen studie har funnit samband med munherpes
Christina Dalman
14 oktober 2013
13
Vad kan förklaringen vara?
Slutsats: Hypotesen om en direkt effekt på hjärnan av
elaka agens verkar inte stämma .
Ny hypotes: Kan det vara det allmänna inflammatoriska
svaret som ligger bakom ?
I så fall skulle alla typer av infektiösa agens medföra risk
Alternativt
 För små material?
 Ej representativa material
(olika befolkningar)?
 Confounding: Social gradient?
Christina Dalman
14 oktober 2013
14
Vad göra? Steg 4
REGISTER- studier
Christina Dalman
14 oktober 2013
15
PS Psykiatri Sverige
Christina Dalman
14 oktober 2013
16
PS − Stockholm
Christina Dalman
14 oktober 2013
17
Steg 4: Nationell registerstudie
Alla barn födda 1973−85
N= 1 172 879 undersöktes avseende
exponering för infektion under
fosterlivet (modern sjukhusvårdad för
infektion under graviditeten) och
följdes upp i vårdregister avseende
psykossjukdom senare i livet (n=4 638
individer). Möjliga confounders togs i
beaktande
Blomström et al. manuskript
Christina Dalman
14 oktober 2013
18
Steg 4: Resultat från register studier på
nationell nivå
Resultat: Alla typer av infektioner under graviditeten
verkar vara associerade med ökad risk för schizofreni hos
barnet.
 Bakteriella (OR 1.4), men också virus (OR 1.2).
 Både CNS/ej CNS-affinitet dvs alla lokalisationer:
urinvägsinfektioner, lunginflammationer, genitala
infektioner och hjärninflammationer.
(Clarke et al., 2009) ( Nielsen et al., 2011), ( Blomström et al.)
Christina Dalman
14 oktober 2013
19
Steg 4: Tolkning
Hypotes: Kan det vara det
allmänna inflammatoriska
svaret som ligger bakom?
Vi finner stöd för
detta
Tidigare svårigheter från Steg 3 hanterade dvs
 Tillräckligt stora material
 Representativa material
 Confounding undersökt
MEN mis-klassificering av exponeringen (medicinsk vård)
Christina Dalman
14 oktober 2013
20
Neurodevelopmental model;
inflammation
Gener, som ger sårbarhet för psykiatrisk sjukdom och ett
ändrat inflammatoriskt svar som påverkar hjärnan-MHCregionen intressant
Faktorer som ger inflammation kan i vissa fall
påverka via gener och epigenetiska mekanismer
Födelse
Christina Dalman
Sjukdomsdebut
14 oktober 2013
21
Mål: Lära sig om sjukdomars uppkomst för att
kunna skapa förebyggande program och
behandlingar.
Steg 4 Alla agens i register
Steg 3 Elaka ”hjärnagens” i blod prover
Steg 2 Influensa i ekologiska studier
Steg 1 Vinterfödsel
Steg 5: En kombination av biologiska prover
i större mängd kopplade till PS
 Undersöka det allmänna inflammatoriska svaret hos
såväl barn som moder t ex cytokiner, akut fasproteiner, i
relation till olika infektiösa agens och vårdkonsumtion (från
register) med hänsyn tagen till misstänkta alternativa
förklaringar (confounding faktorer från register)
+PS
Christina Dalman
14 oktober 2013
23
Och vad kan prevention vara?
Om det inflammatoriska svaret har betydelse så
skulle man i framtiden kunna identifiera individer
som har genetisk sårbarhet för detta i t ex MHC
regionen och behandla med antiinflammatoriska
läkemedel (precis som man gör vid stroke)
alternativt vaccinera vid gravidititet om detta är
en speciellt känslig period
Christina Dalman
14 oktober 2013
24
Omgivningsfaktorer som visat samband med
ökad risk för schizofreni
Infektion/inflammation under
fosterliv
Immigration, första
och andra
generationen
Vinterfödsel
Förlossningskomplikationer
Svåra livshändelser
Näringsbrist under
graviditet
Äldre fäder
Christina Dalman
Låg
socioekonomisk
position under tidig
levnad
Svår stress under
graviditeten
Cannabis
Leva i storstad
14 oktober 2013
25
Register − olika användningsområden
 Identifiera en studie population t ex stora nationella
kohorter, begränsade fall-kontroll populationer,
slumpade urval 
Populationsbaserade studier
 Med hjälp av länkning mellan olika register undersöka
möjliga risk faktorer för sjukdomar och andra tillstånd
med hänsyn tagen till alternativa förklaringar
 Utvärderingar t ex följa upp populationer vad gäller
förlopp efter olika behandlingar inklusive vaccinationer
och läkemedel
 Bortfallsanalyser vid t ex enkätstudier
Christina Dalman
14 oktober 2013
26
[email protected]