Läkemedel

Läkemedel
Belma Salagic
Karin Pettersson
Mikael Jonsson
Emma Colnerud Nilsson
Kbi 3
Innehållsförteckning
Inledning .....................................................................................................................................3
1. Ytkemi inom läkemedelsindustrin ..........................................................................................3
2. Leverans av läkemedel med hjälp av dispergerade kolloidala system ...................................4
2.1 Emulsioner .................................................................................................................... 4
2.2 Liposomer ..................................................................................................................... 5
2.3 Aerosoler ....................................................................................................................... 5
3. Medicinering genom termodynamiskt stabila system.............................................................6
3.1 Micell-lösningar ............................................................................................................ 6
3.2 Cyclodextrin-lösningar ................................................................................................. 6
3.3 Mikroemulsioner ........................................................................................................... 6
3.4 Vätske-kristalliserade faser ........................................................................................... 7
3.5 Geler .............................................................................................................................. 8
4. Svarssystem.............................................................................................................................8
4.1 Temperatursvarande system.......................................................................................... 8
4.2 Elektrostatiska och pH-svarande system ...................................................................... 9
5. Biologiskt nedbrytbara system ................................................................................................9
6. Användningen av mikroemulsioner för oralt intag av läkemedel bestående av peptider .....10
7. En termoreversibel hydrogelsuspension som förlänger verkningstiden för proxodololögondroppar ..............................................................................................................................11
8. Slutsats ..................................................................................................................................13
9. Bilagor...................................................................................................................................14
Inledning
Hastigheten på hur snabbt ett läkemedel löser sig, dess lösningsförmåga, minskning
av dess nedbrytning, reducering av läkemedlets toxicitet och förmågan att dölja dess
smak är några exempel på hur läkemedelsutvecklingen och produktionen beror av ytoch kolloidkemi.
Vi kommer att presentera lite kort några olika system där läkemedelsframställningen
påverkas. Detta är bland annat i dispergerande system som emulsion, liposomer,
dispersion av fasta partiklar m.m, men även termodynamiskt stabila system som
micellösningar, mikroemulsioner, geler m.m.
1. Ytkemi inom läkemedelsindustrin
Hos läkemedel har man i de flesta fall ett aktivt ämne och en bärare av detta ämne.
Hos båda ämnena är ytkemin viktig att ta hänsyn till vid design och framställning.
Bland annat händer det ofta att ytaktiviteten hos det aktiva ämnet påverkar struktur
och stabilitet hos bäraren, vilket är viktigt att man tänker på. Ytaktiviteten beror oftast
på balansen mellan elektrostatiska, hydrofoba och van der Waals krafter men även
lösningsförmågan för läkemedlet, vilket betyder att det ofta är beroende av pH och
elektrolytkoncentrationen.
Både stora och små läkemedelsmolekyler har visat att de har ytaktivitet. Hos de små
beror detta oftast på att de är amfifiliska, vilket innebär att de tenderar att samla ihop
sig vid gränsskikt som gas/vätske-, fast/vätske- eller vätske/vätskegränsskiktet. Men
även om man säger att även små molekyler har en aktiv yta, så är deras aktivitet oftast
begränsad. Ju större molekyler desto högre ytaktivitet, vilket är ett resultat av att
entropiförlusten minskar för adsorptionen. Detta gäller också för proteiner som är
stora molekyler. Adsorptionen av större molekyler på en yta beror av flera saker, som
till exempel molekylvikten, peptidernas löslighet och interaktionen mellan peptiden
och ytan.
Om man tittar på vilken påverkan ytaktiviteten har på till exempel interaktionen
mellan läkemedlet och lipidmembraner, skulle man kunna tro att den bidrar till
läkemedlets verkan. Detta har visat sig stämma i vissa fall men generellt så säger man
att det kan ha en viss påverkan men eftersom det inte gäller alltid, så kan man inte dra
den slutsatsen.
Ytaktiviteten på molekylerna kan också reduceras. Detta genom att
läkemedelsmolekylerna länkas samman så att det bildas polyetylenoxid (PEO). På så
sätt introduceras en repulsiv sterisk interaktion mellan det modifierade läkemedlet och
en yta, samtidigt som de attraherande van der Waal, de hydrofoba och de
elektrostatiska interaktionerna reduceras. Denna reducering av aktiv yta har flera
positiva effekter, bland annat ökad cirkulations tid i blodet, reducerad immunitet,
ökad löslighet, minskad toxicitet m.m.
På samma sätt genom PEO modifiering kan cirkulationstiden i blodet av bland annat
olika proteinläkemedel förhöjas markant. Dessutom så kan PEO modifiering
förebygga likheter mellan enzymet och läkemedlet, vilket i sin tur ökar läkemedlets
kemiska stabilitet.
Som sagt påverkar ytaktiva men även hydrofoba och laddade läkemedel bärarens
prestation. För att förklara hur strukturen och stabiliteten påverkas, så kan man tänka
sig att dessa system är packade, eftersom denna struktur gynnar ytmolekylerna mest.
Detta beror i sin tur av surfaktantens laddning, kedjelängd m.m. Till exempel laddade
surfaktanter med inte alltför långa hydrokarbonatsvansar, böjer sig i strukturen mot
oljefasen vid låg saltkoncentration, på grund av repulsiv elektrostatisk interaktion, och
små miceller bildas. Om man å andra sidan skulle sänka saltkoncentrationen, så
ändras balansen och böjningen av strukturen blir svagare.
Då läkemedelsmolekylen tillförs så kommer den, om det är en liten eller hydrofob
molekyl, att lösa sig i det hydrofoba området, medan om det är hydrofil eller starkt
laddad molekyl så kommer den att hamna i vätskelösningen. De ytaktiva molekylerna
kommer å andra sidan att lägga sig i gränsområdet mellan den hydrofoba och den
hydrofila delen. Effekten av att läkemedelsmolekylen upptas i lite olika områden visar
sig bero på lite olika saker. Då hydrofoba molekyler upptas i ett hydrofobt område,
ökar volymen och böjningen mot oljefasen minskar, eller med andra ord ökar
böjningen mot vattenfasen.
Om molekylen skickas mot vattenområdet beror effekten av upplösningen till en viss
del av laddningen, eftersom läkemedlet beter sig som en elektrolyt och främjar de
strukturer som är mindre böjda mot oljefasen. Hos oladdade läkemedel är denna
elektrostatiska effekt obetydlig medan det hos amfifila läkemedel är mer komplicerat,
då upptagandet beror av balansen av alla dessa faktorer som har nämnts.
2. Leverans av läkemedel med hjälp av dispergerade kolloidala
system
2.1 Emulsioner
Trots att dispergerade kolloidala system; som emulsioner, dispersioner, aerosoler och
liposomer, är ändliga när det gäller deras stabilitet, så har de många fördelar att kunna
användas som läkemedelsdistributörer. Emulsioner kan lösa relativt stora mängder
hydrofobiskt aktiva ämnen, vilket är bra för att effektivt lösa t.ex. ett piller och
därigenom skynda på läkemedlets frigörelse, ge kemisk stabilitet åt pillret och för att
dölja smaken på det. Det krävs oftast inte några stora mängder surfaktanter och
fosfolipider kan användas som stabilisatorer.
Mindre lösbara hydrofoba läkemedel uppvisar en dålig biologisk upptagning. Främst
gäller detta då man tar medicinen oralt. Det beror på att medicinen bryts ner på vägen
ner i magsäcken och även på fysiska absorptionshinder p.g.a. molekylens laddning
och storlek. Laddningen och storleken spelar störst roll när det gäller protein- och
oligopeptidläkemedel. Något som gör det svårt att dosera mediciner korrekt är att det
finns starka intra- och interämnes varietet i upptagningen av en medicin. Då ett
läkemedel intas oralt kan upptagningen förbättras om man använder o/w-emulsioner,
eller t.o.m. o/w-mikroemulsioner (mycket små oljedroppar), som bärarsystem.
Därmed ökar lösbarhetseffektiviteten hos medicinen, hydrolytiska nedbrytningen
reduceras och döljningen av smaken behålls.
2.2 Liposomer
Liposomer anses användbara för läkemedelsdistribution. De kan kapsla in både
vattenlösliga, fettlösliga och många ytaktiva ämnen och därigenom kontrollera en
medicins frigörelse, nedbrytning och biologiska upptagning i kroppen. De har också
fördelar liknande andra kolloidala läkemedelsbärare som t.ex. att de går att styra in på
vävnader i RES-systemet, vilket innehåller bl.a. lever, mjälte och märg.
Liposombaserade formula har dock en del svagheter. Komplicerade och dyra
preparationer är inte ovanliga, det är svårt att sterilisera och förvara dem, det finns en
begränsning för hur bra lösligheten är för mer hydrofobiska läkemedel och problem
med att kontrollera deras frigörelsehastighet finns. Vid parenteralt intag har det visat
sig att läkemedlet försvinner från blodomloppet fort och därmed inte tas upp på ett bra
sätt, utan ansamlas i RES-vävnader istället. Nu har Stealth-liposomer, liposomer som
har modifierats av PEO-derivat, utvecklats. De har förbättrat upptagningen.
Att ämnena ackumuleras i RES, hur länge de cirkulerar i blodomloppet och hur de
distribueras i olika vävnader beror bl.a. på ytans egenskaper hos läkemedelsbäraren.
Egenskaperna beror på adsorptionen av serumproteiner på läkemedelsbärarens yta,
som framkallar biologiska ”svar” som immunförsvar och koagulering. Man har funnit
att det finns ett omvänt proportionellt samband mellan mängden serum proteiner som
adsorberats och hur länge läkemedlet finns kvar i blodomloppet. Genom att använda
PEO-derivat och ytmodifiering kan adsorptionen av serum protein minskas och då
ökar tiden för medicinen i omlopp och det blir en jämnare fördelning i vävnaderna.
Om en biospecifik molekyl, t.ex. en antikropp, är kovalent bunden till en sådan
modifierad bärare ökar chanserna att den hittar sin antigen.
Vid topical intag är problemet att läkemedlet inte alltid finner sitt mål med en
tillräckligt hög koncentration så att det kan verka på ett bra sätt. Då kan en
penetrationsförhöjare tillsättas, t.ex. propylenglykol, som förbättrar transporten av
medicinen men den ökar också mängden, vilket kan leda till förgiftning. Istället för att
använda denna kan man använda mikroemulsioner, som också ökar intensiteten på
penetrationen.
2.3 Aerosoler
Aerosoler är dispersioner av vätskedroppar eller fasta partiklar i gas. Aerosoler passar
bra för transport av terapeutiska proteiner och peptider, eftersom andningssvårigheter
kan behandlas direkt där/när det behövs. Aerosoldroppar/-partiklar ska fällas ut i
luftvägarna. Om de är större än 5 m i diameter sker utfällningen till större del i övre
delen av luftstrupen. Så om man vill ha en så effektiv utfällning som möjligt i de
nedre delarna av luftvägarna ska aerosolpartiklarnas diameter vara 0,5-5,0 m. För
många små makromolekyler, som hormoner, har en tydlig absorption studerats. Det
har visat sig att den biologiska tillgängligheten är bättre vid inhalation än vid
intravenöst och oralt intag.
3. Medicinering genom termodynamiskt stabila system
I den här delen kommer vi att berätta om vilka problem som kan uppstå med ett
läkemedel när dess bärare bryts ner kemiskt i kroppen.
3.1 Micell-lösningar
Micell-lösningar är bra att använda när man har ett hydrofobt läkemedel som löser sig
dåligt av sig självt. Vad som händer är att läkemedelsmolekylerna tar sig in i den
hydrofoba insidan av micellerna, vilket leder till bättre lösning av ämnet. Att
micellerna tar upp molekylerna kan också ge andra positiva effekter som t.ex. har med
hydrolyshastighet, smakdöljning och kontrollerad dosering. Hur bra micellerna är på
att ta upp läkemedelsmolekyler beror av olika anledningar som t.ex. hur surfaktanten
ser ut, storlek och form av micellerna och den ursprungliga lösligheten för läkemedlet.
Micell-lösningar kan också användas för att kemiskt stabilisera ett läkemedel eftersom
micellernas hydrofoba inre är praktiskt taget vattenfritt vilket leder till mindre
hydrolysering av läkemedlet.
3.2 Cyclodextrin-lösningar
Ett annat sätt att förbättra löslighet för hydrofoba läkemedel är att använda sig av
cyclodextrin-lösningar. Cyclodextrin har undersökts länge och används i många
läkemedel på marknaden idag. Cyclodextrins viktiga egenskap är dess ringform och
insänkningen som finns i mitten av ringen. Denna insänkning gör att cyclodextrin
naturligt kan fungera som ett inclusion complex för hydrofoba läkemedel och på så vis
öka lösligheten. Cyclodextrin fungerar bättre på neutrala molekyler än på joner
eftersom insänkningen är så pass hydrofob. Cyclodextrins hydrofoba egenskaper gör
att det fungerar bra till att minska läkemedels bieffekter genom att bl.a. minska
doseringstiden.
3.3 Mikroemulsioner
Mikroemulsioner är en blandning av vatten, olja och amfifiler vilken är optiskt isotrop
och termodynamiskt stabil. Dessa lösningar har flertalet egenskaper vilka gör dem
intressanta för läkemedelsadministrering. Mikroemulsioner har använts mer vid
topical och oral administrering än vid parenteral på grund av dess stabilitet och
giftrisk.
Oral administrering (intag genom munnen):
När läkemedel intas genom munnen är upptaget ofta lågt och mycket varierande vilket
är ett stort problem. Mikroemulsioner kan vara lösningen på detta problem, man vet
inte säkert hur men om man minskar droppstorleken så ökar upptaget av läkemedlet.
Flera oberoende försök har visat just detta. Mikroemulsioner kan också användas för
att skydda läkemedel som lätt förstörs eller på annat sätt reagerar med de starka
syrorna som finns i magsäcken.
Topical administering (intag genom hud):
Eftersom mikroemulsioner har så pass hög koncentration surfaktanter finns flera
begränsningar för var de kan användas i läkemedelsindustrin. Men denna höga
koncentration gör också att de är speciellt användbara i vissa situationer. Topical
administrering av både hydrofoba och hydrofila läkemedel går mycket bra med hjälp
av mikroemulsioner.
Varför mikroemulsioner är bra vid topical administrering vet vi ännu lite om, men vi
vet att hudens yttre skal består av keratinrika döda celler inbäddade i ett lipidlager
som skyddar oss mot uttorkning och kemiska ämnen. Trots att lipiderna bara utgör
10 % av skalet så verkar de ha en mycket viktig funktion. Detta ”membran” är lätt att
tränga igenom för en mikroemulsionslösning eftersom den kan lösa både hydrofoba
och hydrofila ämnen. Med andra ord förbättras upptagningsförmågan av ämnet som
mikroemulsionen transporterar. En nackdel med detta är att upplösningen av det yttre
hudlagret kan orsaka irritation och sveda.
Parenteral administering (intag genom blodet):
När det gäller intravenös administrering med hjälp av mikroemulsioner finns det flera
potentiella problem. Ett av dessa är att den höga surfaktantkoncentrationen som krävs
när man skapar mikroemulsionen begränsar vilka typer av surfaktanter som går att
använda. Många mikroemulsioner är heller inte stabila när man löser dem i vatten,
vilket leder till att man måste ta reda på exakt vad som händer när man löser dem i
blod. De flesta mikroemulsioner har dock undersökts noggrant och det verkar som att
även de fungerar bra vid parenteral administrering.
3.4 Vätske-kristalliserade faser
Amfifila molekyler skapar ofta olika vätske-kristalliserade faser och vissa av dessa
faser kan fungera som bärare åt läkemedel. Detta beror bl.a. på egenskaper som bra
löslighet för både hydrofila och hydrofoba ämnen, möjlighet till kontroll av
läkemedlets doseringshastighet, passande vattentransporthastigheter och bra stabilitet.
En fas av särskild vikt är kubiskt kristalliserade faser, speciellt de som är
bikontinuerliga. Sådana system är stela, genomskinliga och fungerar som en lösande
och kontrollerat doserande reservoar av hydrofoba, hydrofila eller ytaktiva ämnen
med både låg och hög molekylvikt. De bikontinuerliga kubiska faserna har en annan
bra egenskap vilken är att stora biomolekyler, t.ex. enzymer, kan bindas in i det
kubiska nätverket. Genom att använda denna metod kan man administrera starka
proteinmediciner lättare, men det finns en nackdel med det. Om den kubiska fasen
inte blir ordentligt dispergerad kan dess stelhet göra att själva administreringen av
medicinen blir svår. Med hjälp av fasdiagrammet för systemet kan man dock utnyttja
den naturliga fasförändringen under olika förhållanden för att skifta mellan en kubisk
fas och en lamellfas. Eftersom lamellfasen har lägre viskositet än den kubiska fasen är
det väldigt bra att man kan kombinera dessa två faser vid administering av medicin.
Man börjar då alltså med att injicera lamellfasen eftersom det är lättare på grund av
lägre viskositet, sedan låter man förhållande ändras så att ett fasbyte sker till den
kubiska fasen, som är bättre i avseende på kontrollerad dosering av medicin. Ett
exempel på förhållandeändring är temperaturhöjning/sänkning.
3.5 Geler
Användning av geler inom medicin beror till viss del på vilken struktur gelen i fråga
har. En ”gel” definieras medicinskt egentligen helt enkelt som ett tjockt eller inte
flytande system, vilket betyder att olika geler kan ha helt olika uppbyggnad och
sammansättning. Vanligast är dock att geler innehåller vattenlösliga polymerer.
Medan lösligheten av läkemedel är viktig för en läkemedelsbärare så är det oftast
andra egenskaper (t.ex. bioadhesion och doseringshastighet) som gör att geler
används. Geler som skapas av två PEO-PPO-PEO-polymerer har testats mycket och
de har egenskapen att vid låga temperaturer vara relativt lättflytande men att en
väldigt snabb ”gelation” (vätske-kistall formering) sker vid temperaturhöjning. Detta
ger dem samma egenskaper som en vätskekristalliserad fas på så vis att de kan
appliceras vid låg temperatur och låg viskositet, och när temperaturen ökar så ökar
viskositeten och gelen tjocknar snabbt till.
En anledning till att använda geler vid läkemedelsadministrering är att de ger en
kontrollerbar dosering, geler kan också ge en bättre kemisk stabilitet åt det aktiva
ämnet (läkemedlet).
PEO-PPO-PEO baserade geler kan även användas som skydd över brännskador där
den ska binda till huden runt såret men ändå vara lätt att ta av utan irritation. Dessa
skydd måste hålla hög fuktighet och skydda mot bakterier, vilket PEO-PPO-PEO har
visats göra.
4. Svarssystem
Svarssystemen är en typ av mer avancerade substansleveranssystem, vilka på en given
förändring hos en parameter förändrar sina egenskaper dramatiskt. Exempel på dessa
egenskaper är adsorption/desorption, kollodial stabilisering/destabilisering och
gelbildning. Dessa egenskaper påverkar i sin tur temperatur, pH,
elektrolytkoncentration, närvaro av divalenta joner m.m. Här presenteras några olika
typer av sådana system.
4.1 Temperatursvarande system
Temperatursvarande system är intressanta i läkemedelskemin, speciellt om de är
reversibelt temperaturberoende. Detta betyder att ökad temperatur medför minskad
löslighet, och medför i sin tur att adsorption, gelbildning, svällning m.m. främjas.
En speciell polymer (PEO-PPO-PEO) är speciellt intressant i detta sammanhang då
den är den första i sitt slag av rätt sammansättning och storlek som är kommersiellt
tillgänglig. Dessutom är den mindre giftig i jämförelse med andra polymerer. Ett av
dessa temperaturberoende system används vid behandling av brännskador och annan
sårläkning.
Temperatursvarande system har även använts tillsammans med bioadhesion. T.ex.
orsakar etylcellulosa (låg löslighetstemperatur, ca 30˚C) en snabb sänkning av blodets
glukosnivå när den administreras med insulin.
Övergångstemperaturerna för dessa temperatursvarande system beror på olika
faktorer, bland annat molekylvikt och polymersammansättningen, som är det två mest
framträdande faktorerna. Den kritiska micelltemperaturen, gelbildningstemperaturen
m.m. påverkas snabbt när polymersammansättningen ändras.
4.2 Elektrostatiska och pH-svarande system
System som svarar på pH-förändringar eller elektrolytkoncentration erbjuder
intressanta möjligheter för att leverera läkemedelssubstans ut i kroppen. Svällning
eller minskning av volymen är speciellt intressant då det tillåter exponeringen av
substansen till omgivande vattenlösning att vara kontrollerad. Detta medför positiva
effekter på substansens stabilitet och frigöring.
Flervärda syror är speciellt intressanta då de är protoniserade vi ett lågt pH, t.ex. i
magsäcken. Detta leder tyvärr till en låg frigöring av substansen, men det gör även så
att polymersystemet sväller, så att frigöringen av läkemedelssubstansen sker i den
region där den absorberas bäst.
5. Biologiskt nedbrytbara system
Biologiskt nedbrytbara system är läkemedelsbärare som kroppen kan bryta ner. De
kan användas för att kontrollera frigöringen av läkemedelssubstansen. De kan även
användas för att skydda substansen från degradering, för att reducera risken för
ackumulationsartade sjukdomar, kontrollera det biologiska svaret mot aktiva
substanser m.m. Degraderingen påverkas av flera faktorer bland annat den ostabila
länkens natur, sammansättning, pH och temperatur. Genom att kontrollera copolymersammansättningen kan man till viss grad kontrollera frigöringen av
substansen. Biologiskt nedbrytbara system kan även användas för att skydda den
aktiva substansen vid extremt höga och/eller låga pH, t ex i magen. Frigöringen av
substansen i torr form är å andra sidan relativt låg vid neutralt pH, så
lagringsmöjligheten för dessa system antas vara god.
Föregående kapitel är hämtat ur Handbook of applied surface and colloid chemistry,
Krister Holmberg (kapitel 1: Surface Chemisty in Pharmacy, Martin Malmsten).
6. Användningen av mikroemulsioner för oralt intag av läkemedel
bestående av peptider
Läkemedel gjorda av peptider är en viktig klass av terapeutiska läkemedel, de har
många fördelar inom biotekniken idag. Men peptider är inte så bra när det kommer till
oralt intag.
Behandlingen av sjukdomar har mer och mer kommit att bygga på peptider och
proteiner. Forskning har gett upphov till många biomedicinska peptidhormoner,
syntetiska peptider, enzymsubstrat och inhibitorer. Sjukdomar som härigenom kan
behandlas effektivare är cancer, psykiska sjukdomar, högt blodtryck m.m. Upptäckten
av cyklosporin, som är en immunosuppressant, som används vid behandlingen av
patienter som transplanterat organ är viktig. Denna peptid är cyklisk till formen, den
har ett neutralt pH och den är lipofil. Peptider är specifika i sin funktion, men de flesta
är svåra att ge oralt eftersom de då inte är terapeutiskt aktiva. De har nämligen mycket
kort biologisk halveringstid. Om man tar läkemedlet med sprutor måste man inte
sällan ta injektioner ofta, vilket inte är önskvärt för patienten. Det behöver forskas på
nasala, anala eller andra möjligheter; som inplantat av ett distributionssystem.
Den biologiska tillgängligheten är viktig eftersom farmakologiska och toxiska
effekter är proportionella mot dos och upptag. Man försöker maximera upptagen vid
oralt intag för att kunna kontrollera koncentrationer och effekter. Dessutom blir då
kostnaderna lägre av den orsaken att inte lika mycket av läkemedlet går till spillo.
Proteiner består av samma 20 aminosyror, de är makromolekyler och har en
molekylvikt mellan 5000 och flera miljoner g/mol. Varje proteinmolekyl är en
polymer med -aminosyror sammankopplade av peptidbindningar. Dessa polymerer
är peptider. Polypeptider med 50-2500 aminosyror kallas proteiner. Proteiner kan vara
fibrära eller globulära och peptider som är cykliska naturligt verkar oftast bara om de
får vara cykliska syntetiskt.
Man måste ta med olika enzymatiska barriärer som faktor när man försöker förstå den
dåliga biologiska tillgängligheten av peptider. Peptider är känsliga för degradering i
blodet och i njuren. Läkemedel bestående av peptider kan transporteras från lumen till
blodet på två sätt. Transcellulärt: molekyler passerar genom epitelceller och överförs
till blodomloppet. Intercellulärt: molekyler går direkt till blodomloppet via junctions
mellan epitelcellerna.
Absorption är en dynamisk process och beror av mycket t.ex. löslighet, jonisering och
hur snabbt blodet flödar. Låg membranpermeabilitet är en orsak till den låga orala
tillgängligheten.
En av de första strategierna för att förbättra oral absorption av peptider, är kemisk
modifiering för att få mer stabila och mer lipofila läkemedel. Ett sätt att göra det på är
att jobba med absoptionsförhöjare, som till exempel EDTA, surfaktanter, fettsyror
m.m. De flesta av dessa har förmågan att öka den orala absorptionen, genom att skapa
oordning i den fosfolipida delen i membranet, men vissa kan å andra sidan orsaka
stora vävnadsskador. Förhöjare kan förflytta sig ut och in ur cellen genom trans- eller
paracelliga genvägar.
Även om de ökar upptagandet av läkemedlet är deras funktion som sagt inte helt
riskfri, men det finns sådana som inte orsakar vävnadsskador. Forskning och design
av penetrationsförhöjare verkar idag handla mest om de förhöjare som baseras på
ämnen som är naturligt förekommande i kroppen.
En annan strategi för att förbättra absorptionen handlar om att reducera försystematisk
metabolism, vilket ger ökad absorption av delmängden. Denna strategi har till
exempel varit lyckad för ökad insulinabsorption hos råttor och hundar. Ett viktigt sätt
att förbättra oral biotillgänglighet av peptider är en strategi som innebär att man
oskadliggör insulinet och gör det mer stabilt för protolysen. Många andra sätt har
också använts för att öka absorptionen av peptider genom oral medicinering, dock har
inget av alternativen lyckats öka absorptionen tillräckligt effektivt för att kunna
användas som behandling.
Ett annat alternativ är att använda mikroemulsioner för läkemedelsupptagning av
peptider. Mikroemulsioner har en blandning av surfaktanter och co-surfaktanter som
då de tillförs till en tvåfas-blandning av en lipofil och en hydrofil del bildar ett stabilt,
optiskt klart, isotropt, kolloidalt system, som är termodynamiskt stabilt. Detta gör att
det kan användas inom flera områden, däribland bildande av peptidläkemedel.
Tekniskt sett är dessa mikroemulsioner intressanta för deras förmåga att spontant
bildas vid rumstemperatur, deras lösningsförmåga, möjligheten för sterilisering
genom filtrering och hög fysisk stabilitet. Fysiskt sett är de intressanta för att de kan
modifiera aktiv biotillgänglighet för ett visst läkemedel, vilket man hoppas på ska
kunna bidra till förbättring av oral dosering. Genom anpassad selektion av
bioacceptabla föreningar kan orala doseringsformer bland annat vara designade som
mjuka gelkapslar. En annan nyare form fångar in läkemedlet i en förkoncentrerad
emulsion innehållande en surfaktant, ett lipofilt och ett hydrofilt lösningsmedel och
etanol. Denna form har visat sig öka absorptionen ca 49 % jämfört med gel kapslar.
Artikel ur International Journal of Pharmaceutics 120, 1995, skriven av J.M. Sarciaux,
L. Acar och P.A. Sado 28 oktober 1994.
7. En termoreversibel hydrogelsuspension som förlänger
verkningstiden för proxodolol-ögondroppar
Forskare håller på att utveckla en ny typ av ögondroppar som förlänger
verkningstiden. Det bildas en tunn gelfilm på ögonglobens yta, som gradvis ger ifrån
sig läkemedelssubstansen. I jämförelse med traditionella ögondroppar är den
fysiologiska effekten större.
En nackdel med vattenbaserade ögondroppar är den begränsade tid som läkemedlet
har kontakt med hornhinnan. Mer än 80 % av läkemedelssubstansen som tillsätts
sköljs bort av tårar. På grund av detta behandlas ofta ögonproblem med antingen
ökning av substansens koncentration, eller ökning av behandlingsfrekvensen. Detta
påverkar naturligtvis patienten negativt.
Man ökar ofta viskositeten hos ögondropparna för att förlänga den verksamma tiden
genom att tillsätta en polymer till ögondropparnas sammansättning. Ett annat sätt att
lösa problemet att det verksamma ämnet snabbt försvinner är att använda en olöslig
polymerfilm som innehåller det aktiva ämnet.
Artikelförfattarna föreslår en ny sammansättning som är baserad på en
termoreversibel polymer (TRP) som substansbärare. Detta är en kombination av de
två tidigare kända och använda metoderna. TRP i vattenlösning karaktäriseras av sin
så kallade ”lower critical solution temperature” (LCTS). Detta är den temperatur vid
vilken den givna polymeren visar på en reversibel fasövergång. Denna följs av en
ändring i den hydrofila-hydrofoba balansen av polymerkedjor. Under LCTS är
polymeren hydrofil och under LCTS är polymeren hydrofob. TRP bildar alltså en
vattenlösning under LCTS, och när temperaturen höjs över LCTS så bildas en
fasseparation, med två faser: en vattenlöslig och en polymerfas.
LCTS för den mest använda polymeren ligger mellan rumstemperatur (20ºC) och
människans kroppstemperatur (37ºC). Fasövergången och den hydrofoba karaktären
av ögonglobens yta gör att det bildas en (vattenlöslig) polymerlösning på ögat. Detta
gör att TRP (just denna speciella polymer) adsorberas bra på ögonglobens yta och att
substansen som är tillsatt i gelen är i kontakt med hornhinnan relativt lång tid jämfört
med vattenburna substanser.
Målet med studien var: att på konstgjord väg välja den optimala sammansättningen
för en TRP som bärare av proxodolol, att studera påverkan av detta på intraockulära
tryck (IOP) i ögat, samt att jämföra med standardögondroppar (vattenbaserade,
substansbärande).
Man använde sig av en typ av TRP som kallas poly(N-isopropylacrylamide)
(poly(NIPAA)). Flera förberedande experiment gjordes in vivo för att undersöka
denna poly(NIPAA) hydrogelsuspensions förmåga att adsorberas på hornhinnans och
conjuctivas yta och hålla läkemedlet i kontakt med ögat under en längre tid. De första
kontrollexperimenten visade att en flouresceinlösning (ett färgämne som används vid
ögonkontroller) tvättas ur ögonen efter 1,5-2 minuter. När man blandade
poly(NIPAA) suspensionen med flourescein tvättades det mesta av gelen ut med tårar
men en del fastnade och bildade en ca 8 mm stor färgad fläck på ögat. Denna fläck var
för båda hydrogelsuspensioner kvar över 1,5 timmar. Experimenten visade att både
den rena poly(NIPAA) hydrogellösningen och en läkemedelslösning, som jämviktats
före, kan hållas kvar på ögats yta relativt länge. Som visats tidigare krymper TRPbaserade hydrogeler när de fasändras, vilket kan betyda att läkemedlet som finns i
gelen pressas ut och sköljs bort med tårar.
Med andra ord måste en hydrogel som används vid ophthalmic medicinering uppvisa
både minimal volymminskning vid uppvärmning från 20-37°C och den lägsta
absoluta krympningsgraden. Figur 1 (bilaga 1) visar hur gelen krymper när
temperaturen ändras från 20 till 37°C beroende på koncentration av det kors-länkande
ämnet (MBA). Från detta kan man utläsa att alla olika geler når jämviktsläget för
svällning efter 5 timmar. Hydrogeler med en MBA-koncentration över 13 mM visar
ett acceptabelt beteende, med en volymminskning under 20 %.
Däremot ser man i figur 2 (bilaga 1) att kinetiken för proxodololadministrering från
gelen inte sammanfaller med hur mycket gelen krymper. Den största delen av
medicinen släpps ut under den första halvtimmen och man ser endast en förlängning
av administrationstiden vid maxkoncentration av MBA. Man utförde då alla
experiment in vivo med denna koncentration. Man kom också fram till att varken PBS
(fosfatbufferlösning) eller poly(NIPAA) hydrogelsuspensionen i PBS förändrade
kaninernas IOP (kurva 1 i fig. 3 och 4).
En skillnad mellan de proxodolol ögondroppar som finns och de nya man
experimenterar med är att de nya ögondropparna ger en högre och längre hypotensiv
effekt. Med dessa resultat kan man dra slutsatsen att en poly(NIPAA)
hydrogelsuspension kan fungera bra som läkemedelsbärare som förlänger hypotensiv
effekt och minskar koncentrationen medicin som krävs för att sänka IOP.
Artikel ur Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 40, No 1, 2006, N. L. Eremeev et.
al. 7 februari 2005.
8. Slutsats
Yt- och kolloidkemi är en väsentlig del av läkemedelsindustrin. Den är viktig för att
fästa läkemedlet till dess bärare, vid transport genom kroppen, för upplösning av
läkemedel och bärare och för organens upptagning av läkemedlet, för att dölja
eventuell smak m.m.
Den är alltså inte bara viktig vid ytbehandling av tabletter eller utveckling av krämer
utan även vid injektioner av vätskeformiga läkemedel och vid inhalering av aerosola
läkemedel.
9. Bilagor