Cell

Cellskada/Celldöd
• Tomas Seidal
• 101213
Essentials of
Pathophysiology
• Nowak & Handford
• Chapter 1
Bakgrund
• Patologi betyder sjukdomslära
• Patologi-cytologi är medicinska discipliner
som utgår från morfologiska bedömningar av
cell- och vävnadsprover för diagnostik
Bakgrund ii
• Morfologi är vävnadslära. Morfologi kan
indelas i makroskopisk morfologi, anatomi,
och mikroskopisk morfologi, histologi
• Patologi innebär en bedömning av ett
vävnadsprov, som kan vara normalt eller
sjukligt förändrat - ”patologiskt”
• Avvikelser i morfologin kan alltså beskrivas
som patologiska, avseende både makro- och
mikroskopiska förändringar
Bakgrund iii
• Patologins viktigaste uppgifter kan
sammanfattas som följer
– Att avgöra om en vävnad är normal eller
förändrad
– Att avgöra om förändringen är reaktiv eller
neoplastisk
Bakgrund iv
• Relationen patologi och patofysiologi kan
beskrivas som att patofysiologin är den
bakomliggande mekanismen, orsaken, till att
morfologin ändras och blir patologisk.
• Ibland kan det vara svårt att skilja den
patofysiologiska mekanismen från
förändringar i morfologi, t.ex. vid
inflammation.
• Ibland kan den patofysiologiska processen
vara synlig även morfologisk, t.ex. en
Bakgrund v
• Den vävnad som bedöms mikroskopiskt kan
vara ett litet prov (px, provexcision) eller ett
helt organ (resektat, ektomi) eller del av
organ där hela förändringen tas bort
(excision)
• Bedömningen utmynnar i en diagnos - PAD
= Patologisk-Anatomisk Diagnos) eller om
det är ett cellprov - CD (cytodiagnos)
Cellen
• Kroppens funktionella byggsten som
tillsammans med stödjevävnad bildar
strukturen i organ och vävnader
• Utgår från den första cellen = den befruktade
äggcellen. Denna kroppens urcell är alla
cellers startpunkt
• Cellerna kan antingen ständigt ersättas
(vanligen från bevarade stamceller) eller nå
ett slutstadium (postmitotiska celler).
Dessutom finns celler med en mycket
Cellen ii
• Exempel på postmitotiska celler är olika
typer av muskelceller, fettceller, neuron
(nervceller), vissa celler i njuren etc.
• Vissa postmitotiska celler kan i begränsad
omfattning nybildas, t.ex. vid skador eller vid
genetiska störningar (tumörutveckling).
Denna nybildning tar sannolikt i många fall
sin början i semidifferentierade stamceller,
”reservceller”.
Stamceller
• Det befruktade ägget är den ultimata
stamcellen, som är totipotent
• I kroppen finns det stamceller med
begränsad potential, multipotenta
• Adulta och embryonala stamceller
• Eftersom alla celler innehåller ett komplett
genom, går det, teoretiskt åtminstone, att
göra vilken cell som helst till en stamcell.
Den normala cellen
• En cell är mellan 5 och 100 mikrometer (en
mikrometer är 1/1000 mm) stor.
• Den består av ett cellmembran, som
uppbygges av fosfolipider, kolesterol,
glykoproteiner, glycolipider, proteiner
• Cellen har en cytoplasma, som innehåller
organeller i varierande mängd
• Centralt finns kärnan, ibland flera kärnor
Cellmembranets funktion
• Containerfunktion samt att ge cellen dess
form och storlek . Skydd mot omgivningen
och avgränsning
• Selektiv transport in och ur cellen
– Passivt med gradient
– Aktivt med jonpump (energi krävs)
– Endocytos/exocytos/fagocytos
• Signalmottagning
– T.ex. tillväxt, förändrad metabolism,
”kommunikation” även med intilliggande celler
Organeller
• Mitokondrier –
–
–
–
en till flera tusen/cell ;
energimetabolism,
innehåller gener.
membranförsedda, mellan membranen finns
Cytochrome C, en viktig induktor för apoptos
Organeller II
• Endoplasmatiskt retikulum (ER)
– Här sker proteinsyntes, som är cellens kanske
viktigaste funktion, som äger rum i den del av
ER som innehåller granulae på ytan; kallas
rough ER (rER). Information om vilka proteiner
som ska syntetiseras när rER via mRNA
– I en annan del av ER (sER, smooth), som är en
del av kärnmembranet eller har kontinuitet med
det, sker bl.a detoxifiering, omhändertagande av
toxiska produkter.
Organeller III
• Golgiapparat proteinlagring
• Lysosomer
nedbrytning, innehåller
enzymer och har ett lägre pH
• Specifika organeller, t.ex. melanosomer i
melanocyter, som innehåller pigment
Cytoskelett
• Tunna filament (actin). Upprätthåller cellens
form.
• Intermediära filament (IF), cellskelettet
• Kontraktila filament, actin och myosin
• Mikrotubuli, transportfunktion mm.
Kärnan - nucleus
• Styr vad som händer i cellen
• Innehåller kromosomer, gener, DNA/RNA
• Kommunicerar med cytoplasman och
organellerna genom flera olika mekanismer.
Möjliggörs genom att det finns porer i
membranet, där RNA och vissa
transportproteiner kan passera.
Cellkärnan/Kromosomerna
• Deoxiribonukleinsyra (DNA) uppbygges av
fyra olika nukleinsyror bundna till en
sockermolekyl och bildar en dubbelspiral
(helix)
• De fyra nukleinsyrorna är två puriner,
adenin och guanin, och två pyramidiner,
cytosin och tymin
• Dessa bildar baspar A/T samt G/C
• En haploid (enkel) uppsättning av
Cellkärnan/Kromosomerna
• Kromosomerna innehåller DNA och ett
vidhängande proteinhölje (histon-oktamer)
som tillsammans bildar kromatin (synligt i
vanligt mikroskop)
• Förnyelse av DNA vid celldelning kallas
replikation
• Celldelning: mitos (diploida celler) eller
meios (haploida celler)
Cellkärnan/kromosomerna
• Det humana genomet består av ca 22000
gener, som kodar för specifika proteiner.
Dessa gener utgör mindre än 5 % av
genomet. Resten utgörs av ”non-coding
DNA”
• Non-coding DNA är till 70 % single copy
DNA vars funktion är okänd
• Ungefär 20 % är repetetivt DNA som bl.a.
kodar för olika typer av RNA
Cellkärnan/kromosomerna
• Proteinsyntesen sker i cellernas cytoplasma
• DNA informationen överförs dit med
mRNA (messenger). RNA är likt DNA men
innehåller uracil istället för tymin, är
enkelsträngat och binds till en annan
sockermolekyl än DNA
• I cytoplasman translateras mRNA (>100000
translatat) till aminosyror som sedan bildar
polypetider/protein (>1 miljon olika) som
alla uppbyggs av 20 olika aminosyror.
Sammanfattning, cellen
• Cellen styrs aktivt av kärnan, med dess
genetiska innehåll som kommunicerar med
cytoplasman via bl.a. mRNA. Kärnans
information leder till syntes av ett stort antal
proteiner/polypeptider
• Cellen styrs också av omgivningen, främst
genom tillväxtfaktorer och andra
signalsubstanser. Varje cell är en del av ett
enormt informationsflöde, där både kärna,
cytoplasma och cellmembranet är
Cellskada tre principiella orsaker
• Bristtillstånd - essentiella ämnen saknas
• Förgiftning - exposition för gifter eller ämnen
i ”fel” koncentration eller på ”fel plats” eller i
”fel form”
• Trauma av olika slag
Bristtillstånd som skadar celler
• Syrebrist/asfyxi/hypoxi/ischemi
– Den bakomliggande mekanismen vid infarkt
– Olika vävnader olika känsliga
– Kan vara lokaliserad eller mer generell inom ett
organ eller en vävnad
Infarkt - vävnadsdöd pga hypoxi
• Om tillgången till syre < behovet uppstår
hypoxi. Om denna når en kritisk nivå blir
konsekvensen vävnadsdöd (nekros).
• Hypoxin beror antingen på
– nedsatt tillgång till syre genom nedsatt perfusion
– nedsatt tillgång på syre på grund av nedsatt
kvalitet på transporten
– ökat behov av syre
Bristtillstånd som skadar celler ii
• Brist på ämnen som behövs för
metabolismen
–
–
–
–
Olika för olika celltyper
Kan drabba generellt eller selektivt
Energibrist
Kan bero på absolut brist eller oförmåga att
tillgodogöra sig ämnen/genetiskt orsakade
bristtillstånd
– Vissa ämnen behövs ständigt, andra bara i liten
mängd och vid enstaka tillfällen
Exposition för toxisk påverkan
• Exogena substanser
– Infektiösa agens - toxiner som bildas av främst
bakterier
– Läkemedel
– ”Vanliga gifter” - cytotoxiska subtanser
– Inlagring - ”överdos”
Exposition för toxisk påverkan ii
• Endogena substanser
– ”fria radikaler”- biprodukter i kemiska
processer
– metaboliter
– autoimmunitet - antikroppar riktade mot
kroppsegna strukturer - en betydelsefull
mekanism som har dåligt kartlagda
immunologiska orsaker
Traumatisk cellskada
• Fysikaliska agens
–
–
–
–
–
–
Hypotermi - kristallbildning
Hypertermi - denatuering
Joniserande strålning
Mekaniskt våld
Mikroorganismer
Immunologiska mekanismer
Reversibel skada
• Hydrop ansvällning - jonpumpen slås ut och
natrium ansamlas - vatten dras in i cellen,
som svullnar
• Förfettning - inlagring av fettvakuoler
• Inlagring av degenerationsprodukter och
pigment
Cellen kan adaptera till nya villkor
• Genom att förändra sin metabolism exempel nedkylning
• Genom att bli större - hypertrofi
• Genom cellnybildning, proliferation, vilket
leder till hyperplasi
• Atrofi p.g.a. t.ex. tryck, inaktivitet
• Apoptosen kan påverkas (apoptos =
programmerad celldöd)
Hypertrofi -proliferationhyperplasi
• Hypertrofi innebär att varje cell blir större
• Proliferation innebär nybildning av celler
• Proliferation kan innebära att skadade celler
ersätts och/eller att det totala antalet celler
ökar
• Hyperplasi innebär ökat antal celler
• Notera att samtliga dessa händelser är
reaktiva, d.v.s. fysiologiska och oftast en
funktionell respons på något stimulus - känt
eller okänt
Metaplasi
• Viktig adaptationsmekanism
• Innebär att en mogen celltyp övergår i en
annan mogen celltyp
• Innebär i allmänhet att den nya celltypen är
enklare, mer tålig, = skivepitel
• Kan spela roll för utveckling av neoplasi då i
en del fall metaplastiska celler har större
benägenhet att utveckla ffa malign tumör
Atrofi
• Atrofi innebär skrumpning av vävnad och
oftast reduktion av antal celler. Den enskilda
cellen kan också atrofiera - bli mindre. Då
talar man om hypotrofi
• Atrofi är reaktivt och är ofta ett uttryck för
minskad aktivitet av något slag.
• Atrofi kan alltså vara både fysiologisk
(normal) och patologisk (sjuklig, onormal)
Irreversibel cellskada - celldöd
• Ses främst och först i kärnan som visar
strukturella förändringar
– Pyknos - kärnan skrumpnar
– Karyorhexis - kärnan fragmenteras
– Karyolys - kärnan upplöses
•Obs: måste skiljas från fysiologisk förlust av kärna
som vid förhorning, bildning av erythrocyter
Irreversibel cellskada - celldöd
• Nekros
– Betyder celldöd. Kan drabba enstaka celler,
cellgrupper, stora områden, hela organ
– Begreppet infarkt igen
– Begreppet hjärndöd
Irreversibel cellskada - celldöd II
• Resorption
– Det nekrotiska materialet tas om hand av
makrofager
• Fibros/Kalcifiering
– ”Ärrbildning - läkning” - medieras av fibroblaster
(som bildar kollagen) och
histiocyter/makrofager.
– Kan vara ett sätt för kroppen att ta hand om
nekrotiskt material
Vävnaders varierande känslighet
• Ischemi drabbar först hjärnan
• Toxiner drabbar ofta först levern (men det
finns organspecifikt toxiska substanser) trots
att levern är förberedd att ta hand om toxiner
• Virus kan drabba t.ex. perifera nerver (polio
- ryggmärgens framhorn)
Sammanfattning:
• För att förstå hur kroppen fungerar måste
man ha en fundamental kunskap om
cellernas olika funktion och uppbyggnad
• Nästan all patologi/patofysiologi handlar direkt eller indirekt - om förändringar i
cellerna
• Alla sjukliga förändringar är inte möjliga att
iaktta, åtminstone inte i början
• Kunskap om cellpatologi inbegriper också
icke-morfologisk kunskap och metod
SLUT
CELLSKADA/CELLDÖD
• Frågor?