Nya läkemedel
Mellansvenskt läkemedelsforum
Conventum, Örebro, 150204
Johan Jendle
Bitr Professor
Endokrin och Diabetes Centrum, Karlstad
Fakulteten för Hälsovetenskap och Medicin, Örebro
Universitet
Agenda
• SGLT-2 hämmare
• GLP-1 analoger kombinationsbeh
• Framtiden….
Ny behandlingsprincip vid DM-2
SGLT-2 hämmare
Glukosproduktion
Glukoneogenes 20–25%*
Glukos
produktion
~70 g/d
Glukoneogenes 25–30%*
Glykogenolys 45–50%*
*post-absorptive state
Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.
4
Normal glukos reabsorption
Filtrerad glukos
mängd 180 g/d
SGLT2
~ 90%
SGLT1
~ 10%
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142.
5
Glukos reabsorption vid hyperglykemi
Filtrerad glukos
mängd 180 g/d
SGLT2
~ 90%
SGLT1
~ 10%
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142.
När plasma glukos
överstiger njurens
tröskelvärde
(~ 10 mmol/L),
räcker ej
resorbtionen vilket
resulterar i
glukosuri
6
Glukos utsöndring vid SGLT2 inhibition
Filtrerad glukos
mängd 180 g/d
SGLT2
SGLT2
inhibitor
SGLT1
*Förlust~ 80 g glukos/d (~ 240 kcal/d).
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142.
SGLT2 hämmare
minskar glukos
respobtionen
i proximala tubuli,
vilket leder till
glukosuri* och
osmotisk diures
7
SGLT and GLUT transportörer nyckelspelare
Tissue
reabsorption
S1 proximal
tubule lumen
(filtrate)
SGLT2
• Låg affinitet
• Hög kapacitet
ATPase
SGLT 2
Glucose
1 Na+
GLUT 2
Tissue
reabsorption
S3 proximal
tubule lumen
(filtrate)
SGLT 1
Glucose
SGLT1
• Hög affinitet
• Låg kapacitet
ATPase
2 Na+
GLUT 1
Adapted from: 1. Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43; 2. Isaji M. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:285–92;
3. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.
8
SGLT-2 hämmar effekt på HbA1c
Mean change in HbA1c(%)
Monotherapy1
Add-on to metformin2
*P<0,0001
Baseline HbA1c: 7.92%
Add-on to insulin4
–0.13
–0.23
–0.89*
Add-on to a SU3
–0.30
–0.84*
–0.30
–0.82*
–0.90*
*P<0,001
Baseline HbA1c: 8.06%
*P<0,001
Baseline HbA1c: 8.11%
*Note that the corresponding Swedish HbA1c-values for mean baslines HbA1c are 1%-unit lower than expressed in this graph.
Statistically significant vs placebo using Dunnett’s correction. SU, sulphonylurea.
1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33;
3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. Forxiga Smpc
*P<0,0001
Baseline HbA1c: 8.53%
dapagliflozin (10 mg)
Placebo
Reduktion HbA1c över tid
Placebo + metformin
(Mean baseline HbA1c 8.13%)
+0.02%
Adjusted mean change from
baseline HbA1c (%)
(n=133)
(95% Cl,
–0.20 to –0.23%;
n=28)
(n=132)
–0.80%
difference
dapagliflozin 10 mg + metformin
(Mean baseline HbA1c 7.95%)
–0.78%
(95% Cl,
–0.97 to –0.60%;
n=57)
0
8
16
24
37
50
63
Study week
76
89
Note that the corresponding Swedish HbA1c-values for mean baslines HbA1c are 1%-unit lower than expressed in this graph.
Data are mean change from baseline after adjustment for baseline value. Data after rescue are excluded. Analyses were obtained by longitudinal repeated measures analyses.
CI, confidence interval.
Bailey CJ, et al. Poster 988-P. Poster presented at 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego, California, 24–28 June, 2011.
102
SGLT-2 hämmare ger viktförändring
Monotherapy1
Add-on to metformin2
Add-on to a SU3
Add-on to insulin4
Mean change in body weight (kg)
+0.02
–0.7
–0.9
–1.67*
–2.2
–2.3*
–2.9*
–3.2
NS
Baseline: 90.19 kg
*P<0,001
Baseline: 85.89 kg
*P<0,001
*P<0,0001
Baseline: 81.10 kg
Statistically significant vs placebo by hierarchical testing rule: *p<0.001. Adjusted mean change from baseline using analysis of covariance,
excluding data after rescue (last observation carried forward). SU, sulphonylurea.
1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33;
3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med 2012;156:405–15.
11
Baseline: 94.50 kg
dapagliflozin (10 mg)
Placebo
SGLT-2 hämmar effekt på blodtryck
In a prespecified pooled analysis of 12 placebo-controlled studies, dapagliflozin 10 mg
reduced systolic and diastolic blood pressure versus placebo at Week 241
Systolic blood pressure
Mean change in
blood pressure (mmHg)
Dapagliflozin 10 mg
Control groups
Diastolic blood pressure
Dapagliflozin 10 mg
Control groups
–0.5 mmHg
–0.9 mmHg
(n=1096)
(n=1096)
–2.1 mmHg
(n=949)
–4.4 mmHg
(n=949)
Baseline blood pressure2
126 mmHg
129 mmHg
P-values not available
77 mmHg
79 mmHg
P-values not available
Dapagliflozin is not indicated for the management of high blood pressure. Mean seated systolic and diastolic blood pressure were based on a placebo-controlled, pooled analysis from
the 24-week, short-term, double-blind treatment period, including data after rescue. N is the number of subjects with non-missing baseline and Week 24 (LOCF) values in the
randomised full analysis set. Change in blood pressure was primarily assessed as safety or exploratory efficacy endpoints in the Phase III clinical programme; therefore, the background
antihypertensive medications were not controlled.
1. dapagliflozin™. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012; 2. BMS/AZ data on file.
Hypoglykemier SGLT-2 hämmare jmf med SU
40.8%
(n=401)
Patients with ≥1 episode
of hypoglycaemia (%)
p<0.0001
3.5%
(n=406)
Dapagliflozin 10 mg
+ metformin
Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22.
Glipizide
+ metformin
52 weeks
Kombinerad endpoint HbA1c, vikt och hypoglykemirisk
Kortverkande GLP-1 analog och basinsulin analog
Frukost
Lunch
Middag
Insulin koncentration
Basinsulin analog
Kortverkande GLP-1 analog
Basinsulin analog +
Kortverkande GLP-1 analog
0
4
8
12
16
20
24
Tid (tim)
Exenatid
Före frukost
Exenatid Basinsulin analog
Före middag sänggående
Jendle et al. Expert Opin Investig Drugs. 2012:21;1463-74
Medellångverkande GLP-1 analog och basinsulin analog
Frukost
Lunch
Middag
Insulin koncentration
Basinsulin analog
Medellångverkande GLP-1 analog
Basinsulin analog +
Medellångverkande GLP-1 analog
0
4
8
12
16
20
24
Tid (tim)
Basinsulin analog and Liraglutid
morgon eller sänggående
Jendle et al. Expert Opin Investig Drugs. 2012:21;1463-74
Långverkande GLP-1 analog och måltidsinsulin
Frukost
Lunch
Middag
Lunch
Middag
Insulin koncentration
Måltidsinsulin
Långverkande GLP-1 analog
Måltidsinsulin + Långverkande
GLP-1 analog
0
Exenatid
QW
1
7 Dagar
Måltidsinsulin vid måltider
Jendle et al. Expert Opin Investig Drugs. 2012:21;1463-74
Kombination av GLP-1 RA med
långverkande basinsulin
– FPG reduktion och reglering av PPG
vid samtliga måltider
– Mjuk titrering och färre biverkningar
– Daglig dosering, en penna
Liraglutide
Insulin degludec
IDegLira
En dos dagligen, fast kombination
Max dose
Liraglutide
1.8 mg
Insulin degludec
50 U
Fixed ratio of IDeg (100 U/mL) and liraglutide (3.6 mg/mL)
HbA1c över tid
HbA1c (%)
Week 26
8,4
8,2
8,0
7,8
7,6
7,4
7,2
7,0
6,8
6,6
6,4
6,2
6,0
5,8
5,6
0.0
Week 52
IDegLira (n=833)
IDeg (n=413)
Liraglutide (n=414)
∆HbA1c
EOT
7.0%
−1.21%
7.1%
6.9%
−1.40%
6.9%
−1.84%*
6.4%
∆HbA1c
EOT
−1.28%
−1.44%
−1.91%*
6.4%
*p<0.0001 vs. IDeg
and vs. liraglutide
-4
0
4
8
*p<0.0001 vs. IDeg and
vs. liraglutide
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time (weeks)
Mean values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data
p values are from an ANCOVA model; EOT, end of treatment
Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR
GLP-1 kommande indikationer?
•
•
•
•
•
•
Fetma
DM-2 och Demens/Alzheimers sjd
DM-2 och Psoriasis
Läkemedelsutlöst fetma (antipsykotika)
DM-2 och CSII med dålig metabol kontroll
Wolframs syndrom
Behövs nya Diabetesläkemedel?
I USA nu > 50 tillgängliga läkemedel
•
List by Drug Class
•
Acarbose
Miglitol
•
Pramlintide
•
Metformin
•
Colesevelam
•
Pioglitazone & Metformin HCL
Rosiglitazone & Metformin HCL
Pioglitazone & glimepiride
Sitagliptin & Metformin HCL
Sitagliptin & Metformin HCL XR
Linagliptin Metformin HCL
Saxagliptin & Metformin HCL
Repaglinide & metformin
•
DPP-4 Special Edition
Sitagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
Alogliptin
•
Bromocriptine Mesylate
•
GLP-1 Agonist Topic Center
Exenatide
Exenatide
Liraglutide
Albiglutide
Dulaglutide
–
–
–
–
–
–
–
–
Alpha-glucosidase inhibitors
Amylin Analog
Biguanides
Bile Acid Sequestrant
Combo Pill
DPP-4 Inhibitors
Dopamine Receptor Agonist
Incretin Mimetics
Effekt av olika läkemedel vid diabetes typ 2
HbA1c
Blod
tryck
Kropps
vikt
CV
risk
Insulin
?
Sulfonylurea
?
Metformin
α-glukosidase inhibitorer
?
Glitazoner (TZDs)
?
DPP4 inhibitorer
?
GLP-1 receptor analoguer
?
SGLT-2 inhibitorer
?
30
1. Tahrani AA, et al. Lancet. 2011 Jun 24 [Epub ahead of print]. 2. Tanaka T, et al. 2011 Jul 6. [Epub ahead of print]. 3. Chu NV, et al. Diabetes Care. 2002;25(3):542-549.
4. Wagner H, et al. Diabetes Care. 2006;29(7):1471-7. 5. Boyne MS, et al. Diabetes Care. 1999;22 Suppl 3:C45-53.
Effekt av olika läkemedel vid diabetes typ 2
HbA1c
Blod
tryck
Kropps
vikt
CV
risk
Insulin
?
Sulfonylurea
?
Metformin
α-glukosidase inhibitorer
?
Glitazoner (TZDs)
?
DPP4 inhibitorer
?
GLP-1 receptor analoguer
?
SGLT-2 inhibitorer
?
31
1. Tahrani AA, et al. Lancet. 2011 Jun 24 [Epub ahead of print]. 2. Tanaka T, et al. 2011 Jul 6. [Epub ahead of print]. 3. Chu NV, et al. Diabetes Care. 2002;25(3):542-549.
4. Wagner H, et al. Diabetes Care. 2006;29(7):1471-7. 5. Boyne MS, et al. Diabetes Care. 1999;22 Suppl 3:C45-53.
Distant hope?
• Bild ljus i tunneln
Vad ligger i Pipeline?
• Nya läkemedelsbehandlingar typ 2 DM
–
–
–
–
–
–
•
•
•
•
Dopamin hämmare
GPR40 hämmare
Glukagon receptor antagonister
Glukokinas aktiverare
Fibroblast growth factor 21 receptor aktiverare
11-Beta hydroxysteroid dehydrogenas inhibitor
Optisk aktivering av glimepirid (SU)
Artificiell pankreas, the cloud
Stamcellsforskning/cellshop
Immunologisk/Genetisk påverkan/förändring
Dopamin agonister vid DM-2
• Bromokriptin (cycloset) är ett ergot-derivat,
en dopamin receptor agonist
• Dopaminaktiviteten har betydelse för
glykemisk kontroll
• Verkningsmekanismen är dock okänd
• HbA1c sänkningen är liten (2-5 mmol/mol)
• Cycloset godkänt 2009 av FDA
GRP40 hämmare
• FFA modulerar Beta-cellfunktionen
• Lipotoxicitet
• G-protein kopplade receptorer som deltar i
fett- och glukosmetabolismen
– GLP-1 rec
– GIP rec
– GRP40 (FFA 1 rec)
– GRP120
GRP40
•
•
•
•
Specifik rec för långa fettkedjor
Påverkar insulinsekretion
Ev påverkning inkretinsekretion
GRP40 rec på betaceller, ileum och i CNS
GRP40
Kliniska studier
• TAK-875 Fas II studier klara
• HbA1c red som glimepirid ca 10 mmol/mol
• 6 ggr lägre risk för hypo
• Biv i övr ej sign skillnad jmf m SU ( ffa hv,
förstoppning)
En strömbrytare
SU som går att stänga av och sätta på
Betaceller, grönt = insulinsekretion
Optisk kontroll SU
Optisk kontroll SU
Optisk kontroll SU
Problemen uppenbara och
växande
BMI
23,4
BMI
41,7
Closed Loop System
Augmented
CSII pump LGS
User
Blood Glucose
Translator
Controller
(smart phone)
User Data
Bluetooth
Insulin
Infusion
Commands
Physician
Oversight
Study Data
Study Data
Remote
Commands
Physician
Monitor (tablet PC)
Remote
Commands
CLRM Server
Artificial Pancreas
DREAM studien
Kommer glukosmätning via kapillära prover försvinna?
Orthogonal Redundancy
– Kombination electrochemisk
glukos sensor med optisk
glukos biosensor i en enhet
– Redundancy möjliggör
tillräcklig mätnoggrannhet
accuracy för att ersätta
kapillära prover, samt för
closed-loop sensning
Länkad omvårdnad
Nedladdning av data automatiskt från
insulinpump to CareLink Personal
Larm, beh stöd till föräldrar
Vem är ansvarig?
Vem skall betala?
Non CE-marked product
Appar tar över allt mer
Stamcellsforskning
Stamcellsforskning
Cellshopen
•
•
•
•
•
•
Egna leverceller
Autolog cellbaserad behandling
Omprogrammering av leverceller
Funktionella beta-celler med glukossensning
Motstår autoimmuna attacker
www.organogenesis.com
Synthetic Vaccine Particle (SVP™)
immunotherapi
• Behandla och förhindra underliggande
orsaken till typ 1 diabetes
• Normalisera immunsystemet och återskapa
tolerans mot antigener kopplade till attacker
mot insulinproducerande celler
• Hindra pro-inflammatorisk reaktioner mot
specifika antigen utan att skapa en global
immun hämning
Genetiska studier
• DM-1 och DM-2 ej singlegene sjukdom
• Andras gener kanske är vägen framåt
Back-up slides
Vad händer på insulinfronten?
• Orala insuliner, helig graal?
– Möjlig immunomodulerande effekt
• Skräddarsydda insuliner
– Analoger med lång duration
• Degludec
• PEGylerat LysPro
– Analoger med mycket kort duration,
kombinationsbehandling med hyaluronidas
(hyelenex)
– Smarta insuliner, ersätter basal och bolus
Koppel av GLP-1 analoger
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Exenatid (Byetta)
Liraglutid (Victoza)
Exenatid QW (Bydureon)
Lixisenatid (Lyxumia)
Albiglutid (Syncria)
Dulaglutid (Trulicity)
Semaglutid
CJC-1134-PC (AvaRx)
NN9924 semaglutide (oral)
Exenatide capsule hydrogel
Ref: www.clinicaltrials.gov
(Eli Lilly) AZ/BMS
NovoNordisk
(Eli Lilly) AZ/BMS
Sanofi
GSK
Eli Lilly
NovoNordisk
Conjuchem
NovoNordisk
Endo Pharmaceutical Solutions
Ett koppel av SGLT-2 Inhibitorer
Läkemedel
Registerade Dapagliflozin
Fas III
Fas I-II
Producent
AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb
Empagliflozin
Boehringer Ingelheim
Canagliflozin
Johnson & Johnson
Sergliflozin
Remogliflozin
GSK/Kissei
CSG-452A
Chugai/Roche
SAR-7226
Sanofi
TA-7284
Mitsubishi Tanabe/Johnson & Johnson
Astellas/Kotobuki Pharmaceuticals
Direkta kostnader för typ 2 diabetes i Sverige
1. Ringborg A et al. Resource use and costs of type 2 diabetes in Sweden –
estimates from population-based register data. Int J Clin Pract 2008; 62(5): 708-716.
63
