Bilaga 1 - Mall/Rubriker för den populärvetenskapliga sammanfattningen
Titel
Aldrandets biologi och ärftlighet
studier av en mus med för tidigt åldrande
Sökord (key words, max 5
l
åldrande, mitokondrler, ärftllghe~.• hjärnans utveckling
Syftet med försöket (enligt artikels Direktiv 2010163/EU)
l
forskning för att förstå åldrande och åldersrelaterad ohälsa
Beskriv fö.r sökets mål.{de vetenskapliga frågorna, eller de vetenskapliga, kliniska behoven som
ska mötas)
Människor lever numera ofta betydligt längre än deras nedärvda biologiska funktioner en gång
utvecklades för att kunna klara av. För att upprätthålla livskvalitet i spannet 70- 100 års ålder behöver vi
örstå åldrandets mekanismer. Vad är det som orsakar de olika funktionsnedsättningar som ofta
arakteriserar åldrandet? Vad ska vi göra för att motverka oönskade kroppsliga och själsliga
örän.dringar? Hur ska vi bäst ta hand om vår hjäma? På vilket sätt ärvs vårt sätt att åldras. Hur hänger
et "normala" åldrandet ihop med de åldersrelaterade sjukdoomama?
En stark hypotes för åldrandets orsaker är att mltokondriema, cellernas energifabriker, börjar svikta.
Mitokondriema uppstod tidigt under djurens utveckling på jorden genom att bakterler tog plats inne i
jurceller. Dessa bakterier omvandlades successivt till mltokondrier. Dessa har behållit en viss mängd
DNA sedan bakteriestadiet, och med hjälp av de proteiner som detta DNA och cellkärnans DNA
IIIsammans ger upphov till, kan mitokondriema använda energirika molekyler från födan för att bilda en
enerellt användbar energikälla, den så kallade ATP-molekylen (cellernas bensin), som våra celler
ehöver för allt sitt arbete...~le~l}!n9~r1.~!!.~~ lllltokondrierna sviktar hos åldrade individer tycks vara att
et under livets gång uppstår allt fler mutationer i mltokondriemas eget DNA, vilket innebär att de
reducerar allt mindre ATP.
1digare var det en utmaning att studera åldrandet hos däggdjur. Till och med en liten mus kan leva
ortemot tre år. för att studera åldrande, inte minst behandlingar som kunde tänkas motverka åldrande,
1ck forskarna således vänta flera år på sina resultat. Sitatlonen ändrades radikalt då en forskargrupp vid
Karolinska Institutet utvecklande en ny musmodell, den så kallade mtDNA mutator-musen. Denna mus
bär en mutation i cellkärnornas arvsmassa, som gör att det protein som ska kontrollera att nya kopior av
mitokondrie-DNA är felfria, inte fungerar, vilket leder till att cellernas mitokondrier samlar på sig diverse
ulationer i de nya kopior av mitokondrie-DNA som hela tiden bildas under livets gång.
esultatet är slående: Mutator-musen börJar åldras så snart den når vuxen ålder. Man ser håravfall,
enskörhet, förlust av underhudsfett, kutryggighet, hjärtproblem, muskelsvaghet mm, allt sådant som
ännetecknar normalt åldrande, men mycket tidigare i livet. Detta för tidiga åldrande kallas med en
edicinsk term progeria. Två fördelar har därmed uppnåtts: Dels visar resul1aten att en ökad grad av
ulationer i mitokondriernas DNA verkligen orsakar ålderssymptom, dels finns nu en modell där
rskarna inte behöver vänta år, utan endast månader på sina resultat.
ålet med vår forskning är att lära oss vilka förändringar som sker i hjärnan och i andra organ vid
ldrandet VI har redan gjort en viktig upptäckt, tack vare Mutator-musen, nämligen att halten möjlksyra
tiger i hjärnan. Med denna Information från den för tidigt åldrande musen, kunde vi gå vidare direkt till
tt mindre antal normala, mycket gamla möss, och fann att även de hade förhöjda halter mjölksyra i
jäman. Pågående forskning i samarbete med kollegor talar för att mjöksyrehaltema stiger även i våra
gna hjärnor när vi åldras. Vi har således funnit en åldersberoende förändring av hjärnans kemi , för
ilken behandling skulle kunna utvecklas. Ett ytterligare mål är att förstå det samband mellan störning av
järnans utveckling och åldrande, som resultat från Mutatormusen talar för. Slutligen, och Inte minst
iktigt, är vårt mål at förstå hur det DNA som finns l äggets mitokondrier, och således ärvs endast from
amman, kan påverka åldrandet. Mer om detta nedan.
et kliniska behov vi vill möta är att öka livskvaliteten hos den åldrade befolkningen. Behovet av att
ast överskattas. Det
unna hålla si friskare under en större del av sitt liv som åldrin kan kn
-
'-'pprätthåller åldrande personers värdighet och livslust Vi kommer att testa en rad behandlingsalternativ
ör att se om det för tidiga åldrandet hos Mutator-mössen kan förhindras genom fysisk träning,
kosttillskott eller med mediciner. Om så är fallet talar mycket för att liknande behandlingar skulle kunna
ha effekter på människor.
Vilka potentiella nyttorförväntas komma ur försöket (vilka vetenskapliga framsteg kommer att
nås, hur kan människor eller djur dra nytta av försöket)?
Forskningsprojektet syftar tm att reda ut åldrandets biologi och ärftlighet med mutator-musen som
främsta redskap. Som ovan nämts, har vi redan visat att hjärnan hos för tidigt åldrade mutator-möss har
starkt förhöjda halter av mjölksyra (laktat). VI har även visat att motsvarande biokemiska störningar
nträder i hjärnan även hos normalt åldrande möss. Vi har, som också nämnts ovan, också funnit att
mutator-möss ibland föds med missbildningar l hjärnan. Detta innebär att det kan finnas en koppling
mellan medfödda missbildningar i hjärnan och tidigt åldrande. Forskningen drivs nu vidare enligt flera
injer. Vi avser utreda betydelsen av förekomst av mutationer av mltokondrlellt DNA redan i modems
äggcell. Alla mitokondrier, och därmed allt mitokondriellt DNA ärvs från modem via äggcellen. Spermien
IIIför endast faderns ONA, inga mitokondrier. Preliminära data talar för att om äggcellens mitokondriers
DNA är belastat med mutationer, så sker åldrandet något tidigare. Vi har även preliminära data som
alar för att sådana mutationer, tillsammans med mutationer av det protein (PolgA) som ska kontrollera
att nya kopior av mitokondrie-DNA är felfria, tillsammans orsakar missbildningar av hjärnan före födseln.
Dessa fynd ska utredas ytterligare.
Mutator-musen skiljer sig från andra genförändrade möss, l det att mutationen som musen bär orsakar
slumpmässiga förändringar av mitokondriemas DNA, utan att påverka den stora huvuddel av
arvsmassan som finns i cellers kärnor. Genom att dåliga mitokondrier kan sorteras bort, finns hoppet att
omgivningsfaktorer som motion och kost faktiskt kan förbättra hälsan hos mutatormöss. Vi har
preliminära fynd som talar för att ett tillägg till dieten kan motverka det för tidiga åldrandet hos mutator- .
möss. Detta fynd kommer att bearbetas vidare och skulle kunna leda till ny kunskap om dietens roll vid
åldrande. På samma sätt vill vi studera hur motion och mediciner eventuellt kan förebygga åldrande.
Vilka arter ska användas, och hur många djur?
För de försök som planeras användes endast möss. För de närmaste fem åren har vi angett
2500 möss som övre gräns. Detta inkluderar alla möss som ingår i den avel vi bedriver, även om de inte
ngår i några försök. Endast ett litet antal möss kommer att vara mtDNA mutator-möss (homozygota, dvs
med två ex av den muterade PoiG-genen) med för tidigt åldrande. Resterande möss har inga eller ringa
$ymptom. Av dessa kommer heterozygota möss (med en muterad och en normal PolgA-gen) att
~nvändas för avel. Vissa av dem kommer även att studeras. Likaså kommer vi att studera vildtvosmöss.
Vilka är de förväntade negativa effekterna på djuren och vilken är den förväntade
svårhetsgraden?
Mössen med för tidigt åldrande har knappast några specifika, tidigare okända symptom, men
ever sitt liv, inklusive sitt åldrande, under en kortare tidsrymd (mindre än ett år, istället för bortåt tre år).
petta är en fördel för vår åldersforskning. De undersökningar som planeras är l huvudsak av ringa
~vårighetsgrad och kan kombineras. En liten grupp möss ska genomgå magnetkameraundersökning,
~liket innebär att de behöver sövas, varvid svårighetsgraden är måttlig. Vi har därför i ansökan, där
[endast en svårighet skall ifyllas, kryssat för "måttlig svårighetsgrad". OBS: l den ursprungliga ansökan
[hade svårighetsgraden av misstag angivits som avsevärd. Efter nogrannt studium av definitioner och
!exempel på svårighetsgrader i blanketten "Anvisning till blanketten "Etisk prövning av djurförsökon, finner
vi att våra magnetkameraundersökningar skall rubriceras som av "måttlig svårighetsgrad". De genomgår
nga operativa Ingrepp, annat än inläggning av en venkateter. De flesta av dessa djur avlivas l narkos.
En mindre andel väcks och får noggrann övervakning med värme och vätska tills de är pigga igen.
3R-aspekter
1. Ersätta (Replace}
Beskriv varför djur måste användas och varför djurfria alternativ inte kan användas
Det går Inte att studera åldrandet hos däggdjur som oss själva utan att undersöka levande djur, i detta
fall möss, eftersom påverkan på oUka organsystem samverkar till de effekter som uppstår. För vissa
basala frågor rörande effekten av sviktande mitokondrier för cellers funktion, kommer vi att studera celllinjer från mutator-möss istället för djur.
·
-
2. Begränsa (Reduce)
För1<1ara hur man har försäkrat sig om att använda så få djur som möjligt
Framtagning av mtDNA mutator-musen kan lösa viktiga frågor kling åldrandet, dess sjukdomar
och dess ärftlighet, på kortare tid och med användning av färre djur än som annars skulle vara fallet. Det
ger oss nya möjligheter att testa behandlingar, inklusive livsstilsfaktorer (kost, motion, droger) som ett
sätt att bromsa åldrandets effekter. Vi ser i varje situation till att studera så få djur som möjligt för en
~!ven frågeställning. Detta åstadkoms genom att i pilotundersökningar beräkna vilket det minsta antalet
djur är för att uppnå resultat med en viss säkerhet.
3. Förfina (Refine)
Förklara valet av art och vartör den valda djurmodellen är den mest förfinade . Beskriv de insatser som gjorts för att
minimera välfärdskostnaderna för djuren.
Den s.k.mtDNA mutatormusen är en modell av den bästa hypotesen för människans eget
åldrande. En unik i Sverige framtagen modell av åldrande med den stora fördelen att åldrandet är l
huvudsak normalt men inträffar mycket tidigare (mom ett år istället för inom tre år). Mutatormusen testar
den s. k. mitokondrie-hypotesen för människans åldrande och motsvarar högst ställda krav på likhet
med vårt eget åldrande. Djuren vårdas av erfaren personal och med översyn av tillgänglig
vetemärmedicinsk expertis. Vi strävar på alla sätt att minimera det antal djur som används för att
erhålla säkra svar på våra frågor.
Vi är osäkra på hur anmodan att beskriva "de insatser som gjorts för att minimera välfärdskostnaderna
för djuren" ska förstås. VI strävar efter att djurens välfärd ska vara god, de är inte ensamma, de sköts
professionellt, de får rätt foder och friskt vatten och de har material i burarna för att kunna gnaga och
boa. Kostnaderna för detta hålls så låga som låter sig göras utan att påverka kvaliteten på djurens
skötsel. Om uppmaningen möjligen avser hur vi strävar att minimera kostnaderna för samhället för den
forskning som bedrivs, kan sägas att det villkaledes strävar efter att hålla dessa kostnader så låga som
möjligt, eftersom forskningsstödet till enskilda forskningsgrupper är starkt begränsat
Följande ska fyllas i av nämnden
Försöket ska utvärderas i
efterhand
D Ja
D Nej
Eventuella tillägg eller ändringar som nämnden har beslutat
