Vaskuliter:
Klinik och diagnostik
Mårten Segelmark, professor i njurmedicin
2016-10-04 SK kurs: Laboratoriediagnostik vid Allergi och Autoimmunitet
Vaskulit = kärlinflammation
• Deskriptiv histologisk term
• Delfenomen i annan sjukdom
• Biverkan av läkemedel
• Sjukdomsentitet
– Primära vaskuliter
Klassifikation av vaskuliter
2016-10-21
Klassifikation av vaskulitsjukdoamar
•
•
•
•
•
•
•
Large vessel vasculitis (LVV)
•
Giant cell arteritis (GCA)
•
Takayasu arteritis (TAK)
Medium vessel vasculitis (MVV)
•
Polyartetritis nodosa (PAN)
•
Kawasaki idisease
Small vessel vasculitis (SVV)
•
ANCA associated vasculitis (AAV)
•
Immune comprex SVV
Variable vessel vasculitis (VVV)
•
Behcet’s disease (BD)
•
Cogan’s syndrome (CS)
Single-organ vasculitis (SOV)
•
Primary central nervous system vasculitis
•
Culaneius arteritis
Vasculitis associated with systemic disease
•
Lupus vasculitis
•
Rheumatoid vasculitis
Vasculitis with probable etiology
•
Hepatitis C associated cryoglobulinemic vasculitis
•
Drug associated vasculitis
•
Cancer associated vasculitis
•
•
•
•
4
Storkärlsvaskulit
Vaskulit i medelstora kärl
Småkärlsvaskulit
Övriga systemiska
vaskulitsjukdomar
• Vaskulit i enskilda organ
• Vaskulit vid systemsjukdom
• Sekundär vaskulit
Jennette et al. Arthritis and Rheumatism, 2013; 65(1):1-11
Storkärlsvaskulit
• Takayashu
– Unga kvinnor med pulslöshet
– Hypertoni – lätt att missa
• Jättecellsarterit (GCA) eller Temporalis arterit
– Tinningsartär men ofta aorta
– Äldre
– Relation till polymyalgi (PMR)
• SR och CRP men inga serologiska markörer
• Aldrig hematuri av GCA/PMR
Vaskulit i medelstora kärl
• PAN numera ovanlig diagnos
– Biopsi eller angio
• ANCA-negativ
• Ej glomerulonefrit
• Infarkter
• Hypertoni
• Kawasakii - barnsjukdom
2016-10-21
7
Klassifikation av småkärlsvaskulit
Engelska
Svenska
• ANCA associated vasculitis (AAV)
– Microscopic polyangiitis (MPA)
– Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s,
GPA)
– Eosinophilic granulomatosis with polyangitiis
(Churg-Strauss) (EGPA)
• Immune complex SVV
– Anti-glomerular basement membrane (antiGBM) disease
– Cryoglobulinemic vasculitis (CV)
– IgA-vasculitis (Henoch-Schönlein) (IgAV)
– Hypocomplementemic urticarial vasculitis
(HUV) (anti-C1q vasculitis)
• ANCA-vaskulit
– Mikroskopisk polyangit
– Granulomatos med polyangit
– Eosinofil granulomatos med polyangit
• Immunkomplex-vaskulit
– Antibasalmembrans sjukdom
– Kryoglobulin-vaskulit
– IgA-vaskulit
– Hyopkomplementemisk urtikariell
vaskulit
Jennette et al. Arthritis and Rheumatism, 2013; 65(1):1-11
2016-10-21
Mikroskopisk polyangit (MPA)
•
•
•
•
•
•
•
Definition: Nekrotiserande vaskulit i små artärer, kapillärer och venoler
Kallas även mikroskopisk polyarterit och ibland ”mpo-vaskulit”
Njurar och lungor
PNS och CNS
Ibland ”renal limited vasculitis”
Medianålder vid insjuknandet kring 70 år
Skovvis förlöpande
• Ca 70% MPO-ANCA, 25% PR3-ANCA och 5% ANCA-negativa
eh
8
AAN njursymtom
•
•
•
•
•
•
Snabbt förlöpande glomerulonefrit
Hematuri
Proteinuri
Stigande kreatinin
Diffus cresentnefrit
Fokal nekrotiserande glomerulonefrit
Halvmåne
• Ruptur i basalmembranet
• Blödning ut i Bowmans space
• Aktivering av makrofager
• Koagulation och proliferation av
epitelceller och makrofager
• Efter hand skleros
2016-10-21
Granulomatos med polyangit
• Definition: Granulomatös vaskulit
• Biopsi eller surrogatmarkörer
• Sadelnäsa
• Bendestruktioner
Friedrich Wegener
Granulom
• Kaviteter i lungorna
• Retroorbitala processer
• Angriper framför allt luftvägar och njurar
• Limited GPA
• PR3-ANCA 75%, MPO-ANCA 15%, Negativa 10%
Sadelnäsa
11
GPA vanliga debutsymtom
• Nästäppa
• “Sinuit”
• Hosta
• Hörselnedsättning
• Heshet
• Allmän sjukdomskänsla
• Subfebrilitet
GPA lungsymtom
• Granulom
– Hosta
– Stridor
– Fixa infiltrat
– Kaviteter
• Alveolit
– Blodig hosta,
– Anemi
– Dålig
syremättnad
– Diffusa infiltrat
– Konsolideringar
– Ground glass
opacities
– HRCT eller BAL
Eosinofil granulomatos med polyangit (Churg-Strauss syndrom)
• Granulomatös inflammation med
eosinofila infiltrat i små kärl
• Eosinofili i blodet
• Lungor
• Astma
• Polyneuropati, cardiomyopati
• Drabbar mindre ofta njurar och hud,
• Serologiska markörer: MPO-ANCA <
50%
IgA-vaskulit (tidigare Henoch-Schönlein)
• Purpura
• Artrit/artralgi
• Glomerulonefrit
• Tarmvaskulit
• Barn –vanlig ofta
självbegränsade
• Vuxna – varierande
prognos
Tarmvaskulit
• Vanligt vid adult IgAV; 18/38 (47%)
Multipla nekroser i hela väggen +
perforation av ileum
PAD colon: Nekrotiserande vaskulit
i små kärl
Diffus mucosa rodnad och
erosion vid sigmoideoscopi
Fri gas pga perforation
Anti-basalmembrans vaskulit
• Snabbt förlöpande glomerulonefrit >90%
• Alveolära blödningar 50%
• Isolerade d:o <5%
– Variant med IgG4 anti-GBM
• Antikroppar mot glomerulärt basalmembran (aGBM)
• 30% MPO-ANCA
• Post-transplantations anti-GBM vid Alport
Ernest William Goodpasture1886-1960
10/21/2016
Vaskulitdiagnos
A.
B.
En anamnes och symtom förenlig med (typisk för) vaskulitsjukdom
Objektiva fynd som stöder diagnosen
– 1. PAD som visar på vaskulit
– 2. Serologi (främst ANCA)
– 3. Andra undersökning som indikerar granulom eller vaskulit (tex retroorbitalt
granulom eller mononeuritis multiplex)
C.
Annan sjukdom ej mer sannolik
Enligt EMEA klassifiktationen så krävs A, B och C för diagnos.
–
Om B1 så räcker det med förenlig i A
–
Om B2 eller B3 så krävs typisk i A.
Watts et al. Ann Rheum Dis, 2006; 66(2):222-7
18
2016-10-21
19
Anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp = ANCA
Secretory granule
Cytoplasm
Azur ophilic granule
(alpha or primary)
Myeloperoxidase
Proteinase-3
Plasma membrane
Specific granule
(beta or secondary)
Nucleus
10/21/2016
Indirect immunofluorescence (IIF) och
Enzyme linked immunosorbent assay (ELISA)
P-ANCA
C-ANCA
P-ANCA
PR3
MPO
(BPI)
Elastase
(MPO)
Lactoferrin
Azurucidin
Cathepsin G
Lysozyme
(BPI)
P-ANCA
Fixationsartefakt
Alfa-granule
PR3
C-ANCA
+
+PR3+
MPOMPO
+PR3MPO
+ +MPO +
+
Etanol
P-ANCA
-
- -
- -
-
Nucleus
- -
22
PR3-ANCA / c-ANCA
•
•
•
•
•
•
•
Antikroppar mot proteinas 3
70-85% av patienterna med GPA vid diagnos
20-40% av patienterna med MPA vid diagnos
<10% av patienterna med EGPA vid diagnos
<10% av patienterna med anti-GBM vid diagnos
Försvinner oftast vid remission
Stigande nivåer kan förebåda skov
2016-10-21
MPO-ANCA
•
•
•
•
•
•
•
antikroppar mot myeloperoxidas
60-80% av patienterna med MPA vid diagnos
10-15% av patienterna med GPA vid diagnos
35% av patienter med EGPA vid diagnos
30% av patienterna med anti-GBM vid diagnos
Försvinner ofta vid remission
Stigande titrar kan förutspå skov
23
2016-10-21
ANCA vid vaskulit
Disease
IIF
ELISA
Specificity
Significance
Treatment
GPA
90 %
90 %
PR3 > MPO
Diagnosis, disease
activity
Pred, CYC, RXT
MPA
95 %
95 %
MPO >PR3
Diagnosis, disease
activity
Pred, CYC, RXT
EGPA
30-40%
30-40%
MPO >>PR3
Diagnosis, disease
activity
Pred, CYC, RXT
Anti-GBM
25-35 %
25-35 %
MPO>>PR3
Risk of relapse
PLX, pred, CYC
GCA
<5%
<2%
none
Overlap?
Pred
Takayashu
<5%
<2%
none
Overlap?
Pred
Bechet
<5%
<2%
none
Overlap?
Pred, Colchicine, antiTNF
Kawasakii
10-20%
<5%
mixed
none
IvIgG
24
2016-10-21
ANCA vid andra inflammationssjukdomar
Disease
IIF
ELISA
Specificity
Significance
Treatment
SLE
20-35 %
10-20 %
MPO and various
More in type III/IV renal
diseae
Pred, CYC, MMF
Rheumatoid
arthritis
20-30 %
10-20 %
Lactoferrin and
various
Relation to Felty’s
syndrome and disease
severity
Pred, methotrexate,
anti-TNF,
Reactive
arthritis
15-50 %
30 %
Lactoferrin and
MPO
More in chronic disease
Pred, methotrexate,
anti-TNF
Ulcerative colitis 70 %
10-20 %
Lactoferrin and
other
none
Pred, 5-ASA, antiTNF, operation
Sclerosing
cholangitis
80-90 %
25-35 %
Lactoferrin and
other
none
Experimental, liver-Tx
Autoimmune
hepatitis
20-30 %
<10%
various
none
Pred, azathioprine
25
2016-10-21
ANCA vid infektioner
Disease
IIF
ELISA
Specificity
Significance
Treatment
Infective
endocarditis
20-30 %
10-20 %
MPO and varius
none
Aminoglycoside,
cephalosporins
P. Aeruginosa in
Cystic Fibrosis
20-30 %
50-80 %
BPI
Lung damage, poor
prognosis
Physical therapy,
antibiotics, Lung-tx
Tuberculosis
5-45%
<5-40%
PR3>MPO
none
Tuberculostatics
HIV
20-80 %
25-35 %
various
Sometimes associated
with autoimmunity
Anti-viral therapy
Hepatitis C
20-30%
<10%
various
none
Anti-viral therapy
Amoebic liver
abscess
98 %
75 %
PR3
Decrease after
treatment
metronidazole
26
IIF eller ELISA för screening
• Epidemiologisk studie
• Alla positiva ANCA-resultat 1997-2003 för patienter boende i LLOdistriktet (2 lab)
• Retrospektiv diagnos genom journalgenomgång
• Lab 1 IIF: 227 positiva, 29 med vaskulit
– (annan diagnosis 174, ingen diagnosis 25)
• Lab 2 ELISA: 77 positiva, 50 med vaskulit
– (annan diagnosis 16, ingen diagnosis 11)
Mohammad et al. Rheumatology (Oxford), 2007
ELISA capture eller direkt
1000
300
900
800
700
200
600
500
Serie1
Serie1
400
100
300
200
100
0
0
0
20
40
60
80
100
PR3 r=0,20
120
140
160
0
10
20
30
40
50
60
70
MPO r=0,91
80
90
100
Monoklonal antikroppar mot PR3
PR3G-3
4A5
WGM2
WGM3
4A3
MC-PR3-2
Hz1F12
12.8
PR3G-2
6A6
PR3G-4
PR3G-6
PR3 MABs
% inhibition av
patient sera
4A5
39
6A6
11
4A5 and 4A3
22
None of the mabs
28
Sommarin 1994, Van der Geld et al. 1999
30
ELISA capture eller direkt
Teknik
Direkt
Capture
Sensitivitet
%
64
Specificitet
%
99
74
100
Capture PR3-ANCA international jämförelse
Medelvärde från 6 lab, 60 patienter och 60 kontroler
Csernok Rheumatology 2004; 43:174
31
Capture-PR3 ANCA predikterar njuröverlevnad
1,0
Låg capture ELISA
Låg direkt-ELISA
0,5
Hög direkt-ELISA
Hög capture ELISA
0
5
10
Follow up (years)
Westman, JASN, 1998, 53,1230
3:e och 4:e generationens test
• Anchor ELISA
– Annan förankring än antikropp
• Automatisering
– Phadia-EliA PR3 sensitive,
– ImmunoCap
– Luminex
• Latex enhanced turbometry
Capture-PR3-ANCA; PR3-ANCA; c-ANCA
A
B
2 56 0
C
1 28 0
1 60
6 40
6 40
3 20
80
3 20
1 60
1 60
40
80
80
40
20
40
20
15
0
20
0
0
remission
relapse
remission
relapse
remission
relapse
Active vs inactive disease
Active
diseaes
(n=52)
Median (IQR)
Inactive
disease
(n=21)
Median (IQR)
2016-10-21
Direct-MPOANCA
Capture-MPOANCA
108.5 IU
37.5 IU
(37.5-254.75)
(17.5-135)
26 IU
13 IU
(14-57)
(7-22)
34
Cirkulerande anti-GBM
• Anti-GBM ELISA
• Antikroppar mot a3-NC1 domänen av typ IV
kollagen
• Hög specificitet och sensitivitet
• Falska negativa tests
– Kortare halveringstid
– Andra antigen/epitoper
– IgA, IgG4
• MPO-ANCA 20-30%
Serologi vid vaskulit
Primära vaskuliter
• ANCA
• Anti-GBM
• Kryoglobuliner
• Komplement
• IgA- i plasma
Sekundära vaskuliter
• HIV
• HCV
• HBV
• ANA, anti-DNA mm
• Anti-CCP
Titel/föreläsare
Rubrik på en rad med punktlista
2016-10-21
37
www.liu.se
