PRODUKTRESUMÉ
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Cerubidin 20 mg pulver till infusionsvätska, lösning
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 torrampull innehåller: Daunorubicinhydroklorid motsvarande daunorubicin 20 mg
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Pulver till infusionsvätska, lösning
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Akut leukemi.
Hos barn är daunorubicin, som en del av kombinationsterapi, indicerat för behandling av akut
lymfocytisk leukemi och akut myeloblastisk leukemi.
4.2
Dosering och administreringssätt
Behandlingen med daunorubicin bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor
erfarenhet av cytostatikabehandling.
Vid akut myeloblastisk leukemi ges daunorubicin vanligen i kombination med
cytosinarabinosid (ARA-C).
Dosering
Vid induktionsbehandling av akut myeloblastisk leukemi ges 1,5 mg/kg i engångsdos
samtidigt med ARA-C som ges under fem dagar. Terapiperioden upprepas med fem till flera
dagars intervall beroende på terapisvar och benmärgsdepression. Daunorubicin 1,5 mg/kg kan
i en del fall upprepas varannan dag i högst tre omgångar under en terapikur. Dosen bör även
då vara högst 1,5 mg/kg. Även i kombination med andra cytostatika är dosen 1,5 mg/kg
vanligtvis den lämpligaste. I individuella fall kan engångsdoser upp till 3 mg/kg ges, dock
endast med 7–14 dagars intervall.
Vid underhållsbehandling av akut myeloblastisk leukemi bör dosen i allmänhet vara
1,5 mg/kg/dygn. Daunorubicin ges som en engångsdos, vanligtvis första dagen av en
femdagars behandlingsperiod med kombinerad cytostatikaterapi. Vid akut lymfoblastisk
leukemi kan ofta lägre doser ges, vanligen 1 mg/kg. Kombination med andra cytostatika är
oftast lämplig.
För att undvika kardiomyopatier rekommenderas att totaldosen 550 mg/m2 ej överskrides.
Pediatrisk population
Dosering av Cerubidin hos barn äldre än 2 år baseras vanligen på kroppsyta och anpassas för
varje enskild patient beroende på klinisk respons och blodstatus. Normalt upprepas kuren efter
3-6 veckor.
Gällande behandlingsprotokoll och riktlinjer för lämplig behandlingsregim ska beaktas.
För barn över 2 år är den maximala kumulativa dosen 300 mg/m2.
För barn under 2 år (eller med än kroppsyta mindre än 0,5 m2) är den maximala kumulativa
dosen 10 mg/kg.
Behandlingskontroll
Extravasalt läckage under intravenös administrering medför svåra lokala reaktioner med
vävnadsnekros. Se avsnitt 4.4 och 6.6.
Beredskap skall finnas för att sköta komplikationer av benmärgshämning (infektion på grund
av granulocytopeni och blödning på grund av trombocytopeni). Hjärtstatus bör även
övervakas noga. Ockrafärgning av urinen saknar patologisk betydelse.
4.3
Kontraindikationer
Cerubidin är kontraindicerat vid:
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i
avsnitt 6.1.
Överkänslighet mot antracykliner.
Kvarstående myelosupression
Vid allvarliga infektioner
Allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad C (total poäng 10-15)) eller
allvarligt nedsatt njurfunktion (GFR 15-29 ml/min(1,73m2)).
Hjärtsvikt
Nyligen genomgången hjärtinfarkt
Allvarliga arrytmier
Daunorubicin ska inte användas om den högsta kumulativa dosen (500-600 mg/m2 hos vuxna,
300 mg/m2 hos barn 2 år eller äldre, 10 mg/kg kroppsvikt hos barn under 2 år) eller om annan
kardiotoxisk antracyklin redan tidigare administrerats eftersom risken för livshotande
hjärtpåverkan ökar markant.
Amning (se avsnitt 4.6)
4.4
Varningar och försiktighet
Vid hantering av daunorubicin ska all kontakt med hud och slemhinnor undvikas. Läkare och
sjuksköterskor ska vidta ökade försiktighetsåtgärder på grund av potentiellt mutagena och
carcinogena effekter av daunorubicin. Man bör även vara försiktig vid kontakt med patientens
avföring och kräkningar eftersom de kan innehålla daunorubicin eller en aktiv metabolit.
Gravid personal ska inte komma i kontakt med cytostatika.
Relativa kontraindikationer är höggradig pancytopeni eller isolerad leuko-/thrombocytopeni.
Ytterligare relativa kontraindikationer är allvarliga hjärtarytmier särskilt
ventrikeltakykardier eller arrytmier med kliniskt relevanta hemodynamiska effekter och
kliniskt manifesterad hjärtsvikt samt även anamnes på detta, myokardiell infarkt, allvarliga
njur- eller leverproblem, graviditet och en dålig allmänstatus hos patienten. Den behandlade
läkaren överväger för- och nackdelar och bestämmer i varje enskilt fall vilken behandling
som ska ges.
Infektioner (och infestationer) ska behandlas innan man påbörjar behandling med
daunorubicin.
Okontrollerade infektioner, särskilt virala sjukdomar (Herpes Zoster) kan inducera
livshotande försämringar efter att man gett daunorubicin på grund av dess
immunosuppressiva effekt.
Särskild försiktighet ska iakttas hos patienter med tidigare, samtidig eller planerad
strålbehandling. Dessa patienter har en ökad risk för lokala reaktioner i strålningsområdet
(recall phenomena) under behandling med daunorubicinhydroklorid. En föregående
strålning av mediastinum ökar daunorubicins kardiotoxicitet.
Patienterna bör återhämta sig från akuta toxiska symtom av tidigare behandling med
cytostatika (som stomatit, neutropeni, trombocytopeni och allmän infektion) innan
behandling med daunorubicin påbörjas.
Hematopoetiska systemet
Efter administrering av en terapeutisk dos kommer myelosuppression att inträffa hos alla
patienter. Reversibel benmärgsdepression är dosberoende och består främst av leukopeni,
granulocytopeni (neutropeni) och trombocytopeni. Anemi inträffar mera sällan. Nadir
upnås 8-10 dagar efter påbörjad behandling. Återhämtning sker generellt 2-3 veckor efter
sista injektionen.
För att undvika myelotoxiska komplikationer är en noggrann övervakning av blodstatus
främst vad gäller leukocyter, granulocyter, blodplättar och erytrocyter, före och under
behandling nödvändig. Feber, infektioner, sepsis, septisk chock, blödningar och
vävnadshypoxi kan inträffa som följd efter myelosuppression och dessa kan även leda till
döden. Det måste finnas möjlighet till att en svår infektion och/eller blödning kan behandlas
snabbt och effektivt. Myelosuppression kan kräva intensivvårdsbehandling.
Sekundär leukemi: Sekundär leukemi med eller utan preleukemisk fas har rapporterats hos
patienter som behandlats med antracykliner, inklusive daunorubicin. Sekundär leukemi är
mer vanligt när läkemedlet ges i kombination med DNA-skadande antineoplatiska ämnen, i
kombination med radioterapi när patienter har blivit kraftigt förbehandlade med cytotoxiska
läkemedel eller när doserna av antracykliner har eskalerats. Dessa leukemier kan ha en
latensperiod på 1-3 år.
Hjärttoxicitet
Skada på hjärtmuskulaturen är en av de stora riskerna med behandlingen med
daunorubicinhydroklorid. Toxisk myokardskada av daunorubicin kan förekomma i två
former. Den dosoberoende,"akuta typen", manifesteras av supraventrikulära arytmier
(sinustakykardi, prematura ventrikulära kontraktioner, AV-block) och / eller icke-specifika
EKG-avvikelser (ST-T vågsförändring, ”low voltage” i QRS-komplexet, T-vågor).
Angina pectoris, hjärtinfarkt, endomyokardiell fibros, perikardit/myokardit har också
rapporterats.
I den "fördröjda typen" av hjärttoxicitet, kan kronisk kardiomyopati utvecklas, särskilt efter
höga kumulativa doser av daunorubicin. Ibland inträffar detta under behandlingen men
vanligen efter månader till år efter avslutad behandling och manifesteras kliniskt med
hjärtsvikt, som kan var livshotande. Svårighetsgraden och frekvensen av dessa biverkningar
beror på den kumulativa daunorubicindosen.
Noggrann övervakning av hjärtfunktionen före, under och efter behandling rekommenderas
därför för att identifiera risken för hjärt-komplikationer så tidigt som möjligt. För
rutinmässig övervakning är det lämpligaste sättet EKG och fastställandet av vänster
kammares ejektionsfraktion (LVEF) med hjälp av ekokardiografi eller MUGA. Maximal
kumulativ dos för vuxna är ca 550 mg/m², för barn äldre än två år ca 300 mg/m² och för
barn under 2 år ca 10 mg/kg kroppsvikt.
Riskfaktorer för hjärttoxicitet innefattar aktiv eller latent kardiovaskulär sjukdom, tidigare
eller samtidig strålbehandling mot mediastinum/perikardiellt område, tidigare behandling
med andra antracykliner eller antracenedioner och samtidig användning av läkemedel med
förmåga att hämma hjärtkontraktilitet, eller kardiotoxiska läkemedel (t ex trastuzumab).
Antracykliner inklusive daunorubicin bör inte ges i kombination med andra kardiotoxiska
läkemedel såvida inte patientens hjärtfunktion övervakas noga. Patienter som får
antracykliner efter avslutad behandling med andra kardiotoxiska läkemedel, särskilt sådana
med lång halveringstid såsom trastuzumab, kan också ha en ökad risk att utveckla
hjärttoxicitet. Under dessa förhållanden bör en total kumulativ dos på 400 mg/m2 hos vuxna
endast överskridas med extrem försiktighet.
Äldre patienter, patienter med anamnes på hjärtsjukdom eller manifest arteriell
hypertension och bestrålad bröstkorg samt även barn är utsatta för en högre risk. Under
dessa betingelser ska en total kumulativ dos på 400 mg/m2 inte överskridas hos vuxna. På
grund av en ökad risk för myokardiella skador hos barn och ungdomar rekommenderas en
långsiktig kardiologisk uppföljning i dessa fall.
Flera långtidsstudier på barn tyder också på att kronisk progressiv kardiomyopati med en
latens på många år kan inträffa efter antracyklin behandling.
I jämförelse hos vuxna, kan redan lägre ackumulerade totala doser förmodligen leda till
kliniskt relevant hjärtsvikt. En publikation av Steinherz et al. (JAMA, 25 Sep, 1991 -Vol 266,
nr 12) beskriver de långsiktiga kardiotoxiska biverkningar av doxorubicin och daunorubicin
hos 201 behandlade barn. Patienterna fick en kumulativ total dos av doxorubicin och/eller
daunorubicin mellan 200 och 1275 mg/m² (median 450 mg/m²), och delvis också
strålbehandling av mediastinum. Behandling skedde för från 4 till 20 år sedan (median 7 år).
Kardiotoxiciteten hos doxorubicin antogs vara jämförbar med den hos daunorubicin. En
nedsatt pumpfunktion ansågs föreligga om förkortningsfraktionen (”shortening fraction”) var
<29% eller om ejektionsfraktionen understeg 50% eller sjönk under fysiskt arbete.
Förekomsten av nedsatt hjärtfunktion var 11% när den kumulativa antracyklindosen låg
under 400 mg/m2, 28% vid en dos mellan 400 mg och 599 mg/mg2 och 47% vid en dos
mellan 600 och 799 mg/m2 och 100 % hos sju patienter som hade fått mer än 800 mg/m².
Ytterligare strålning ökade incidensen av hjärtsvikt vid varje dossteg. 9 av 201 undersökta
patienter upplevde dessutom hjärtsymtom i form av hjärtsvikt, ledningsstörningar och
arrthymier. Hos 4 av de 9 drabbade patienterna inträffade symptomen för första gången 12
till 18 år efter avslutad kemoterapi.
Lever och njurfunktion
Daunorubicin metaboliseras huvudsakligen i levern och utsöndras via gallan. För att
undvika komplikationer, rekommenderas övervakning av leverfunktionen innan behandling
med daunorubicin. Nedsatt leverfunktion kräver dosreduktion, som baseras på serum
bilirubinnivå.
Nedsatt njurfunktion kan också inducera en ökning av toxicitet. Njurfunktionen bör därför
undersökas innan behandling påbörjas.
Behandling med daunorubicin kan leda till tumör-lys-syndrom. Hyperurikemi och
urinsyranefropati kan uppstå som en följd av massiv död av leukemiceller med en eventuell
försämring av njurfunktionen, särskilt i närvaro av förhöjt antal vita blodkroppar före
behandling. Omfattningen är beroende på den totala tumörmassan. Profylaktisk
administrering av urinsyrasänkande läkemedel är nödvändig vid behandling av akut
leukemi (första cykeln) för att undvika tubuliskador med njursvikt av ovan nämnda skäl.
Utvecklingen av ett nefrotiskt syndrom kan induceras.
Blodnivåerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin bör utvärderas efter den
inledande behandlingen. Hydrering, alkalisering av urin, och profylax med allopurinol för
att förebygga hyperurikemi kan minska de eventuella komplikationerna av tumör-lyssyndrom.
Immunosuppresiva effekter/Ökad känslighet för infektioner
Administrering av levande eller levande försvagat vaccin hos patienter immunsupprimerade
av kemoterapeutiska medel inklusive daunorubicin, kan leda till allvarliga eller livshotande
infektioner. Vaccination med levande vaccin bör undvikas hos patienter som får
daunorubicin. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan administreras, dock kan responsen
på sådana vacciner vara nedsatt.
Gastrointestinal påverkan
Fall av kolit, enterokolit och neutropen enterokolit (tyflit) har observerats hos patienter vid
behandling med daunorubicin. Avbrytande av behandlingen och snabb insättning av
adekvata medicinska åtgärder rekommenderas.
Daunorubicin kan orsaka illamående och kräkningar. Kraftigt illamående och kräkningar
kan leda till uttorkning. Illamående och kräkningar kan förebyggas eller lindras genom
administrering av lämplig antiemetisk terapi.
Mukosit (huvudsakligen stomatit, mindre ofta esofagit) kan uppträda hos patienter som
genomgår daunorubicinbehandling. Mukosit/stomatit uppträder vanligen tidigt efter
administrering av läkemedel och, om den är svår, kan den utvecklas på några dagar till
ulceration av slemhinnor. De flesta patienter tillfrisknar från denna biverkning under den
tredje behandlingsveckan.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Extravasering
Efter extravasering kan lokal irritation och, beroende på den involverade kvantiteten,
allvarlig cellulit, smärtsamma sår och vävnadsnekros inträffa. Under vissa omständigheter
kan det krävas kirurgiskt ingrepp. Irreversibel vävnadsskada är möjlig. Lokal flebit,
tromboflebit och/eller venös skleros/phleboskleros kan också inträffa, särskilt om
daunorubicin injiceras i små kärl eller upprepade gånger i samma ven.
Om en brännande känsla utvecklas i området runt infusionsnålen, indikerar detta extravasal
administrering.
Behandling av extravasering
Om extravasering inträffar måste infusionen eller injektionen omedelbart avbrytas. Nålen
bör inledningsvis vara kvar på plats och sedan tas bort efter kort aspiration. Det
rekommenderas att dimetylsulfoxid 99% (DMSO 99%) appliceras lokalt på ett område
dubbelt så stort som det område som påverkats (4 droppar för 10 cm2 hudyta) och att detta
bör upprepas tre gånger dagligen under en period på minst 14 dagar. Om nödvändigt bör
debridering också övervägas. På grund av motsatta mekanismer bör kylning av området för
att minska smärta, ske sekventiellt med DMSO behandling (vasokonstriktion kontra
vasodilatation). Värdet av andra åtgärder som anges i litteraturen är omtvistade och inte
entydiga.
Hud och subkutan vävnad
Alopeci. Komplett alopeci som involverar skäggväxt och hårbotten, armhålan och könshår
inträffar nästan alltid vid maximal dos av daunorubicin. Denna bieffekt kan orsaka lidande
för patienterna men är vanligen reversibel, med återväxt av hår. Detta sker vanligtvis inom
två till tre månader efter avslutad behandling.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Daunorubicin hämmar fertiliteten. Amenorré och azoospermi kan förekomma.
Svårighetsgraden är dosberoende. Irreversibel störning av fertiliteten är möjlig (se avsnitt
4.6).
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Eftersom daunorubicin i de flesta fall används som en del av en kombinationsbehandling
med andra cytostatika kan total toxicitet förstärkas, särskilt med avseende på
myelosuppression och gastrointestinal toxicitet. Samtidig användning av daunorubicin och
andra kardiotoxiska ämnen eller strålbehandling av mediastinum ökar kardiotoxiciteten av
daunorubicin. Därför krävs, vid samtidig administrering av andra hjärtläkemedel (t ex
kalciumantagonister), en särskilt noggrann övervakning av hjärtfunktionen under hela
behandlingen. Om patienterna var/är (för)behandlade med läkemedel som påverkar
benmärgens funktion (t ex cytostatika, sulfonamider, kloramfenikol, difenylhydantoin,
amidopyrin derivat, antiretrovirala medel) ska risken för en påtaglig störning i
blodbildningen hållas i åtanke. Dosen av daunorubicin bör justeras om det behövs. Om det
kombineras med andra cytostatika (t ex cytarabin, cyklofosfamid), kan de toxiska
effekterna av daunorubicinbehandling potentieras.
Daunorubicin metaboliseras huvudsakligen i levern. Varje åtföljande medicinering som
påverkar leverfunktionen kan också påverka metabolismen eller farmakokinetiken av
daunorubicin och som en konsekvens av det påverka effekt och/eller toxicitet.
Kombinationen av daunorubicin med potentiellt hepatotoxiska läkemedel (t ex metotrexat)
kan vid försämring av hepatisk metabolism och/eller utsöndring via gallan av daunorubicin
leda till en ökad toxicitet av substansen. Detta kan resultera i en potentiering av
biverkningarna. Vid samtidig administrering av andra cytostatika, ökar risken för
förekomsten av gastrointestinala biverkningar. Läkemedel som leder till en fördröjd
utsöndring av urinsyra (t ex sulfonamider, vissa diuretika) kan orsaka potentierad
hyperurikemi vid samtidig användning av daunorubicin.
Det bör generellt beaktas att intag och absorption av orala kompletterande läkemedel
väsentligt kan påverkas av en oral och gastrointestinal mukosit som är vanligt
förekommande i samband med en intensiv daunorubicinkemoterapi.
I samband med samtidigt intag av trombocytaggregationshämmande läkemedel (t ex
acetylsalicylsyra), kan en ytterligare ökad blödningstendens förväntas hos patienter med
trombocytopeni.
Vaccination med levande vaccin bör undvikas under daunorubicinterapi.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet. Liksom de flesta andra cytostatika har
daunorubicin visat embryotoxiska, teratogena, mutagena och cancerframkallande potential
hos djur. Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av daunorubicin hos
gravida kvinnor, även om några kvinnor som fått daunorubicin under andra och tredje
trimestern av graviditeten har fött tillsynes normala spädbarn.
Enligt experimentella data, måste läkemedlet betraktas som en potentiell orsak till
fostermissbildningar om det ges till en gravid kvinna. Daunorubicin bör inte användas
under graviditet utan endast då tillståndet för kvinnan kräver behandling med daunorubicin
och det överväger den potentiella risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder som måste
genomgå daunorubicinbehandling bör upplysas om den potentiella risken för fostret och bör
rådas att undvika att bli gravida under behandlingen. Om läkemedlet används under
graviditet eller om patienten blir gravid under behandling med läkemedlet, bör kvinnan
informeras om den potentiella risken för fostret. Möjligheten till genetisk rådgivning bör
också utnyttjas. I varje fall rekommenderas kardiologisk undersökning och blodstatus hos
foster och nyfödda barn till mödrar som fått behandling med daunorubicin under
graviditeten.
Amning
Uppgift saknas om daunorubicin eller dess metaboliter passerar över i modersmjölk. Andra
antracykliner utsöndras i bröstmjölk. Daunorubicin är kontaindicerat under amning (se avsnitt
4.3).
Fertilitet och kontraceptiva åtgärder
Daunorubicin kan inducera kromosomskador i humana spermier. Män bör få rådgivning
angående nedfrysning av spermier före start av daunorubicinbehandling på grund av risken
för irreversibel infertilitet. Män som genomgår behandling med daunorubicin ska använda
effektiva preventivmetoder under och upp till 6 månader efter behandling.
Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiv preventivmetod under behandling med
daunorubicin. För kvinnor som vill bli gravida efter avslutad daunorubicin behandling
rekommenderas också genetisk rådgivning
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Daunorubicinhydroklorid orsakar episoder av illamående och kräkningar, vilket ibland kan
leda till försämring av förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
4.8
Biverkningar
Biverkningarna är samlade i en tabell nedan som är kategoriserad enligt MedDRAterminologin (organklass och frekvens) enligt:
mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta
(≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas
från tillgängliga data).
MedDRA organsystem
klassificering
Frekvens
Biverkningar
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga
Allvarliga infektioner
(inklusive sepsis, septisk
chock och pneumoni), som
ibland kan vara fatala.
Opportunistiska infektioner
Sekundär leukemi, inklusive
akut myeloid leukemi och
myelodysplastiskt syndrom
Anemi
Granulocytopeni
(neutropeni)
Leukopeni
Benmärgssvikt (inklusive
svår aplasi)
Trombocytopeni
Pancytopeni
Anafylaxi/ Anafylaktoida
reaktioner
Dehydrering
Tumör-lys syndrom; akut
hyperurikemi (med
eventuell försämring av
njurfunktion särskilt i vid
förhöjt antal vita
blodkroppar före
behandling)
Neoplasier; benigna, maligna
och ospecificerade (samt
cystor och polyper)
Blodet och lymfsystemet
Ingen känd frekvens
Mindre vanliga
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Immunsystemet
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Hjärtat
Blodkärl
Andningsvägar, bröstkorg
och mediastinum
Magtarmkanalen
Lever och gallvägar
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga
Kardiomyopati (kliniskt
manifesterad av dyspné,
cyanos, benödem,
hepatomegali, ascites,
pleurautgjutning och öppen
CHF)
Mindre vanliga
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Myokardiell infarkt
Myokardiell ischemi (angina)
Endomyokardiell fibros
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Pericardit/myocardit
Supraventrikulära
takyarytmier
Blödning
Flush
Chock
Vävnadshypoxi
Mycket vanliga
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Vanliga
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Njurar och urinvägar
Reproduktionsorgan och
bröstkörtel
Allmänna symtom och/eller
symtom vid
administreringsstället
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Vanliga
Ingen känd frekvens
Diarré
Esophagit
Mucosit/Stomatit
Illamående/kräkning
Buksmärta
Kolit inklusive neutropen
enterokolit (tyflit),
enterokolit.
Hepatit
Leversvikt
Alopeci
Erytem
Hudutslag
Kontaktdermatit
Pruritus
Överkänslighet i bestrålad
hud (”radiation recall
reaction”)
Hyperpigmentering av hud
och naglar
Urtikaria
Rödfärgad urin under 1-2
dagar efter administrering
Amenorré
Azoospermi
Feber
Smärta
Lokal flebit
Frossa
Undersökningar
Ingen känd frekvens
Fulminant hyperpyrexi
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Ingen känd frekvens
Mycket vanliga
Perivenös extravasation
Dödsfall
Venös skleros
Tromboflebit
Fleboskleros
Övergående stegring av
bilirubin i serum
Övergående ASAT-stegring
Övergående alkalinfosfatstegring
EKG avvikelser
Mycket vanliga
Mycket vanliga
Vanliga
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Överdosering och förgiftning
Mycket höga engångsdoser av daunorubicin kan orsaka akut myokardiell degeneration
inom 24 timmar och allvarlig myelosuppression inom 10-14 dagar. Förekomsten av
hjärtskador upp till flera månader efter en överdos har rapporterats för antracykliner.
Behandling av förgiftning
En specifik antidot för daunorubicin inte är känd. Vid myokardiell svaghet, bör en
kardiolog konsulteras och behandling med daunorubicin avslutas.
Vid allvarlig myelosuppression ska lämplig understödjande behandling sättas in beroende
på vilket myelopoietiskt system som påverkas främst. T.ex. överföring av patienten till ett
aseptisk rum eller celltransfusion.
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: cytostatikum ATC-kod: L01DB02
Daunorubicin är ett potent cytostatikum, isolerat från Streptomyces coeruleorubidus.
Daunorubicin är starkt vävnadsretande.
Daunorubicin utövar sin huvudsakliga biologiska effekt genom påverkan på
nukleinsyrasyntesen. Substansen binds mellan närliggande baspar i DNA-molekylen, vilket
förhindrar replikation och transkription. Maximal cytotoxisk effekt utövas under cellcykelns
S-fas, men kan även iakttagas i andra cykelfaser.
Pediatrisk population
Inga kontrollerade kliniska studier har utförts på barn.
I litteraturen nämns behandling med daunorubicin vid behandling av akut lymfocytisk
leukemi och akut myeloblastisk leukemi även hos barn.
I sökandet efter balans mellan nytta och bibehållande av effekt och en minskning av
toxiciteten så varierar dock behandlingen hos barn i klinisk praxis. Det beror främst på
riskstratifiering och specifika sub-grupper.
Publicerade studier tyder inte på några skillnader i säkerhetsprofilen mellan barn och vuxna.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Intravenös administrering följs av ett mycket snabbt vävnadsupptag.
Distribution
Daunorubicin passerar ej blod-hjärnbarriären.
Eliminering
Halveringstiden i plasma är ca 18 timmar och för den aktiva metaboliten daunorubicinol ca 28
timmar. Den huvudsakliga utsöndringen sker via gallan. Utsöndring via urinen uppgår till ca
20% under en femdagarsperiod.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet. Liksom de flesta andra cytostatika, har
daunorubicin visat embryotoxiska, teratogena, mutagena och cancerframkallande potential
hos djur.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Mannitol
6.2
Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med heparin eller andra läkemedel.
6.3
Hållbarhet
3 år
Efter beredning med sterilt vatten: Beredd lösning ska användas inom 12 timmar vid
förvaring i rumstemperatur eller inom 24 timmar vid förvaring i kylskåp (2°C - 8°C).
Efter spädning med natriumklorid, infusionsvätska, lösning:
När lösningen är utspädd med natriumklorid ska den administreras omedelbart.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Lösningen skall skyddas från direkt solljus.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Färglös glasampull innehållande 20 mg.
Förpackningsstorlek: 10 x 20 mg
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Beträffande administreringsteknik och hanteringsföreskrifter hänvisas till
Arbetarskyddsstyrelsens författningssamling AFS 2005:5
Torrsubstans eller färdigberedd lösning får ej komma i kontakt med huden.
Använd skyddshandskar, skyddsglasögon och munskydd (vid otillräcklig ventilation).
Om Cerubidin skulle komma i kontakt med hud eller slemhinna, skall det utsatta området
noga tvättas med tvål och vatten. Vid besvär kontakta läkare.
Kommer Cerubidin i kontakt med ögonen skölj noga med rikliga mängder vatten även under
ögonlocken under minst 15 minuter. Kontakta ögonläkare.
Innehållet i ampullen, 20 mg daunorubicin, löses i 4 ml sterilt vatten och omskakas försiktigt
tills torrsubstansen löst sig fullständigt. Lösningens halt är nu 5 mg/ml (1 mg = 0,2 ml). Den
önskade dosen dras upp i en spruta och spädes med 10–20 ml fysiologisk koksaltlösning och
ges som intravenös injektion under spoldropp för att förhindra stas av cytostatikum i venen
och för att minska reaktioner beroende på accidentell extravasation.
Om extravasering inträffar skall injektionen avbrytas och påbörjas i annat blodkärl. Besvären
lindras genom nedkylning av området under 24 timmar. Patienten skall följas noga i
efterförloppet under flera veckor. Eventuellt kan kirurgisk åtgärd vara nödvändig.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sanofi AB
Box 30052
104 25 Stockholm
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
9244
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1977-05-04 / 2007-07-01
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-12-19
