Maligna blodsjukdomar
2016.11.16
Piotr Kozlowski
Indelning hematologiska
maligniteter
Lymfoida –
T eller B
Akut lymfatisk leukemi
(ALL)
Kronisk lymfatisk leukemi
(KLL)
Non-hodgkin lymfom
indolenta / aggressiva
Hodgkin lymfom
Myelom
Myeloida
Akut myeloisk leukemi
(AML)
Myelodysplastiskt syndrom
(MDS)
Kronisk myeloisk leukemi
(KML)
Myeloproliferativa neoplasier
(MPN)
Polycytemia vera (PV)
Essentiell trombocytemi
(ET)
Myelofibros (MF)
Årlig incidens av hematologiska
maligniteter / 100.000 inv
Non-Hodgkin lymfom
Hodgkins sjukdom
Myelom
Kronisk lymfatisk leukemi
Myelodysplastiskt syndrom
(MDS)
Akut myelosik leukemi (AML)
Akut lymfatisk leukemi (ALL)
Polycytemia vera (PV)
Essentiell trombocytemi, myelofibros
Kronisk myeloisk leukemi (KML)
16
2
6
5
5
4
1
1-2
1-2
1
Myeloproliferativa sjukdomar –
MPD (MPN)
• Polycytemia vera (PV)
• Essentiell trombocytemi (ET)
• Myelofibros (MF)
Symptom
• Trombos, blödning
• Huvudvärk, tinnitus, synrubbningar,
svettningar, klåda
• Kärlkramp
• Röd-blå fingrar och tår (erytromelalgi)
• Röd ansiktsfärg, rödsprängda ögon (PV)
Polycytemia vera (PV)
• Medianålder 70 år
• Högt Hb och EVF, ofta även förhöjda
(oftast lätt) Lpk, Tpk
• Misstänk när Hb >185, EVF >52 hos män,
Hb >165, EVF >48 hos kvinnor
eller symptom, särskilt när även Lpk eller
Tpk högt
• Ofta splenomegali (ej uttalad), högt B12,
järnbrist
Utredning
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hematologi, B-celler
Lever och njurfunktionsprov
Syremättnad, Lung-rtg
S-erytropoetin
JAK-2 mutationsanalys
Järnstatus
Ultraljud / DT buk
Urat
Benmärgsprov
S-Erytopoetin
• Lågt talar för polycytemia vera
• Normalt talar för pseudopolycytemi
hypertoni, diuretika, rökning, alkohol,
stress
• Högt talar för sekundär polycytemi
njur eller levertumör, njurcystor,
njurartärstenos, lungsjukdom,
sömnapne, hjärtvitier
JAK2 mutationsanalys
De flesta patienter med myeloproliferativa sjukdomar
har en förvärvad mutation, V617F, i genen JAK2 som
kodar för ett tyrosinkinas. Mutationen finns kan
upptäckas (pcr) i blod eller benmärg hos patienter med:
95% polycytemia vera (PV)
33-57% essentiell trombocytemi (ET)
35-50% myelofibros (MF)
Behandling PV
• Venesectio till EVF < 45
• T Trombyl 75 mg 1x1
• Cytoreduktiv behandling om Tpk över normalt hos
alla >60 år, om Tpk >1500 eller genomgången
trombos / blödning hos yngre
• Interferon, Hydrea, Anagrelid, Busulfan, P32
• Mål att minska risk för tromboser, blödning och
fibros utan att öka risken för utveckling av AML
• JAK-2 hämmare
essentiell trombocytemi (ET)
•
•
•
•
•
•
Tpk>450
Hb, LPK –u.a (oftast).
Trombocyt-anisocytos
Järnbrist ibl
Pseudohyperkalemi
JAK2 positivitet 50%, MPL pos. 10%,
CALR mutationer -30%
Reaktiv trombocytos
•
•
•
•
•
•
•
Infektion
Inflammation
Malignitet
Trauma
Järnbrist
Rebound (efter chemoterapi)
IVA pat.
essentiell trombocytemi (ET).
Behandling
• Hög-risk patienter (äldre, anamnes på
trombos, TPK>1500)
• Hydrea
• Anagrelide
• IFN-alpha
• P32
• trombyl
Myelofibros
Agnogenic myeloid metaplasia with
myelofibrosis
• Cytokin-medierad fibros i BM -> anemi
(trombocytopeni), ”dry tap”
• Extramedullär heamatopoes ->
hepatosplenomegali
• Viktnedgång, trötthet, nattliga svettningar,
subfebrilitet, blödningar, infektioner
• Perifert blod -Lekoerytroblastisk bild, ”tear
drop” erytrocyter
• Behandling: transfusioner, hydrea,
splenektomi, stamcellstransplantation
KML - Philadelfiakromosom
• Alla riktiga KML har translokation mellan
kromosom 9 och 22 = Philadelfiakromosom,
detekteras med kromosomodling, PCR eller FISH
• Fusionsgenen BCR-ABL kodar för överaktivt
tyrosinkinas
• Specifik hämmare av tyrosinkinaset har
utvecklats, Imatinib (T Glivec 400 mg 1x1), som
förbättrat prognosen betydligt från 2000
• Alternativ behandling Interferon, allogen BMT,
Hydrea, Busulfan används nu sällan
Kronisk myeloisk leukemi
• Symptom saknas hos 20%
• Trötthet, svettningar, subfebrilitet,
viktnedgång, skelettsmärtor, splenomegali
• Leukocytos ofta >50 inte sällan 100-200
• Anemi, ofta trombocytos
• Diff: förekomst av alla myelopoesens
mognadsstadier i perifera blodet
• I senare stadier accelererad fas - blastkris
Myelodysplastiska Syndrom (MDS)
• Drabbar främst äldre, 80% är över 60 år
• Klonal defekt på stamcellsnivå
• Heterogen sjukdomsgrupp med ineffektiv
hematopoes – defekta celler
• Ofta högt MCV, hypogranulerade neutrofiler
• Perifer cytopeni drabbande en eller flera poeser
• Ökad risk att utveckla AML
• Ofta kromosomrubbningar
The International Prognostic Scoring System (IPSS) for myelodysplastic syndromes (MDS)1
Score
Prognostic variable
0
0.5
1.0
1.5
2.0
Bone marrow blasts (%)
<5
5-10
—
11-20
21-30
Cytogenetics*
Good
Intermediate
Poor
—
—
Cytopenias†, n
0 or 1
2 or 3
—
—
—
Score
IPSS subgroup
Median survival (years)
0
Low
5.7
0.5-1.0
Int-1
3.5
1.5-2.0
Int-2
1.2
> 2.5
High
0.4
*Good: normal, -Y, del(5q), del(20q); intermediate: other abnormalities; poor: complex (≥ 3 abnormalities) or chromosome 7
anomalies.
†Platelets < 100,000/μL; hemoglobin < 10 g/dL; neutrophils < 1,800/μL.
Reproduced from Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88 © 1997 by The American Society of Hematology.
Behandling av MDS
• Transfusioner
• Allogen BMT enda botande behandlingunga
• Cytokiner (EPO + G-CSF), cytostatika i hög
eller låg dos, experimentell behandling
(azacytidin, lenalidomid)
• Enl. WHO-klassifikation och prognostiskt
IPSS score
Akut leukemi
• ALL främst barn, AML främst äldre
• Kort period med symptom (veckor –
månader)
• Trötthet (anemi), blödningar (lågt Tpk),
infektioner (brist på normala vita)
• Ibland förstorad mjälte eller lymfkörtlar
• Även annat organengagemang förekommer
• Skyndsam handläggning!
Diagnostik av akut leukemi
•
•
•
•
•
Vanligen anemi, trombocytopeni
Lpk kan vara högt, normalt eller lågt
Blastceller i blodet hos 95%
För diagnos krävs >20% blaster i benmärgen
Diagnos via benmärgsprov med morfologi,
immunfenotypning oftast med flödescytometri,
ibland enzymfärgningar, cytogenetisk analys
(kromosomodling, FISH, PCR)
• Noggrann klassificering, riskgrupp avgör
behandling
AML indelning enl. WHO
Akut promyelocytleukemi (APL)
• Ovanlig form av akut myeloisk leukemi (AML)
• t(15;17)
• 5-10% av antalet fall av akut myeloisk leukemi
(AML)
• Medianåldern vid diagnos -45-50 år
• hög förekomst av koagulopati och
hemostasproblem, både före och under
induktionsbehandlingen. (DIC med konsumtion av
koagulationsfaktorer, dels ökad fibrinolys)
• hög tidig mortalitet framför allt genom
intrakraniella blödningar.
• bättre långtidsprognos än övriga AML patienter
(beh. med ATRA och cytostatika)
• Tidig diagnos!!!!!! och behandling
ALL, kliniskt betydelsefulla
subklasser
• T- ALL
• Mogen B-ALL (Burkitt typ)
• B-ALL med Philadelfiakromosom
ALL –behandling
Myelom (MM)
• Klonal plasmacellssjukdom
• Äldre (oftast)
• Nästvanligaste blodcancerformen
MM. Diagnostik
• Elfores: M-komponent/fria lätta kedjor
• BM: ökat andel av klonala plasmaceller
(>10%) och/eller härdar
• Rtg: osteolys
Myelom - Proteinanalys i serum och urin
• Myelom (80% pat) - M-komponent i serum,
vanligen bestående av IgG (60 %) eller IgA (20
%).
• 60% en utsöndring av fria lätta kedjor (Bence
Jones protein) i urin.
• En liten andel (< 1 %) M-komp av IgD-typ och
enstaka av IgE eller IgM.
• Omkring 20 % av myelompatienterna har endast
lätta kedjor i urin och ingen serum-M-komponent
• Icke-sekretorikt myelom
MM. Symtom
•
•
•
•
•
•
•
•
Skelettsmärtor
Anemi
Trombocytopeni
Hypercalcemi
Njursvikt
Infektioner
Neurologiska
Trombembolism
MM. Behandling (vid symtomgivande
sjukdom enbart)
• Hög dos kortison
• Biologiska LM: bortezomib, thalidomid,
lenalidomid,
• Cytostatika
• ASCT
• Strålbehandling
• Bisfosfonater
• Antikroppar
Makroglobulinemi (Mb Waldenström)
•
•
•
•
lågmalignt non-Hodgkin-lymfom (NHL).
monoklonalt IgM (M-komponent av typ IgM).
Hepatosplenomegali (lymfadenopati)
Risk för utveckling av hyperviskositet
• Myelomskelettröntgen är således ej indicerad vid
M-komponent av IgM-typ
immunoglobuliner
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
•
•
•
•
•
Vanligast hos äldre, fler män än kvinnor
Perifer lymfocytos
Ofta asymptomatiska vid diagnos
Ex Hb 130, Lpk 45 varav lymfocyter 80%, Tpk 260
Symptom av eventuell anemi, lymfkörtlar/
mjältförstoring, infektioner till följd av brist på
gammaglobulin
• B-symptom: feber utan infektion, nattliga
svettningar, viktnedgång
• Autoimmun hemolys eller ITP förekommer,
KLL utredning
• Immunfenotypning med flödescytometri på
blod räcker för diagnos vid klassisk KLL,
”mogna” lymfocyter
• Stadieindelning – engagerade lokaler,
blodvärden
• DT thorax och buk på klinisk indikation
• Cytogenetiska prognosmarkörer finns
Behandling av KLL
• Behandla bara vid symptomgivande sjukdom
• FCR: T Fludarabin + T Cyklofosfamid (FC) +
rituximab -”fit”
• Leukeran + rituximab -”unfit”
• Nya läkemedel: ibrutinib, idelalisib
Hairy cell leukemia
•
•
•
•
•
•
Proliferation av mogna B-celler
Trötthet
Atypiska infektioner
Pancytopeni, monocytopeni
Splenomegali
Polyarteritis nodosa
Fall 1
• Lpk-18,2
• Hb-92
• TPK-476
Fall 1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Stavkärniga –14%
Segmentkärniga -23%
Eosinofila-4%
Basofila-12%
Lymfocyter-10%
Monocyter-8%
Blaster-4%
Promyelocyter-1%
Myelocyter-16%
Metamyelocyter-8%
Erytroblaster-3%
Megakaryocyter-1%
Retikulocyter - 4,7% (ref-0,8-2,1%)
Fall 2
• LPK-91
• Hb-117
• TPK- 1740
Fall 2
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Stavkärniga –13%
Segmentkärniga -56%
Eosinofila-3%
Basofila-5%
Lymfocyter-5%
Monocyter-1%
Blaster-3%
Promyelocyter-1%
Myelocyter-9%
Metamyelocyter-4%
Erytroblaster-4%
Megakaryocyter-2%
Fall 3
•
•
•
•
LPK-24,4
Hb-90
TPK- 15
Diff-92% blaster
Fall 3
•
•
•
•
•
PK-1,33 (0,9-1,1)
APTT- 50 (29-42)
Fibrinogen-1,6 (2,0-4,0)
D-Dimer >20 (<0,5)
Antitrombin- 0,69 (0,85-1,15)
Perifert blod – diagnos?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Blaster AML, ALL, KML, MDS, Myelofibros
”Tear drop” erytrocyter Myelofibros
Pseudo Pelger- Huet, hypogranulerade neutrofilaMDS
”rouleaux” Myelom, Mb Waldenström
KärnskuggorKLL
Tack för att ni lyssnade!
