Klinisk medicin 2, T7, 140423
Lisa Alenmyr, leg läk, med dr
Läkemedel och dermatologi
Viktigt att tänka på!
Del 1: Hudsjukdom orsakad av läkemedel
Potentiellt farligt
Kännedom
Del 2: Läkemedel för behandling av hudsjukdom
Biverkningar
Specialistbehandling
Läkemedelsdermatoser
Vuxna
Barn
Öppen
vård
?
1,5%
Sluten
vård
2-6%
11%
Läkemedelsdermatoser
Klassificering efter kliniskt reaktionsmönster
Makulopapulöst exantem (toxicodermi)
Urtikaria och angioödem
Fixt läkemedelsutslag
Purpura/vaskulit
Erythema nodosum
Lichenoid reaktion
Fotosensibilisering
Erythema multiforme
Steven-Johnsons syndrom/Toxisk epidermal nekrolys
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms
Akut generaliserad exantematisk pustulos
Läkemedelsdermatoser
• Icke-immunologiska mekanismer: Ofta förväntade
– Psoriasis av betablockare
– Hudatrofi av glukokortikoider
– Melasma av östrogen
• Immunologiska mekanismer: Överkänslighetsreaktion som initieras
genom specifika immunologiska mekanismer (typ I-IV).
• Idiosynkrasier: Oförutsägbara mestadels oklara immunmekanismer
Typ I-IV reaktioner
•
Typ I: Snabb IgE-medierad reaktion
•
IgE bundet till mastceller orsakar
degranulering efter kontakt med
antigen
–
Frisättning av histamin,
proteaser mm
–
Syntes av PGs, LTs
Urtikaria/angioödem av penicillin, heparin
•
•
Typ III: Immunkomplexmedierad reaktion
Immunkomplex av antigen och
IgM/IgG
–
•
Komplement-aktivering
ger rekrytering av
neutrofiler, fagocytos och
frisättning av bl a
proteaser
Aggregation av plättar ger
microtromber och ischemi
•
Typ II: Antikroppsmedierad
reaktion
•
IgG/IgM mot konjugat av
läkemedel/kroppseget protein
–
Fixering av komplement,
lys via MAC, opsonisering
och fagocytos
–
Fc-receptorer på
immunceller binder IgG,
lys
•
Typ IV: Fördröjd cellmedierad reaktion
•
Antigenspecifika T-celler startar reaktion
efter kontakt med antigen
(läkemedelskonjugat)
–
CD4+ T celler aktiverar av
makrofager och lymfocyter
–
CD8+ T celler lyserar celler
Exantem av antibiotika, tiazider, allopurinol
Diagnostik
• Anamnes & status
läkemedel
reaktion
• Allergitestning
– Typ I
• Allergenspecifikt IgE
• Pricktest
– Typ IV
• Epicutantest
• Hudbiopsi
• Elimination
• Provokation
Positiv
Negativ
Toxicodermi (makulopapulöst exantem)
Toxicodermi (makulopapulöst exantem)
Klinik (utseende, symtom)
Erytem, småpapulöst, ofta klåda
Börjar på bålen, spridning mot extremiteter
Symmetriskt, generaliserat
Vanligast (95%)!
Förlopp
Debut dag 4-14, vid ny exponering dag 1-3
Försvinner inom 2 v efter utsättning
Symtomatisk behandling
Orsaker
Penicillin
Cefalosporiner
Sulfonamider
Tiazider
Antiepileptika
Allopurinol
Differentialdiagnos
Infektiösa exantem (barn!)
Tidig SJS/TEN
Fall, 31-årig kvinna
8 juni:
• Akut sectio
• Får ampicillin engångsdos
9 juni:
• Får diklofenak, citodon, alvedon
9 juni, kväll:
• Tilltagande kliande hudutslag, värmekänsla och generellt erytem
14 juni:
• PAD-svar, inga tecken på epidermal nekrolys
• Prednisolon i nedtrappningskur och lokala steroider
18 juni:
• Förbättrats, normalt hudstatus
• Reaktion på okänt läkemedel för 10 år sedan
• Tagit diklofenak & citodon därefter utan besvär
• Testas på YMDA: positiv för ampicillin
Urtikaria och angioödem, klinik
Urtikaria och angioödem, mekanismer
Immunologisk
Antigen + IgE
Autoantikroppar
Ickeimmunologisk
Farmakologisk
NSAID
Kontrast
Opioider
Fysikalisk
Urtikaria och angioödem
mekanismer
Urtikaria
Angioödem
Mastcellsdegranulering
Frisättning av bl a histamin
Dermalt/subcutant ödem
Urtikaria och angioödem
Klinik (utseende, symtom)
Urtikaria: Multipla kliande utslag med central kvaddel och omgivande rodnad, generellt
Angioödem: Svullnad över läppar, kring ögon, genitalia, ofta ingen klåda
Näst vanligast!
Kan i sällsynta fall övergå i anafylaxi
Förlopp
Enskilda lesioner går över inom 24 h
Angioödem går oftast över på 1-2 h,
kan kvarstå 2-5 dagar
Utsättning
Antihistamin, glukokortikoider (lokalt, ev per oralt)
Orsaker
Penicillin
ASA och NSAIDs
Opiater
ACE-hämmare
ATII-antagonister
Fixt läkemedelsutslag
Skapt avgränsad, rund-oval, rödbrun macula
Blåsbildning, erosioner
Samma ställe vid varje exponering
Ofta en, upp till 6 st
Ofta oralt, genitalt
Postinflammatorisk hyperpigmentering
NSAID, paracetamol, tetracyklin m fl…
Fall, 30-årig kvinna
• DM typ I
• Recidiverande candidavaginiter som
behandlas med kapsel fluconazol
• Rodnade utslag på händerna i
samband med varje episod
• Initialt en, efterhand fler
• Biopsi med fynd förenliga med fixt
läkemedelsutslag
• Epicutantestning utförd
Purpura/vaskulit
Purpura: Missfärgning pga blödningar i huden (petechier, echymoser)
Vaskulit: inflammation och nekros i hudens kärl, palpabel purpura
Maculopapler, purpura, ulcerationer, nedre extremitet
Ökad risk för läkemedelutlöst vaskulit om:
• Malignitet
• Infektion
• Autoimmun sjukdom
Orsakas av antibiotika (sulfonamider, pencillin, cefalosporiner), antihypertensiva
(tiazider, ACE hämmare), NSAID, furosemid m fl
Erythema nodosum
2-6 cm stora, rodnade, diffust avgränsade,
ömmande noduli
Klingar av på 3-6 v
Inflammation i subcutis (panniculit)
Främst kvinnor 20-45 år
Kopplat till:
• Halsinfektion
• Tuberculos
• Sarkoidos
• Graviditet
• IBD
• Läkemedel (p-piller, antibiotika, NSAID)
Lichenoid reaktion
Liknar lichen planus
Brunpigmenterade & lila papler/plaque
Oftare symmetriskt och utan oralt
engagemang (jmf idiopatisk lichen planus)
Tetracyklin
Simvastatin
Antihypertensiva
Frisk hud
Utslag
2-3 mån
Utläkning
2-3 mån
Fotosensibilisering
Ökad känslighet för solljus, med erytem och blåsbildning
Tetracykliner, NSAID, tiazider, furosemid
Fototoxisk: min-tim, direkt skada, solbränna
Fotoallergisk: dygn, cell-medierat immunsvar, eksem
Erythema multiforme
• 10% läkemedelsorsakad
•
Sulfonamider
•
Antiepileptika
•
NSAID
•
Allopurinol
• 90% annan orsak
•
HSV (vanligast!)
•
Mycoplasma
•
Bindvävssjukdom
•
Graviditet
•
Malignitet mm
• Utvecklas på ca 1 dag, läker på 2-3 v
• Om utbredd och slemhinneengagemang –
svårt att skilja från SJS
Skarpt avgränsade erytematösa maculae
Upphöjda ödematösa papler och kokarder
• Central purpura, ev blåsa
• Ljus ödematös ring
• Omgivande makulärt erytem
Steven-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys
Klinik:
Ovanligt (1-5/milj)
SJS ≤ 10% av kroppsytan, TEN ≥ 30%, däremellan blandbild
Initialt maculae, kokarder, bullae, slemhinneengagemang, ögonpåverkan, hudavlossning
Hanteras som utbredda brännskador (vätskebalans, elektrolyter, bakteriemi…)/IVA
Lever och njurpåverkan, feber
Orsakande läkemedel:
Allopurinol (vanligast i Europa), lamotrigin, karbamazepin, NSAID, sulfonamider
Snabbt utsättande minskar mortalitet
CAVE Reexponering!
EM versus SJS/TEN
Diagnos
EM
SJS/TEN
Huvudorsak
Virus
Läkemedel
Lokalisation
Akralt
Centralt
Hudytor (%)
+
SJS:++
TEN:+++
Typiskt
Maculopapler,
kokarder
Högröda fläckar,
smärta, blåsor,
avlossning
Försumbar
SJS: Måttlig
TEN: Påtaglig
Mortalitet
DRESS
• Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms
– Feber, utslag, organpåverkan, eosinofili, lymfadenopati
– Antiepileptika, sulfonamider, allopurinol
AGEP
• Akut generaliserad exantematisk pustulos
– 3-5/miljon och år
– 90% läkemedelsorsakade (penicillin och makrolider vanligast)
– Multipla, sterila, icke-follikulära pustler på röd hud
– Feber, leukocytos
Allvarliga reaktioner
• Varningstecken på svår reaktion
– Allmänpåverkan, feber, sjukdomskänsla
– Slemhinnereaktioner
– Smärta i huden
– Högröd svullen hud, blåsor, purpura, begynnande avlossning
– Påverkan på andra organ (blodbild, lymfadenopati, lever, njurar)
Diagnos
Mortalitet
Steven-Johnsons syndrom (SJS)
5%
Toxisk epidermal nekrolys (TEN)
30-40%
Akut generaliserad exantematisk pustulos (AGEP)
5%
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
5-10%
Läkemedel
Mer än krämer…
Klådstillande
Antihistaminer
Hudnormaliserande
Retinoider
Immunhämmande
Antimikrobiella
medel
Glukokortikoider
Antibiotika
Metotrexat
Svampmedel
Azatioprin
Antivirala medel
Cyklosporin
Biologiska medel
Antihistaminer (H1-receptor antagonister)
• Minskad vasodilatation/kärlpermeabilitet
• Minskad stimulering av sensoriska nervändar
– Klådstillande!
• Olika biverkningsspektra:
– Sederande
– Icke-sederande
CNS
Blodhjärnbarriären
Retinoider
Psoriasis
• Normaliserar:
– Keratinisering
– Celldifferentiering
– Cellproliferation
• Teratogena!
Acne
Retinoider
Neotigason
Psoriasis
PPP
Lichen Planus
2 år
Solskadad hud, tumörer
Isotretinoin
Acne
2 mån
Retinoider
Före och efter behandling med Isotretinoin
Immunsuppressiva läkemedel
• Läkemedel som hämmar;
– cytokin-genuttryck (glukokortikoider)
– DNA-syntes (azatioprin, metotrexat)
– IL-2 produktion (cyklosporin, takrolimus)
– specifika proteiners effekter (monoklonala antikroppar)
Immunosuppression
Infektioner
Biverkningar
Maligniteter
Glukokortikoider, verkningsmekanism
glukokortikoid
Hämmar genuttryck
för inflammatoriska
mediatorer, t ex:
Cytokiner
(TNF-α, IFN-γ, mfl)
Interleukiner
(IL-1, IL-2 mfl)
glukokortikoidreceptor kompex
Snabba effekter
HSPs
Interaktion med TFs/DNA
mRNA
COX-2 (prostaglandiner)
proteinsyntes
IL-10
Glukokortikoider
Hämmar bl a:
Vasodilatation
Lymfocytproliferation
Inflammatoriska mediatorer
– Systembehandling (peroralt)
• Betametason (Betapred)
• Prednisolon (Prednisolon)
– Topikal behandling (kräm/salva)
Glukokortikoider, effekter
Antiinflammatoriska/immunsupprimerande effekter
•
•
•
•
Hämmar rodnad, värme, smärta och svullnad
Hämmar läkning och fibros
Hämmar inflammatoriska celler (neutrofiler, makrofager, T celler)
Minskar transkription av inflammatoriska mediatorer
Metabola effekter
• Minskat perifert glukosupptag och ökad glukoneogenes
• Minskad proteinsyntes och ökad proteinnedbrytning
Glukokortikoider, biverkningar
• Iatrogent Cushing-syndrom
• Binjurebarksinsufficiens vid
utsättande
• Nedsatt kolhydrattolerans –
diabetes mellitus
• Vätskeretention, hypertoni
• Osteoporos
• Atrofi av muskulatur och bindväv,
försämrad läkning
• Infektionsbenägenhet
Jämförelse av glukokortikoider
Relativ affinitet för
glucokortikoidreceptorer
Anti-inflammatorisk
potens
Na+-reabsorptiv
potens
Effektduration
1
1
1
Kort
2,2
4
0,8
12-36 h
Betametason
5,4
25
0
36-72 h
Dexametason
7,1
25
0
36-72 h
Kortisol
(Hydrokortison)
Prednisolon
Antiinflammatorisk effekt isolerats från Na-reabsorptiv, men ej metabol effekt
Metotrexat
Metotrexat
Hämmad
reduktion
av folsyra
↓
Tymidin
↓
DNA/RNA
↓
Proteiner
Effekt i S-fasen, främst på aktivt delande celler som
hudepitel och inflammatoriska celler
Metotrexat
• Förstahandsval vid
systembehandling av psoriasis
• Teratogent, 3 mån uppehåll innan
planerad graviditet (även män)
• KI: Graviditet, amning, anemi,
leukopeni, trombocytopeni, aktiv
infektion (tb, HIV)
• Tas en gång per vecka
Biverkningar
Akuta
• GI-besvär
• Illamående
• Huvudvärk
Kroniska
•
•
•
•
Infektioner
Blodpåverkan
Leverfibros
Pneumonit (mkt ovanligt)
Metotrexat = cellgift?
• Olika effekt beroende på dos!
• Hög dosering
• Cancerbehandling
• Låg dosering
• Bromsande effekt på
immunsystemet, dvs
immunosuppressivt
Metotrexat
• Akral psoriasis
• Mtx in sept 2011
• Utläkt dec 2011
Azatioprin (Imurel)
Prodrug till mercaptopurin,
hämmar DNA syntes
Cytotoxisk effekt, hämmar
klonal expansion av T och Bceller
Vid atopiskt eksem,
blåssjukdomar, vaskulit (ej
indikationer enligt fass)
Interaktion med bl a waran och
allopurinol
Övervaka blod- och leverstatus
Azatioprin (Imurel)
Ciklosporin och Takrolimus
Härstammar från svamp
Potent immunsuppression, ingen effekt på akut inflammation
Ciklosporin (Sandimmun)
Kapsel
Vid svår psoriasis och svår atopisk dermatit
Biverkningar: nedsatt njurfunktion, leverpåverkan, högt blodtryck,
tremor, huvudvärk, muskelkramper mm
Takrolimus (Protopic)
Salva
Vid atopisk dermatit
Ciklosporin och Takrolimus
Antigenbindning till T-celler ger aktivering av
calcineurin som aktiverar
transkriptionsfaktorer för IL-2 uttryck.
Ciklosporin/Takrolimus binder till specifika
proteiner i cellen och kan sedan blockera
calcineurin och IL-2 uttryck.
Minskat IL-2 ger hämmad klonal proliferation
av T celler och minskad T-cells aktivering.
Fantini MC (2006), Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol
Biologiska läkemedel
• ”Monoklonala antikroppar”
• Injektioner (subcutant eller intravenöst)
• Indicerade vid måttlig-svår psoriasis som
inte svarat på annan systembehandling
Inflammatoriska mekanismer vid psoriasis
Benson JM (2011), Nature Biotechnology
TNF-α-hämmare
Monoklonala antikroppar
Remicade
Russo C (2005), Clin Sci
Humira
Fusionsprotein
Enbrel
Stelara (ustekinumab)
Aktivering
dendritiska celler
IL-12/23 ↑
Receptorbindning
T cells
differentiering
Th1 och Th17
Effekt av 16 v behandling
Tack!
