Watch and wait och organsparande behandling vid ändtarmscancer

Debatt
Watch and wait och organsparande
behandling vid ändtarmscancer
– hur ska vi ställa oss till detta i Sverige?
Eva Angenete
[email protected]
Göteborg
Den kirurgiska utvecklingen har för länge sedan lämnat ”Grosse
Chirurgen – Grosse Schnitte”-tänkandet då mer och mer evidens
till förmån för minimalinvasiva strategier växt fram. Organ­
sparande strategier gör idag sitt inträde på flera områden i
modern kirurgisk cancerbehandling och i vissa fall ställs nu
frågan: Ska vi operera över huvud taget efter god respons på
neoadjuvant behandling? Nedan redogör författarna för evidens och tankar om införande av ”vänta och se”-strategi vid
ändtarmscancer i vårt land.
P
rognosen vid rektalcancer har
förbättrats de senaste årtiondena. Risken för lokalrecidiv
har minskat och chansen till långtidsöverlevnad har ökad efter behandling. Förbättringar har skett inom
nästan alla områden i vårdprocessen;
såväl preoperativ diagnostik, kirurgisk teknik, patologi och onkologisk
behandling har utvecklats.
Generellt är behandlingen behäftad med komplikationer, där kirurgin
innebär kring 40 procents risk för
komplikationer i det postoperativa
förloppet enligt svenska kolorektalcancerregistret1. Sverige har traditionellt en relativt hög andel patienter
med permanent stomi som en följd
272
Karl Kodeda
[email protected]
Göteborg
av behandlingen för rektalcancer. I
många länder i Europa upplevs detta
som problematiskt av befolkningen.
En utveckling de senaste åren har
varit att försöka undvika kirurgi, det
vill säga att behandla rektalcancer
enbart med onkologiskt behandling.
Rapporter från Evangelita HabrGama i Brasilien har indikerat att en
selekterad grupp av patienter som får
onkologisk radiokemobehandling för
sin rektalcancer svarar med komplett
respons på behandlingen och behöver
aldrig opereras2. Detta har utvecklats
till att kallas watch and wait. Senare
rapporter har på olika sätt visat liknande resultat, men det rör sig om
mycket selekterade fallserier där
Anna Martling
[email protected]
Stockholm
urvalskriterier och extern validitet är
osäker3-5. Det finns inga jämförande
prospektiva studier som rapporterat resultat. Generellt talar data för
att patienter som erhållit komplett
respons även har bättre prognos efter
en operation jämfört med de patienter som inte svarar lika bra på sin neoadjuvanta behandling6,7.
De stråldoser som rapporterats
har varierat men 45–53 Gy är de
stråldoser som är vanligast. Även
preparatval respektive schema för
cytostatikabehandlingen har växlat.
I Habr-Gamas fallserier har patienterna erhållit intravenös 5-Fluoruracil
med leukovorin medan per oral capecitabine (Xeloda®) använts i andra
fallserier.
Organsparande behandling vid
tidig rektalcancer
Organsparande behandling i form av
radiokemoterapi utan efterföljande
kirurgi alternativt med tillägg av lokal
kirurgi kan delas in i två grupper.
Grupp ett består av tidiga tumörer
såsom T1-T3, N0 det vill säga utan
lymfkörtelmetastasering som enligt
svenska riktlinjer idag inte genomgår
någon radiokemoterapi före kirurgi.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 73 • NR 5 • 2015
Debatt
De behandlas idag med resektion
av rektum, antingen genom främre
resektion med eller utan anastomos
och skyddande stomi, eller med
rektumamputation med permanent
kolostomi. Den relativa femårsöverlevnaden är 98 och 80 procent för
stadium I respektive II och risken för
lokalrecidiv för T1–T3 tumörer efter
kirurgi ligger på 2–3,4 procent enligt
rektalcancerregistrets rapport 20141.
Vid vissa utländska institutioner föreslås att patienter med dessa
tumörstadier istället kan genomgå
radiokemobehandling och sedan
utvärderas. Om tecken på komplett svar (respons) på behandlingen
föreligger så kontrolleras patienterna regelbundet och ingen kirurgi
genomförs. På bristfälliga underlag
(selektionsbias och låg generaliserabarhet) bedöms möjligheterna till
komplett respons vara upp till cirka
40 procent av fallen. Fördelen skulle
vara att patienterna slipper resektionskirurgi men nackdelen är att de
patienter som behandlas med neoadjuvant behandling löper risk för
bestående toxicitet samt att de cirka
60 procent som inte uppnår komplett
svar sannolikt har ökad risk för komplikationer vid primärkirurgin.
Det pågår för närvarande internationella studier inom området. Star
Trec startar/har startat inom kort
(Saving the rectum by watchful wai­
ting or TransAnal surgery after (chemo)
Radiotherapy versus Total mesorectal
excision for early Rectal Cancer). En
annan studie är den icke-randomiserade CARTS studien där patienter
med rektalcancer T1-T3 N0 upp till
tio centimeters höjd inkluderades. Ett
observandum vad gäller CARTS studien är att två av femtiofem patienter
dog under den neoadjuvanta behandlingen8.
En risk med denna strategi är
sammfattningsvis att patienter som
sedan ändå måste genomgå kompletterande kirurgi blir överbehandlade
med radiokemoterapi, med en inte
helt obetydlig morbiditet eller mortalitet, och att det även sannolikt ökar
risken för morbiditet vid kirurgin. Vi
föreslår därför med emfas att denna
typ av behandling i Sverige endast ska
ske i randomiserade studier tills att
ytterligare resultat föreligger.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 73 • NR 5 • 2015
Bild från flexibel sigmoideoskopi tagen sex månader efter radiokemobehandling. Man ser
telangiektasier som rest till höger i bilden.
Organsparande behandling vid
avancerad rektalcancer
Den andra gruppen består av patienter med avancerade tumörer som
genomgår radiokemobehandling som
en etablerad förbehandling (neo­
adjuvant behandling) för att minska
tumörens utbredning/djupväxt (down­­
- staging) eller storlek (downsizing)
före kirurgi. De till dags dato publicerade rapporterna innehåller en påtaglig case-mix med tydlig selektion.
I samtliga serier finns till exempel
mindre avancerade tumörer såsom
T1–T2 (som normalt inte får neoadjuvant behandling i Sverige)3. Komplett respons ses i 10–15 procent av
fall med primärt icke resektabel eller
lokalt avancerad rektalcancer som
får radiokemobehandling5,9,10, även
om siffrorna tros öka med tillägg av
ytterligare onkologisk behandling11.
Ungefär 10–20 procent får återväxt
av tumören inom ett år, varav många
kan hanteras med kirurgi.
Det pågår för närvarande två
randomiserade studier i Sao Paolo
(n=150,
NCT00952926,
samt
NCT01941979) på området. En
prospektiv utvärdering av funktion
efter långtidsradiokemoterapi pågår i
Maastricht (n=100, NCT02278653)
som inkluderar såväl manometri som
frågeformulär för livskvalitet men
ingen kontrollgrupp. En prospektiv
registrering av patienter pågår vid
Royal Marsden Hospital (UK) (n=45,
NCT01047969) och i Vejle (Danmark) (n=100 NCT00952926 samt
n=105, NCT02438839).
Det finns en del frågor att besvara för
denna grupp av patienter:
1. När ska man utvärdera komplett
respons? Ju längre väntetid efter
behandling desto större möjlighet
till respons på strålningen, men
samtidigt får man ju inte missa de
patienter som inte har svarat på
behandlingen. Rekommendationerna ligger på runt 8–10 veckor12.
2. Hur ska man definiera komplett
respons? Det föreligger flera förslag, men de två centra som haft
bäst resultat har föreslagit: Ljus/
vit mukosa eller ärr vid endoskopi,
telangiektasier samt att tumören inte ses eller går att känna13.
Ett annat förslag är avsaknad av
palpabel och synlig tumör men
närvaro av fibros och ödem. Vid
utvärdering på MR får det inte
föreligga misstänkta metastatiska
lymfkörtlar samt det ska finnas
negativa biopsier från ärr, sår eller
tidigare tumörlokalisation3. Båda
definitionerna kräver att tumören
går att palpera med fingret och
därmed är inom sju, kanske tio
centimeter. Biopsier har visat på
dålig representativitet (sensitivitet/
specificitet) varför värdet för dessa
kan ifrågasättas.
273
Debatt
3. Hur ska patienterna följas upp?
Samtliga regimer som föreslås är
resurskrävande för såväl sjukvård
som patient med frekventa intervall under lång tid.
Rekommendationerna baseras framförallt på klinisk undersökning
såsom rektalpalpation, proktoskopi/
sigmoideoskopi14. Fotodokumentation rekommenderas. Biopsier anses
ha oklart värde, kanske kan diffusionsviktad MR och PET-CT ha en
plats14. Det finns inga säkra labprover
idag som kan hjälpa till med diagnostiken men kanske CEA?
Uppföljningsfrekvensen varierar
mellan de få rapporter som har haft
ett tydligt protokoll3,15. Maas et al har
haft klinisk undersökning var tredje
månad det första året och sedan två
gånger årligen samt MR och endoskopi var tredje månad första tre åren
och sedan två gånger årligen. Dalton
utförde endoskopi efter tre och tolv
månader samt MR efter sex veckor
och sedan var sjätte månad tillsammans med PET-CT var sjätte månad.
Den enda enheten i landet som oss
veterligen har hanterat denna patientgrupp standardiserat (Karolinska)
redogjorde för sin föreslagna algoritm
vid kolorektalmötet i Malmö 2015.
Man föreslår en MDT vid tecken på
komplett respons (kliniskt och radiologiskt) och sedan återbesök efter
två till tre veckor. Vid konstaterad
komp­lett remission samt motiverad
och välinformerad patient rekommenderas uppföljning med diffusions
MR, klinisk undersökning inklusive
endoskopi med fotodokumentation
samt CEA var tredje månad i två år.
Därefter var sjätte månad upp till fem
år efter avslutad behandling och årligen upp till tio år.
Vad gör vi i Sverige?
I Sverige har man i Stockholm börjat
ta hand om selekterade fall och på
kolorektalmötet i Malmö togs ett initiativ för att skapa en nationell studie.
Gällande övriga landet har vi ingen
kännedom om någon systematisk
hantering av patienter med komplett
respons. Vi har i Sverige inte tillräckligt stort patientunderlag för att med
god vetenskaplig styrka kunna utföra
en klinisk randomiserad studie med
vanliga effektmått såsom lokalt eller
systemiskt återfall. Ungefär 300–400
274
patienter får neoadjuvant radiokemobehandling i Sverige idag och enligt
beräkningar från de rapporter som
finns så skulle 10–20 procent av dessa
kunna uppnå komplett respons, det
vill säga endast 30–80 patienter skulle
vara möjliga att inkludera årligen.
Vi kan studera detta!
En av de största vetenskapliga utmaningarna i en studie är att skapa generaliserbarhet och för detta krävs en
god extern validitet. Samtliga rapporter om komplett respons saknar detta
idag. Via kolorektalcancerregistret
har vi i Sverige en möjlighet att skapa
generaliserbarhet trots avsaknaden av
en välgjord randomiserad studie. Vi
tycker därför att vi ska enas i Sverige
och inom ramen för en studie prospektivt registrera alla patienter med
neoadjuvant radiokemobehandling.
Det som då krävs är att vi ser över och
harmoniserar våra indikationer för
neoadjuvant radiokemobehandling,
väntetid efter neoadjuvant behandling
samt kriterier för komplett respons.
Vi behöver också enas om tidsintervall och modaliteter vid uppföljning
och inkludera en värdering av funktion och livskvalitet. Sannolikt bör
patienterna hanteras på nationell nivå
med ett eller ett fåtal centra. Vi måste
utveckla en bra skriftlig patientinformation där vi även adresserar potentiella psykologiska effekter av frekventa
uppföljningsintervall under lång tid.
Vi kan sedan erbjuda de patienter
får komplett respons möjligheten att
välja watch and wait inom ramen för
en nationell prospektiv studie.
Sammanfattningsvis vill vi avråda
från att vi i Sverige "glider" i indikationerna för radiokemobehandling. Vidare anser vi det önskvärt att
de patienter som erhåller komplett
respons inkluderas i en studie, informeras, utreds, följs och behandlas
på ett enhetligt sätt i riket oavsett
bostadsord. I en prospektiv studie kan
vi, till skillnad från de flesta länder, på
ett adekvat sätt redovisa "nämnaren"
i patientgruppen och bedöma generaliserabarheten av denna behandlingsstrategi. Vi hyser en viss oro för
att denna behandlingsmodalitet som
ännu inte är en etablerad metod skall
införas på ett okontrollerat sätt i Sverige utan möjlighet till strukturerad
utvärdering. 
Referenser
1. Nationell rapport 2014. Umeå. Regionalt
cancercentrum Norr. Svenska kolorektalcancerregistret, juni 2015. ISBN 91-8904859-8. http://www.cancercentrum.se/norr/
cancerdiagnoser/tjock--och-andtarm/kvalitetsregister/
2. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U, Jr., Silva e Sousa AH, Jr.,
et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following
chemoradiation therapy: long-term results.
Ann Surg. 2004;240(4):711-7; discussion 7-8.
3. Maas M, Beets-Tan RG, Lambregts DM,
Lammering G, Nelemans PJ, Engelen SM, et
al. Wait-and-see policy for clinical complete
responders after chemoradiation for rectal
cancer. J Clin Oncol. 2011;29(35):4633-40.
4. Garcia-Aguilar J, Shi Q, Thomas CR, Jr.,
Chan E, Cataldo P, Marcet J, et al. A phase
II trial of neoadjuvant chemoradiation and
local excision for T2N0 rectal cancer: preliminary results of the ACOSOG Z6041 trial.
Ann Surg Oncol. 2012;19(2):384-91.
5. Glynne-Jones R, Hughes R. Critical appraisal
of the 'wait and see' approach in rectal cancer
for clinical complete responders after chemoradiation. Br J Surg. 2012;99(7):897-909.
6. Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P,
Rodel C, Kuo LJ, et al. Long-term outcome
in patients with a pathological complete
response after chemoradiation for rectal
cancer: a pooled analysis of individual patient
data. Lancet Oncol. 2010;11(9):835-44.
7. Martin ST, Heneghan HM, Winter DC.
Systematic review and meta-analysis of
outcomes following pathological complete
response to neoadjuvant chemoradiotherapy
for rectal cancer. Br J Surg. 2012;99(7):918-28.
8.Verseveld M, de Graaf EJ, Verhoef C, van
Meerten E, Punt CJ, de Hingh IH, et al.
Chemoradiation therapy for rectal cancer in
the distal rectum followed by organ-sparing
transanal endoscopic microsurgery (CARTS
study). Br J Surg. 2015.
9. Braendengen M, Tveit KM, Berglund A,
Birkemeyer E, Frykholm G, Pahlman L, et
al. Randomized phase III study comparing
preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J
Clin Oncol. 2008;26(22):3687-94.
10.Hartley A, Ho KF, McConkey C, Geh JI.
Pathological complete response following
pre-operative chemoradiotherapy in rectal
cancer: analysis of phase II/III trials. Br J
Radiol. 2005;78(934):934-8.
11.Garcia-Aguilar J, Chow OS, Smith DD,
Marcet JE, Cataldo PA, Varma MG, et al.
Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced
rectal cancer: a multicentre, phase 2 trial.
Lancet Oncol. 2015;16(8):957-66.
12.Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, Tejani
MA, Wexner SD, Garcia-Aguilar J, et
al. Extended Intervals after Neoadjuvant
Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer:
The Key to Improved Tumor Response and
Potential Organ Preservation. J Am Coll
Surg. 2015;221(2):430-40.
13.Habr-Gama A, Perez RO, Wynn G, Marks
J, Kessler H, Gama-Rodrigues J. Complete
clinical response after neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer:
characterization of clinical and endoscopic
findings for standardization. Dis Colon
Rectum. 2010;53(12):1692-8.
14.Maas M, Lambregts DM, Nelemans PJ,
Heijnen LA, Martens MH, Leijtens JW, et al.
Assessment of Clinical Complete Response
After Chemoradiation for Rectal Cancer with
Digital Rectal Examination, Endoscopy, and
MRI: Selection for Organ-Saving Treatment.
Ann Surg Oncol. 2015.
15.Dalton RS, Velineni R, Osborne ME,
Thomas R, Harries S, Gee AS, et al. A
single-centre experience of chemoradiotherapy for rectal cancer: is there potential for
nonoperative management? Colorectal Dis.
2012;14(5):567-71.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 73 • NR 5 • 2015