Sjukhusförvärvad pneumoni

B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Sjukhusförvärvad pneumoni
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Sjukhusförvärvade pneumonier – allmän bakgrund
Håkan Hanberger
Förebyggande av sjukhusförvärvade pneumonier
Christina Agvald-Öhman
Klinisk diagnostik vid misstänkt sjukhusförvärvad pneumoni
Mats Kalin
Sjukhusförvärvade pneumonier – mikrobiologisk diagnostik
Christian G. Giske
Sjukhusförvärvade pneumonier – behandling/handläggning
Jonas Hedlund
Pneumonier hos immunsupprimerade patienter på sjukhus
Karlis Pauksens
Vårdrelaterad pneumoni – pediatriska aspekter
Margareta Eriksson, Jonas Berner, Sten Erik Bergström
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
•
31
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Sjukhusförvärvade pneumonier
– allmän bakgrund
Håkan Hanberger
Sammanfattning
Detta dokument ger en bakgrund till behandlingsrekommendationen som har tillkommit på initiativ av
Svenska Läkaresällskapets Referensgrupp för Antibiotika och Läkemedelsverket. Vårdrelaterad pneumoni är
en allvarlig komplikation för patienter som vårdas på
sjukhus med eller utan assisterad andning. Det drabbar
även patienter som vårdas utanför sjukhus (på sjukhem
eller i hemsjukvård), vilka dock inte omfattas av denna
behandlingsrekommendation.
Behandlingsrekommendationen inkluderar olika
aspekter av sjukhusförvärvad pneumoni hos vuxna,
barn och immunsupprimerade, men inte vårdrelaterad
pneumoni på sjukhem eller i hemsjukvård.
Inledning
Det har tidigare inte funnits några svenska nationella riktlinjer för hur man ska handlägga vårdrelaterad pneumoni, men
det finns publicerade amerikanska (1) och europeiska (2)
riktlinjer, och nya internationella riktlinjer är under framtagande (Torres et al., under publicering) vilka ingår i bakgrundsdokumentationen till behandlingsrekommendationen.
Syftet med behandlingsrekommendationen är att ge råd och
rekommendationer om den mest effektiva handläggningen
av sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad lunginflammation på svenska sjukhus. Målgruppen för dokumentet är alla
läkare som deltar i vården av patienter med sjukhusförvärvad
och ventilatorassocierad lunginflammation, det vill säga intensivvårdsläkare, infektionsläkare, lungläkare, barnläkare,
internmedicinare, kirurger, akutläkare, hematologer, onkologer, samt sjuksköterskor, fysioterapeuter, mikrobiologer,
radiologer och även vårdadministratörer och beslutsfattare.
Definitioner
Följande indelning och definitioner används i detta bakgrundsdokument och i behandlingsrekommendationen:
• Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP, hospital-acquired
pneumonia) definieras som en pneumoni som debuterar
≥ 48 timmar efter sjukhusinläggning.
• Ventilatorassocierad pneumoni (VAP, ventilatorassociated pneumonia) är en undergrupp av sjukhusförvärvad pneumoni och definieras som en pneumoni som
uppkommer ≥ 48 timmar efter intubation/trakeostomi
och start av invasiv ventilation.
3
32 •
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
Etiologi
Vanliga orsaker till sjukhusförvärvad pneumoni är:
• Gramnegativa bakterier: Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae och non-fermentativa gramnegativa
bakterier som Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter baumannii.
• Grampositiva kocker: Staphylococcus aureus, streptokocker och pneumokocker.
Det är vanligt med flera agens samtidigt och etiologin
påverkas av tidigare antibiotikabehandling, eventuell immunsuppression, annan sjukdom och vårdtid på sjukhus
före insjuknande. Virus och svamp är ovanliga orsaker till
sjukhusförvärvad pneumoni hos immunkompetenta
vuxna individer. Tabell I visar bakteriella agens från nedre
luftvägssekret på intensivvårdsavdelning i två svenska studier.
”Punktprevalensstudier
överskattar incidensen av
vårdrelaterade infektioner”
Epidemiologi
Sedan 2008 genomför Sveriges Kommuner och Landsting (SKL), tillsammans med landets alla landsting, regelbundna så kallade punktprevalensmätningar av förekomsten av vårdrelaterade infektioner (VRI), vilka inkluderar
pneumonier med debut ≥ 48 timmar efter inskrivningen
på sjukhus (Figur 1) (5). Den totala frekvensen VRI bland
alla sjukhusvårdade patienter har i punktprevalensstudien
legat mellan 9 och 11 % och prevalensen vårdrelaterade
pneumonier har varit cirka 1,5 % (Figur 1). Dessa punktprevalensstudier (där alla patienter registreras under en
dag) överskattar dock den verkliga incidensen av VRI eftersom patienter som drabbas av VRI har en längre vårdtid. I en stor nationell journalgranskningsstudie som genomfördes av SKL under 2013 och första halvåret 2014
vid 63 sjukhus (6), var incidensen av vårdrelaterad pneumoni drygt 0,5 %, det vill säga cirka en tredjedel av de
1,5 % som uppmätts i prevalensstudierna. Trots punktprevalensstudiernas överskattning av antalet patienter som
faktiskt drabbas av VRI används uppgifterna från prevalensstudierna som underlag för motåtgärder och i öppna
jämförelser mellan olika vårdgivare. Det föreligger därför
ett behov av nya longitudinella studier som mäter den
faktiska incidensen av vårdrelaterade pneumonier.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell I. Bakteriella agens detekterade i nedre luftvägssekret hos intuberade patienter vid intensivvårdsavdelningarna på
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna (3) respektive Skånes Universitetssjukhus, Malmö (4).
Solna 2002–2010
Lunginfiltrat ej inklusionskriterium
(n = 346)
Antal (%)
Malmö 2004–2007
Lunginfiltrat inklusionskriterium
(n = 65)
Antal (%)
Staphylococcus aureus
95 (27)
8 (12)
Haemophilus influenzae
59 (17)
12 (18)
Escherichia coli
58 (17)
9 (14)
Klebsiella species
49 (14)
4 (6,2)
Streptococcus pneumoniae
41 (12)
1 (1,5)
Enterobacter species
31 (9,0)
4 (6,2)
Pseudomonas aeruginosa
30 (8,7)
13 (20)
Stenotrophomonas maltophilia
17 (4,9)
1 (1,5)
Serratia species
16 (4,6)
2 (3,1)
Citrobacter species
10 (2,9)
3 (4,6)
Acinetobacter species
9 (2,6)
0
Proteus species
6 (1,7)
3 (4,6)
Beta-hemolyserande streptokocker
6 (1,7)
1 (1,5)
Morganella species
2 (0,6)
3 (4,6)
Bakteriella agens
Figur 1. Vårdrelaterade infektioner 2008 –2014 i somatisk vård: SKL PPM-VRI-mätningar, Sverige, punktprevalensmätning.
2,5 %
2,0 %
1,5 %
1,0 %
0,5 %
0,0 %
VT 08
VT 09
VT 10
VT 11
VT 12
VT 13
HT 13
VT 14
Pneu Lunginflammation
Cyst Blåskatarr
HMI Hud, mjukdelar
GE Smittsamma tarmsjukdomar
Sep Blodförgiftning
Feb Feber
Pye Njurbäckeninfektion
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
33
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Figur 2. Antal fall av VAP per 10 000 ventilatortimmar enligt Svenska Intensivvårdsregistret (7).
6
Antal VAP
4
2
0
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Detta är en modifierad rapport. Svenska Intensivvårdsregistret 2015-05-06.
Den nationella journalgranskningsstudie som SKL genomförde under 2013 och första halvåret 2014, och som nämns
ovan, omfattande 29 860 vårdtillfällen (6). Antalet vårdtillfällen där patienten fick minst en VRI var 1 492, vilket
motsvarar 5,0 % av de granskade vårdtillfällena. Av dessa
VRI var 11,5 % (n = 72) vårdrelaterade pneumonier och
1,9 % (n = 28) VAP.
När det gäller pneumonier på intensivvårdsavdelningar
(VAP) finns statistik från Svenska Intensivvårdsregistret
(SIR), dit 77 av 84 intensivvårdsavdelningar är anslutna och
levererar data. Bland patienter med respiratorbehandling
≥ 48 timmar vid svenska intensivvårdsavdelningar har risken
att utveckla VAP varit 0,5–0,7 % mellan 2012 och 2014.
Figur 2 visar antal VAP per 10 000 ventilatortimmar
2008–2014.
tion. Hos intuberade patienter bryter själva tuben en barriär
i skyddet mot kolonisation och infektion. Vid tidig VAP tros
huvudorsaken vara mikroaspiration förbi kuffen, alternativt
aspiration före eller i samband med intubation. Vid sen VAP
tros huvudorsaken vara direktkontamination via tuben, till
exempel vid omvårdnad. En annan tänkbar orsak är atelektaser, som genom sekretstagnation bidrar till ökad risk för
pneumoni.
Referenser
1.
2.
3.
Patogenes
På sjukhus är det vanligt att patienter koloniseras av sjukdomsframkallande bakterier i de övre luftvägarna. Sjukhusförvärvad pneumoni orsakas av aspiration av dessa mikroorganismer (8). Aspiration kan ske innan patienten kommer
till sjukhus, om patienten till exempel varit medvetslös på
grund av trauma, förgiftning, stroke eller annan sjukdom.
Dessutom är det vanligt med mikroaspirationer som sker
nattetid även hos helt friska individer. Bakteriemängd, bakteriernas virulens, mukociliär funktion, lungfunktion och
immunologisk status lokalt och systemiskt avgör om aspirationen utöver kolonisation ger upphov till infektion. Suboptimal ventilationsdistribution över tid samt för låg och för
liten tidalvolym är faktorer som påverkar mukociliär funk-
34
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
4.
5.
6.
7.
8.
American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America.
Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,
ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J
Respir Crit Care Med. 2005;171:388–416.
Torres A, Ewig S, Lode H, et al. European HAPwg. Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med. 2009;35:9–29.
Hyllienmark P, Martling CR, Struwe J, et al. Pathogens in the lower
respiratory tract of intensive care unit patients: impact of duration of
hospital care and mechanical ventilation. Scand J Infect Dis.
2012;44:444–52.
Ahl J, Tham J, Walder M, et al. Bacterial aetiology in ventilator-associated pneumonia at a Swedish university hospital. Scand J Infect Dis.
2010;42:469–74.
Sveriges Kommuner och Landsting. Punktprevalensmätning av vårdrelaterade infektioner, våren 2014 2015 [citerad 2015-05-03]. http://
skl.se/halsasjukvard/patientsakerhet/matningavskadorivarden/matningavvriochbhk/resultatvardrelateradeinfektioner.2333.html.
Sveriges Kommuner och Landsting. Skador i vården - skadeområden
och undvikbarhet - markörbaserad journalgranskning januari 2013 juni 2014 [citerad 2015-05-03]. http://webbutik.skl.se/sv/artiklar/
skador-i-varden-skadeomraden-och-undvikbarhet-markorbaseradjournalgranskning-januari-2013-juni-2014-.html
Intensivvårdsregister S. 2015 [citerad 2015-06-14]. www.sir.se.
Johanson WG, Pierce AK, Sanford JP. Changing pharyngeal bacterial
flora of hospitalized patients. Emergence of gram-negative bacilli.
N Engl J Med. 1969;281:1137–40.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Förebyggande av sjukhusförvärvade pneumonier
Christina Agvald-Öhman
Sammanfattning
När det gäller att förebygga sjukhusförvärvade pneumonier (HAP, hospital-acquired pneumonia) finns relativt begränsat med material, men betydligt mer när det
gäller ventilatorassocierad pneumoni (VAP), en undergrupp av HAP. Generella riktlinjer för förebyggande av
infektioner fokuserar mycket på basala hygienrutiner
men även en del på lokaler, utrustning och rutiner för
rengöring av utrustning. Länkar till dessa riktlinjer
finns i referens 1–7.
I detta bakgrundsdokument tas olika preventiva åtgärder upp samt evidensläget för dessa. Såväl övergripande som specifika åtgärder beskrivs för HAP och
VAP. De preventionsåtgärder som befunnits ha tillräcklig evidens för rekommendation enligt expertgruppen
tas med i behandlingsrekommendationen.
Vidare diskuteras kring riskgrupper av patienter och
att tidigt identifiera dessa samt fysioterapeutens roll i att
förebygga infektioner. Den pågående diskussionen om
betydelsen av rökstopp innan operation samt pre- och
postoperativ information lyfts också fram.
Dokumentet är indelat i två avdelningar – en för
HAP och en för VAP.
Inledning
När det gäller att förebygga sjukhusförvärvade pneumonier
(HAP, hospital-acquired pneumonia) finns ganska lite material, men betydligt mer när det gäller ventilatorassocierad
pneumoni (VAP), en undergrupp av HAP. Generella riktlinjer för förebyggande av infektioner fokuserar mycket på
basala hygienrutiner och även en del på lokaler, utrustning
och rutiner för rengöring av utrustning. På senare tid har
även ett stort medialt fokus riktats mot undermålig städning
av sjukhus och vårdutrymmen. Länkar till nationella och
internationella webbsidor som rör övergripande riktlinjer
och handlingsplaner för att förebygga sjukhusförvärvade
pneumonier finns i referens 1–7. Där finns bland annat
”Guidelines for Preventing Health-Care-Associated Pneumonia, 2003” från Office for Disease Prevention and Health
Promotion, USA (7) och ”Att förebygga infektioner – ett
kunskapsunderlag” från Socialstyrelsen 2006 (4).
Avgränsning
Motverkande av spridning av antibiotikaresistenta bakterier
och hotet av ökande antibiotikaresistens, som en del i förebyggande arbete, behandlas inte i detta bakgrundsdokument eller i behandlingsrekommendationen.
Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP)
Rökstopp innan operation. 2013 beslutade de opererande
specialiteterna i Sverige att införa rökstopp innan operation.
Många landsting kräver idag rökstopp innan operation och
många patienter erbjuds rökavvänjning. Debatten kring
rökstopp har bland annat förts i Läkartidningen och i
Svenska Dagbladet samt av Svenska Läkaresällskapet. Sammanfattningsvis kan sägas att det finns viss evidens för att
rökstopp minskar postoperativa komplikationer, men att det
även finns etiska aspekter som bör beaktas.
Preoperativ information till patienten om vikten av tidig
mobilisering ges numera av de flesta opererande kliniker
och många goda exempel finns på att detta minskar postoperativa komplikationer, till exempel ER AS (enhanced recovery after surgery) som har visats förkorta vårdtiden både
vid esofagus- och kolonkirurgi och därigenom eventuellt
också förebyggt pneumonier. Flera artiklar har publicerats
kring detta, bland annat i Läkartidningen.
Adekvat andningsvård pre- och postoperativt ingår som en
naturlig del i de vårdprogram som de flesta kirurgiska specialiteter har. De fokuserar mycket på fysioterapeutens viktiga roll; daglig fysioterapi/mobilisering med individuellt
anpassad andningsgymnastik är en omistlig del i att förebygga postoperativa pneumonier och är klinisk praxis även
om evidens i strikt bemärkelse saknas. En viktig del i detta
är också mobilisering till stol och gång så snart som möjligt,
numera så tidigt som fyra timmar även efter stor kirurgi
(ER AS).
”Generella riktlinjer
för förebyggande av
infektioner fokuserar på
basala hygienrutiner”
Riskgrupper. Definition av särskilda riskgrupper och tidigt
insatta åtgärder när dessa identifierats är en viktig del i att
förebygga pneumonier hos icke-opererade patienter. Exempel på sådana patientgrupper är patienter med cystisk fibros
(CF) där specialutbildade läkare, fysioterapeuter och sjuksköterskor är helt avgörande för långtidsöverlevnaden. Dessa
patienter sköts vid särskilda CF-centra och behandlingen är
mycket tidskrävande för patienterna.
En annan betydligt större grupp är de patienter som
drabbas av neurologiska sjukdomar som till exempel stroke,
ALS och myastenia gravis. Där är daglig andningsgymnastik plus inhalationer, eventuellt med CoughAssist (en apparat
som växlar mellan negativt och positivt tryck och anbringas
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
•
35
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
via ansiktsmask), en viktig del i den förebyggande behandlingen. Att den enskilda patienten har kunskap om sin sjukdom är också väsentligt och ökar motivationen och följsamheten
till riktlinjerna.
Det är också viktigt att värdera aspirationsrisken hos
dessa patienter genom en foniatrisk undersökning (FUS).
I många fall leder undersökningen till att patienten får en
tidig PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) och inte kan
inta något per os på grund av diagnostiserad aspiration.
”Att patienten har kunskap
om sin sjukdom är väsentligt”
Ventilatorassocierad pneumoni (VAP)
Riskgrupper för VAP är framför allt patienter med traumatisk hjärnskada, neurologiskt sjuka och immunsupprimerade
patienter. Men alla patienter i respirator är i riskzonen och
risken ökar ju längre tid respiratorbehandlingen fortgår.
Övergripande åtgärder
• Följsamhet till basala hygienrutiner är en hörnsten i det
förebyggande arbetet och kan inte nog understrykas (8).
• Sederingsprotokoll vid respiratorbehandling visar en
minskning av VAP, men det finns ingen klar samlad
evidens (9).
• Protokoll för urträning ur respirator minskar VAP,
genom att minska tiden som patienten är i riskzonen (10).
• Bemanningen runt patienten (så kallad nurse to patientratio) är en oberoende riskfaktor för VAP (11).
• Utbildning och återkommande feedback om avdelningens resultat till all dess personal är en viktig ingrediens för att hålla medvetenheten och följsamheten till
rutiner hög bland all personal.
Specifika åtgärder
Vaken patient, eller så lätt sederad som möjligt, medför
kortare ventilatortider och är en av de absolut effektivaste
åtgärderna, eftersom risken för VAP ökar för varje dag patienten ligger i respirator.
NIV (non-invasive ventilation) för att undvika intubation och invasiv ventilation, när så är möjligt, till exempel
för patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).
Fukt- och värmeväxlare istället för värmd och fuktad luft
är klinisk praxis för att minska VAP-incidensen, men evidensen för detta är oklar.
Åtgärdspaket mot VAP (så kallade VAP-bundles) används
på många ställen och har ett visst vetenskapligt stöd (12,13).
Det består av en rad åtgärder som tillsammans har en adderande effekt och kan till exempel utgöras av:
• Dagligt wake up-test om patienten är sövd (undantag
neurokirurgiska patienter).
36
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
•
•
Höjd huvudända för att minska risken för mikroaspiration.
Subglottisaspiration varannan timme, som framför allt
är effektivt för att minska så kallad tidig VAP (14).
• Trombosprofylax.
• Ulcusprofylax.
Munvård på IVA-patienter. Vilken munvårdslösning som
används, hur den utförs, och hur ofta har i flera studier visat
sig påverka incidensen av VAP.
Aktiv andningsvård och daglig fysioterapi utförd av
fysioterapeut är också en viktig del i den förebyggande behandlingen, där bland annat ”baggning” eller CoughAssist
i kombination med slemlösande inhalationer ingår för att
hjälpa patienten att mobilisera och få upp sekret.
Aktiv befuktning är obligat för stentbehandlade patienter
(som har ett eller flera stent i trakea/stambronker) och används även rutinmässigt på barn. På vuxna patienter är
evidensen för att detta skulle minska incidensen av VAP oklar.
Tidig trakeotomi. Tanken att en trakeotomerad patient
kräver mindre eller ingen sedering och att en vaken patient
skulle ha lättare att medverka vid andningsgymnastik känns
logisk. Dessutom borde det ge kortare tid i ventilator och
incidensen av VAP borde därmed minska. Det finns många
studier med delvis motstridiga resultat, men två nyligen utkomna metaanalyser talar inte för någon signifikant minskning av VAP (15,16).
”Alla patienter i respirator
är i riskzonen och
risken ökar ju längre tid
behandlingen fortgår”
Selective digestive decontamination (SDD). Att ge bredspektrumantibiotika plus antimykotika lokalt i munhålan och/
eller i mag-tarmkanalen är behandlingstradition framför allt
i Holland. Det finns en mängd studier från de senaste 10–15
åren som visar en minskad VAP-incidens och även studier
som visar att den lokala resistensen inte påverkas. Dessa
studier kommer främst från Holland som har ett bra resistensläge i paritet med eller bättre än Sverige. Trots detta har
oron för resistensutveckling ändå gjort att ingen rekommendation att praktisera detta stöds i litteraturen.
Tidig antibiotikaprofylax till patienter med skalltrauma
med hög risk för tidig VAP (på grund av aspiration) har visats ge kortare tid i ventilator och på IVA, men det var ingen
skillnad i mortalitet eller tid på sjukhus.
Statiner har på grund av sina anti-inflammatoriska egenskaper gett upphov till hypoteser om att de skulle kunna
minska VAP, men de studier som hittills gjorts har inte
kunnat bekräfta detta.
Jejunostomi istället för ventrikelsond har inte visats ge
minskad VAP-incidens.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Dagliga klorhexidinbad har i flera studier visats sänka VAP
(och CVKRI, central venkateter-relaterad infektion), men
en oro för ökande klorhexidinresistens finns (17).
Silverbelagda trakealtuber och kontinuerlig kufftryckskontroll. De studier som gjorts har inte kunnat visa övertygande evidens för att detta skulle vara effektivt (18–20).
Probiotika. Hypotesen har varit att probiotika skulle
motverka kolonisation av patogener i mag-tarmkanalen. De
studier som finns är inte konklusiva och större studier med
VAP som primär endpoint behövs.
Enteral nutrition (EN). Det finns viss evidens för att EN
kan öka förekomsten av tidig VAP, men fördelarna med tidig
EN bedöms vara större än nackdelarna. Dessutom kan subglottisaspiration varannan timme och höjd huvudända när
så är möjligt motverka risken för mikroaspiration.
De-escalation therapy. Att smalna av antibiotika efter
odlingssvar och korta behandlingstiden för att undvika kolonisation av multiresistenta bakterier är allmänt accepterat,
och flera studier har visat att det inte ger någon ökad relaps
av VAP (21).
Evidensläget avseende prevention av sjukhusförvärvad
pneumoni finns väl beskrivet i flera översiktsartiklar. I de fall
ovan som saknar en direkt referens hänvisas till dessa
översiktsartiklar (22–24).
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Tablan OC, Anderson LJ, Besser, et al. Guidelines for preventing
health-care associated pneumonia, 2003: recommendations of CDC
and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee.
MMWR Recommendations and reports : Morbidity and mortality
weekly report Recommendations and reports / Centers for Disease
Control. 2004;53(Rr-3):1–36.
Eunetips. Towards a European network to promote infection prevention for patient safety.www.uk-essen.de/eunetips/index.php
Vårdhandboken: hygien, infektioner och smittspridning. www.vardhandboken.se/Kategori/Hygien,_infektioner_och_smittspridning
Socialstyrelsen. Att förebygga vårdrelaterade infektioner – Ett kunskapsunderlag. 2006. www.folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material/publikationer/Att-forebygga-vardrelaterade-infektioner--Ett-kunskapsunderlag/
World Health Organization. Patient Safety. www.who.int/topics/patient_safety/en/
World Health Organization. Clean Care is Safer Care. www.who.int/
gpsc/en/
Office of disease prevention and health promotion. National Action
Plan to Prevent Health Care-Associated Infections: Road Map to Elimination. www.health.gov/hcq/prevent_hai.asp
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, et al. Effectiveness of a hospitalwide programme to improve compliance with hand hygiene. Infection
Control Programme. Lancet. 2000;356:1307–12.
Aitken LM, Bucknall T, Kent B, et al. Protocol-directed sedation
versus non-protocol-directed sedation to reduce duration of mechanical ventilation in mechanically ventilated intensive care patients.
Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD009771.
Blackwood B, Burns KE, Cardwell CR, et al. Protocolized versus
non-protocolized weaning for reducing the duration of mechanical
ventilation in critically ill adult patients. Cochrane Database Syst Rev.
2014;11:CD006904.
Hugonnet S, Uckay I, Pittet D. Staffing level: a determinant of lateonset ventilator-associated pneumonia. Crit Care. 2007;11:R80.
Sulis CA, Walkey AJ, Abadi Y, et al. Outcomes of a ventilator-associated pneumonia bundle on rates of ventilator-associated pneumonia
and other health care-associated infections in a long-term acute care
hospital setting. Am J Infect Control. 2014;42(5):536–8.
Eom JS, Lee MS, Chun HK, et al. The impact of a ventilator bundle
on preventing ventilator-associated pneumonia: a multicenter study.
Am J Infect Control. 2014;42:34–7.
Damas P, Frippiat F, Ancion A, et al. Prevention of ventilator-associated pneumonia and ventilator-associated conditions: a randomized
controlled trial with subglottic secretion suctioning. Crit Care Med.
2015;43:22–30.
Meng L, Wang C, Li J, et al. Early vs late tracheostomy in critically ill
patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Respir J. 2015
Mar 12. doi: 10.1111/crj.12286. [Epub ahead of print].
Andriolo BN, Andriolo RB, Saconato H, et al. Early versus late
tracheostomy for critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev.
2015;1:CD007271.
Chen W, Cao Q, Li S, et al. Impact of daily bathing with chlorhexidine
gluconate on ventilator associated pneumonia in intensive care units: a
meta-analysis. J Thorac Dis. 2015;7:746–53.
Li X, Yuan Q, Wang L, et al. Silver-coated endotracheal tube versus
non-coated endotracheal tube for preventing ventilator-associated
pneumonia among adults: a systematic review of randomized controlled trials. J Evid Based Med. 2012;5:25–30.
Lorente L, Lecuona M, Jimenez A, et al. Continuous endotracheal
tube cuff pressure control system protects against ventilator-associated
pneumonia. Crit Care. 2014;18:R77.
Rouze A, Jaillette E, Nseir S. Continuous control of tracheal cuff
pressure: an effective measure to prevent ventilator-associated pneumonia? Crit Care. 2014;18:512.
Singh N, Rogers P, Atwood CW, et al. Short-course empiric antibiotic
therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care
unit. A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription.
Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:505–11.
Landelle C, Marimuthu K, Harbarth S. Infection control measures to
decrease the burden of antimicrobial resistance in the critical care
setting. Curr Opin Crit Care. 2014;20:499–506.
Nair GB, Niederman MS. Year in review 2013: Critical Care-respiratory infections. Crit Care. 2014;18:572.
Nair GB, Niederman MS. Ventilator-associated pneumonia: present
understanding and ongoing debates. Intensive Care Med.
2015;41:34–48.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
•
37
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Klinisk diagnostik vid misstänkt sjukhusförvärvad
pneumoni
Mats Kalin
Sammanfattning
Diagnosen pneumoni är omöjlig att ställa invändningsfritt hos sjukhusvårdade patienter, inte minst hos respiratorvårdade. Lunginfiltrat kan orsakas av många olika
processer. Okritisk användning av röntgenkriterier kan
å ena sidan medföra betydande överbehandling med
antibiotika, men utan en aktiv klinisk och mikrobiologisk diagnostik och beredskap för snabb behandling är
å andra sidan risken för förlorade liv stor.
Den kliniska diagnostiken vid sjukhusförvärvad
pneumoni (hospital-acquired pneumonia, HAP) blir
ofta osäker på grund av att en hög andel patienter är
gamla och svaga och därför insjuknar med diffusa
symtom. I typiska fall har patienten nytillkommen
feber, luftvägssymtom och andningspåverkan samt förhöjda inflammationsparametrar och nytillkomna röntgeninfiltrat. I många fall är emellertid bilden svårtolkad
och man kan helt enkelt inte fastställa om patienten har
pneumoni eller inte. Hos en intuberad patient kan situationen underlättas av att man har möjligheter att få
representativa odlingsprover via trakealodling och fiberbronkoskopi.
Utmaningen vid både HAP och VAP (ventilatorassocierad pneumoni) blir att identifiera de patienter som
är så svårt sjuka i kombinationen av grundsjukdom och
akut försämring att avvaktande observans utan antibiotika medför risk för ett fatalt förlopp. I dessa fall måste
tillräckligt bred antibiotikabehandling inledas snarast
efter adekvat mikrobiologisk diagnostik. Om diagnosen är osäker och det förefaller rimligt att avvakta ett
dygn kan dock nya kliniska och laboratoriemässiga data
därefter underlätta fortsatt bedömning.
För adekvat klinisk diagnostik är kontinuerlig uppföljning och bedömning av patientens sjukdomsstatus
nödvändigt. Om patienten är kliniskt stabiliserad efter
ett till tre dygn och övriga parametrar talar mot en
pneumoni, bör antibiotika sättas ut.
Inledning
Diagnosen pneumoni är omöjlig att ställa invändningsfritt.
Det är troligen oftast en successiv övergång från aspiration
av en mindre mängd bakterier, som elimineras av immunförsvaret utan signifikanta kliniska symtom, till kliniskt uppenbar och ibland svår eller livshotande infektion. För samhällsförvärvad pneumoni (community acquired pneumonia,
CAP) är nytillkomna eller ökande lunginfiltrat ett accepterat
kriterium vid sidan om en klinisk presentation förenlig med
pneumoni. När det gäller pneumoni som drabbar människor
som sjukhusvårdas (HAP) kan man utgå ifrån att aspiration
av små mängder bakterier är mycket vanligare än hos dem
38
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
som inte befinner sig på sjukhus, eftersom det alltid rör sig
om mer eller mindre svårt sjuka människor med olika predisponerande faktorer (1–3). Detta gäller förstås alldeles
särskilt patienter på intensivvårdsavdelningar (IVA) och
speciellt dem som vårdas i respirator och riskerar att ådra sig
ventilatorassocierad pneumoni (VAP). Patienter på sjukhus
blir oftare koloniserade med gramnegativa bakterier, särskilt
svårare sjuka, rökare och undernärda, samt de som fått behandling med antibiotika och preparat som höjer magsäckens pH-värde; 35–75 % kan vara koloniserade efter tre till
fem dagars vårdtid (1). Denna kolonisation medför en ökad
risk för infektion.
”Kontinuerlig uppföljning
och bedömning av
patientens sjukdomsstatus
är nödvändig”
Liberal användning av kriterier riskerar ge
allvarlig överdiagnostik
Vid HAP är inte nya lunginfiltrat ett lika enkelt, användbart
kriterium som vid CAP, eftersom lunginfiltrat kan orsakas
av många olika processer hos sjukhusvårdade patienter, mest
påtagligt för dem som vårdas i respirator (1–7). Detta innebär att det inte finns något säkert sätt att fastställa när HAP
eller VAP föreligger, vilket är bekymmersamt eftersom
prognosen är allvarlig (4,8). Med okritisk användning av
röntgenkriterium kan man å ena sidan få en överdiagnostik
på 50 %, vilket kan medföra att dubbelt så många patienter
får antibiotika jämfört med vad som verkligen är indicerat. Å
andra sidan är risken för förlorade liv stor utan en aktiv och
kritisk klinisk och mikrobiologisk diagnostik och beredskap
för snabb behandling.
”Lunginfiltrat kan orsakas
av många olika processer”
Problemets storlek och allvarlighetsgrad
HAP drabbar 1–20 av 1 000 intagna patienter (2,6). Risken
för HAP beror förstås på vilka underliggande faktorer som
föreligger och är naturligtvis väsensskild för en svårt sjuk
IVA-patient i respirator jämfört med en frisk person som
ligger inne några dagar för exempelvis gastroenterit. Förutom IVA-patienter är det framför allt äldre och immunsupprimerade patienter som drabbas av HAP och dessutom patienter med svårare trauma (3,4,6).
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
VAP är den vanligaste IVA-associerade infektionen med en
incidens på 9,7 % i en metaanalys som inkluderade fler än
48 000 respiratorvårdade patienter (9). Man kan också uttrycka frekvensen VAP på IVA som 2–16 episoder på 1 000
respiratordagar (3,10). Rapporterade siffror är dock mycket
varierande, främst beroende på skillnader i diagnostisk teknik, framför allt odlingsteknik och kriterier för positiv odling (4,11). Dessutom medför pågående antibiotikabehandling, något som är vanligt hos sjukhusvårdade och speciellt
intensivvårdade patienter, en dramatiskt försämrad känslighet vid odling (12). Mortaliteten vid VAP är betydande och
rapporteras ofta till 20–50 % eller ännu högre i något äldre
studier i fall där inte adekvat behandling getts (4,13). I en
nyligen publicerad analys där man sökt eliminera felkällor så
långt som möjligt, fann man att dödligheten som orsakats
direkt av pneumoniepisoden (attributable mortality) var
cirka 6 % (8), men med avancerad statistik fann man i en
annan studie att attributable mortality var mycket olikartad
för olika patientgrupper och att den var beroende av tid på
sjukhus, diagnos och sjukdomens svårighet (14).
Utöver det faktum att de patienter som drabbas av HAP/
VAP har underliggande, ofta allvarliga sjukdomstillstånd, är
förekomsten av mer svårbehandlade bakterier som orsak till
infektionen, inte minst av bakterier med hög förekomst av
antibiotikaresistens, en avgörande orsak till allvarlig prognos
(3). Snabbt insatt behandling är viktig eftersom en inadekvat
initial antibiotikaterapi är klart negativ för prognosen (15).
”Utvärdering av kriterier
är svårt – det finns ingen
golden standard för
diagnosen HAP”
Viktigt med klinisk diagnostik
HAP drabbar alltså framför allt äldre, mer eller mindre
multisjuka patienter, som ofta vårdats längre tid på sjukhus.
Den rent kliniska diagnostiken är ofta inte mer komplicerad
än för CAP, även om det är högre andel patienter som är
riktigt svaga och insjuknar med diffusa symtom. I typiska
fall har patienten nytillkomna symtom med feber och luftvägssymtom och röntgenundersökning visar nytillkomna
infiltrat förenliga med diagnosen pneumoni. I många fall är
emellertid bilden svårtolkad och man kan helt enkelt inte
fastställa om patienten har pneumoni eller inte. När man
genomför studier och utvärderingar är det förstås nödvändigt med entydiga kriterier, men för praktiskt kliniskt arbete
är de av mindre värde (2,4,16). Kriterier som används är
cirkulatorisk påverkan, feber > 38,3 °C (eller < 35 °C), påverkad andningsfunktion med hypoxi, syresättningssvårigheter eller förhöjd andningsfrekvens, produktion av sputum
med särskild signifikans för förekomst av purulent sputum,
LPK > 10 000, stigande CRP, procalcitonin (PCT) > 0,25–0,5
samt nytillkomna lunginfiltrat på röntgen (1,2,4). Utvärdering av kriterier är svårt eftersom det inte finns någon golden
standard för diagnosen (1). Etiologiska studier när det gäller icke-intuberade patienter med HAP är också svåra att
genomföra eftersom bakteriemi är ovanligt och de flesta
patienter är oförmögna att producera användbara sputumprover. Det finns heller inga data som stöder användbarhet
av nasofarynxodling. Lungpunktion med finnål har genomförts i enstaka studier för etiologisk diagno-stik vid
HAP/VAP och är antagligen en användbar metod (17).
Bedömning av lunginfiltrat är svårare vid misstänkt
HAP/VAP än vid CAP (4). Vid CAP kan det finnas tidigare
röntgenförändringar eller förekomst av kronisk lungsjukdom och då kan bedömningen vara svår. Differentialdiagnostik mot lungemboli och immunologiskt betingade infiltrat kan också vara svår. Oftast är dock bilden vid misstänkt
CAP rätt entydig. Vid sjukhusförvärvad infektion och
speciellt vid VAP, beror uppåt hälften av lunginfiltraten på
andra saker än pneumoni (7), såsom lungblödning, lungemboli, hjärtsvikt, läkemedelsbiverkningar, immunologiska
reaktioner, ARDS (acute respiratory distress syndrome) eller
övervätskning. Radiologiskt kan det vara mycket svårt att
skilja mellan dessa orsaker till nytillkomna infiltrat.
”Hos en intuberad patient
tas odlingsprover via
trakealodling och helst
via fiberbronkoskopi”
Ventilatorassocierad pneumoni
– en betydande utmaning
Merparten av patienterna som insjuknar i pneumoni när de
vistas på sjukhus har VAP (2,6). Kriterier som används för
diagnostik av VAP är väsentligen desamma som för HAP,
men hos en intuberad patient har man dessutom möjligheter
att få representativa odlingsprover via trakealodling och
framför allt via fiberbronkoskopi. Pugin och medarbetare
lanserade 1991 Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS)
(18), en algoritm för att ställa diagnosen VAP, men utvärderingar har inte gett stöd för dess användbarhet (1,4,19).
Eftersom dödligheten i VAP inte är obetydlig har man
dessutom kunnat jämföra resultat erhållna med klinisk och
laboratoriemässig diagnostik med post mortem-patologi
(20–22). Resultaten från sådana jämförelser är dock spretiga
och svårtolkade och man kan inte säga att vi har tillgång till
någon golden standard för diagnosen VAP (1). Man kan
därför inte fastställa sensitivitet och specificitet för använda
kriterier och diagnostiska metoder. Till och med när det
gäller odlingsmetoder är uppskattad känslighet och
specificitet i olika studier påtagligt varierande (20,23).
Center for Disease Control and Prevention i USA har nyligen
presenterat försök till ett nytt synsätt på utveckling och
uppkomst av VAP för att få en mer kliniskt orienterad diagnostik (1,2,16). Man försöker där ta hänsyn till att utveckling av VAP är en successiv process och man har vid sidan
om VAP infört begrepp som ventilator associated condition
(VAC), infection related VAC och dessutom ventilator associated tracheobronchitis (VAT). Huruvida detta koncept
verkligen erbjuder någon förbättring är omdebatterat och
förefaller enligt en holländsk utvärdering tveksamt (24).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
39
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Praktisk klinisk handläggning
Utmaningen vid både HAP och VAP blir att identifiera de
patienter som är så svårt sjuka i kombinationen av grundsjukdom och akut försämring, vilken skulle kunna bero på
pneumoni, att avvaktande observans i stället för antibiotikabehandling bedöms medföra risk för patientens död eller en
allvarlig försämring (2,4). I dessa fall måste en tillräckligt
bred antibiotikabehandling snarast inledas efter adekvat
mikrobiologisk diagnostik (se bakgrundsdokument Sjukhusförvärvade pneumonier – behandling/handläggning).
Att genomföra denna efter inledd antibiotikabehandling
medför en sänkt känslighet (2,12). Det kan vara svårt att
genomföra provtagning via bronkoskop direkt vid en försämring, särskilt på mindre enheter där man vårdar patienter
i respirator. Det är därför viktigt att känna till att kvantitativ
trakealodling, med iakttagande av adekvata kriterier för
signifikant växt, medför nästan likstor precision som odling
via bronkoskop (7). Med anledning av detta är det inte acceptabelt att starta antibiotikabehandling av en intuberad
patient utan att dessförinnan ta åtminstone blod- och trakealodlingar.
”God kontakt med det
mikrobiologiska laboratoriet
är nödvändigt”
Om diagnosen är osäker och det förefaller rimligt att avvakta utan antibiotikabehandling i ett dygn, kan man under
detta dygn få in nya data som kan underlätta fortsatt bedömning. Viktigast är förstås klinisk förändring. Om patienten stabiliseras är fortsatt expektans troligen adekvat.
Vid tilltagande cirkulatorisk eller respiratorisk påverkan,
vilken kan bli uppenbar snart nog efter den första bedömningen, måste däremot en ny total bedömning av patientens
situation göras (4).
Efter ett dygn kan man också ha nytta av utvecklingen av
LPK, CRP och PCT, även om ingen av dessa tre markörer
erbjuder någon helt tillförlitlig bas för tolkning (3). Tydliga
trender, särskilt av flera markörer, kan dock vara av värde.
Efter ett dygn kan man också ha preliminära resultat av blod-,
sputum- och trakealodlingar och framför allt odlingar av
material erhållet med hjälp av provtagning med skyddad
borste (PSB) och bronkoalveolärt lavage (BAL) via bronkoskop. En god kontakt med det mikrobiologiska laboratoriet
är nödvändig.
För adekvat klinisk diagnostik är en kontinuerlig uppföljning och bedömning av patientens sjukdomsstatus nödvändig (1,2). Ibland bedöms patientens akuta tillstånd ha varit
så allvarligt att man inte sett det som korrekt att avvakta med
antibiotika, men trots detta stabiliseras situationen snabbt
och någon annan orsak till den kliniska försämringen kan
identifieras. Om patienten är kliniskt stabiliserad efter ett till
tre dygn och övriga parametrar talar mot akut pneumoni,
40
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
bör antibiotika sättas ut. Klinisk förbättring inom kortare
tid än ett dygn beror sällan på effekt av antibiotika. Om
klinik och övriga parametrar till övervägande del talar för
pneumoni, även om odlingar utfaller negativt, kan behandlingen inte sättas ut utan vidare eftersom känsligheten med
odlingar inte är hundraprocentig, inte ens när patienten
kunnat provtas innan antibiotika getts. Negativa odlingar
talar förstås starkt mot bakteriell pneumoni, men måste
vägas in i en total bedömning av patientens situation.
Minst daglig bedömning är önskvärt i samråd mellan
involverade intensivvårdsläkare, kirurger, traumatolog, onkolog, infektionskonsulter och så vidare. Direkt undersökning
av patienten tillsammans med sjuksköterskor och undersköterskor är av värde, inte minst i oklara fall då man ibland
finner andra orsaker till den akuta försämring som gett
upphov till misstanke om pneumoni. Fungerande teamwork
är alltså avgörande för att kunna genomföra en adekvat
handläggning av den enskilde patienten och samtidigt bidra
till en klok användning av antibiotika.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Nair GB, Niederman MS. Nosocomial Pneumonia, Lessons Learned.
Crit Care Clin. 2013;29:521–46.
Ottosen J, Evans H. Pneumoni. Challenges in the Definition, Diagnosis, and Management of Disease. Surg Clin N Am. 2014;94:1305–17.
Barbier F, Andremont A, Wolff M, et al. Hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: recent advances in epidemiology and management. Curr Opin Pulm Med. 2013,19:216–28.
Bassetti M, Taramasso L, Giacobbe DR, et al. Management of ventilator-associated pneumonia: epidemiology, diagnosis and antimicrobial therapy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012;10:585–96.
Torres A, Carlet J. Ventilator-associated pneumonia. European Task
Force on ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J.
2001;17:1034–45.
American Thoracic Society–Infectious Diseases Society of America.
Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,
ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J
Respir Crit Care Med. 2005;171:388–416.
Torres A, Ewig S, Lode H, et al. and European HAP working group.
Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med. 2009;35:9–29.
Timsit JF, Zahar JR, Chevret S. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia. Current Opinion in Critical Care.
2011;17:464–71.
Safdar N, Dezfulian C, Collard HR, et al. Clinical and economic
consequences of ventilator-associated pneumonia: a systematic review.
Crit Care Med. 2005;33:2184–93.
Rosenthal VD, Bijie H, Maki DG. International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) Report, data summary of 36
countries, for 2004–2009. Am J Infect Control. 2012;40:396–407.
Conway Morris A, Kefala K, Wilkinson TS, et al. Evaluation of the
effect of diagnostic methodology on the reported incidence of ventilator-associated pneumonia. Thorax. 2009;64:516–22.
Timsit JF. Bronchoalveolar lavage for VAP diagnosis: patients must be
sampled before any change of antimicrobial therapy. Intensive Care
Med. 2007;33:1690–3.
Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir
Crit Care Med. 2002;165:867–903.
Nguile-Makao M, Zahar JR, Français A, et al. Attributable mortality
of ventilator associated pneumonia: respective impact of main characteristics at ICU admission and VAP onset using conditional logistic
regression and multi-state models. Intensive Care Med. 2010;36:781–9.
Agrafiotis M, Siempos II, Ntaidou TK, et al. Attributable mortality of
ventilator-associated pneumonia: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung
Dis. 2011;15:1154–63.
Magill SS, Klompas M, Balk R, et al. Developing a new, national approach to surveillance for ventilator-associated events. Crit Care Med.
2013;41:2467–75.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
17. Hernes SS1, Hagen E, Tofteland S, et al. Transthoracic fine-needle
aspiration in the aetiological diagnosis of community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect. 2010;16:909–11.
18. Pugin J, Auckenthaler R, Mili N, et al. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and nonbronchoscopic “blind” bronchoalveolar lavage fluid. Am Rev Respir
Dis. 1991;143:1121–9.
19. Zilberberg MD, Shorr AF. Ventilatorassociated pneumonia: the
Clinical Pulmonary Infection Score as a surrogate for diagnostics and
outcome. Clin Infect Dis. 2010;51(Suppl. 1):S131–S135.
20. Tejerina E, Esteban A, Fernández-Segoviano P, et al. Accuracy of
clinical definitions of ventilator-associated pneumonia: comparison
with autopsy findings. J Crit Care. 2010;25:62–8.
21. Fàbregas N, Ewig S, Torres A, et al. Clinical diagnosis of ventilator
associated pneumonia revisited: comparative validation using immediate post-mortem lung biopsies. Thorax. 1999;54:867–73.
22. Torres A, el-Ebiary M, Padró L, et al. Validation of different techniques for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Comparison with immediate postmortem pulmonary biopsy. Am J Respir Crit
Care Med. 1994;149:324–31.
23. Rea-Neto A, Youssef NC, Tuche F, et al. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a systematic review of the literature. Critical Care.
2008;12:R56.
24. Klein Klouwenberg PM, van Mourik MS, Ong DS, et al. MARS
Consortium. Electronic implementation of a novel surveillance paradigm for ventilator-associated events. Feasibility and validation. Am J
Respir Crit Care Med. 2014;189:947–55.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
41
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Sjukhusförvärvade pneumonier – mikrobiologisk
diagnostik
Christian G. Giske
Sammanfattning
Mikrobiologisk diagnostik av sjukhusförvärvad pneumoni omfattar i huvudsak kvantitativa bakterieodlingar
från nedre luftvägar. Bronkoskopiska prover som skyddad borste, BAL (bronkoalveolärt lavage) inklusive
lågvolyms-BAL och trakealsekret är de mest användbara proverna för diagnostik. Med gällande kvantitativa
signifikansgränser uppnås en bra balans mellan sensitivitet och specificitet. En Cochrane-översikt har visat att
kvantitativa odlingar inte påverkar mortaliteten vid
ventilatorassocierad pneumoni (VAP) och inte heller
leder till kortare tid på intensivvårdsavdelning (IVA)
eller snabbare modifiering av antibiotikabehandling
hos de som får kvantitativa odlingar utförda. Trots
detta anses kvantitativa odlingar vara det enda verktyg
man har för att skilja mellan kolonisation och infektion.
Studierna som ingår i översiktsartikeln är få, med lågt
antal patienter och låg mortalitet, då flertalet patienter
fick korrekt initial behandling. Med gällande kunskapsläge är kvantitativa luftvägsodlingar den bästa diagnostiska strategin trots brist på evidens på gynnsam effekt
på mortalitet. Några svenska studier har kartlagt etiologin vid svenska sjukhusförvärvade pneumonier, framför
allt vid VAP. Vanliga agens är H. influenzae, S. aureus,
E. coli och P. aeruginosa och det etiologiska panoramat
påverkas av vårdtidens längd och tid med mekanisk
ventilation. Svenska nationella resistensdata saknas för
luftvägsodlingar, då resistensövervakning i huvudsak är
inriktad på infektioner i blodbanan. I detta bakgrundsdokument redovisas siffror från Karolinska Universitetslaboratoriet som visar måttlig förekomst av resistens
bland de viktiga patogenerna. I nuläget har virologisk
och molekylärbiologisk diagnostik ingen klar plats i diagnostiken, bortsett från diagnostik av influensa och
atypiska bakterier som inte framkommer i odlingar.
PCR-baserade metoder för bakterier som kan påvisas i
vanliga luftvägsodlingar har heller ingen dokumenterad
plats i nuläget.
Metod
En systematisk litteratursökning genomfördes av en informationsspecialist på Läkemedelsverket i samarbete med
författaren. Litteratursökningarna gjordes i databaserna
PubMed, Embase och Web of Science. Totalt framkom 136
referenser från PubMed, 36 från Embase och 39 från Web of
Science. Samtliga abstracts gicks igenom av författaren och
relevanta artiklar studerades sedan i sin helhet och inkluderades i sammanställningen. Den fullständiga sökstrategin är
tillgänglig genom Läkemedelsverkets informationsspecialist.
42
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
Diagnostiska metoder
Hos sjukhuspatienter, speciellt intensivvårdspatienter, är de
centrala delarna av nedre luftvägarna ofta koloniserade med
potentiella luftvägspatogener utan att de orsakar infektion
(1). Detta försvårar tolkningen av odlingsresultaten.
”Kvantitativa luftvägs​odlingar är i nuläget den
bästa diagnostiska strategin”
Skyddad borste
Vid pneumoni är infektionen lokaliserad till de perifera
luftvägarna. Provtagning med skyddad borste (PBS, protected brush specimen) via flexibelt bronkoskop möjliggör
provtagning från perifera bronker med minimerad risk för
kontamination från mer proximala delar av luftvägarna.
Provtagningen beräknas ge ett utbyte på 0,001–0,01 ml
sekret. Katetern klipps av och borsten skickas till det mikrobiologiska laboratoriet i 1 ml buljong (1).
Provtagningsförfarandet medför en utspädning av provtagningsmaterialet med en faktor 100–1 000 och fynd av
103 cfu (colony forming unit)/ml motsvarar en bakteriekoncentration på 105 –106 cfu/ml i provtagen bronk (2). Tekniken har utvärderats i ett stort antal studier och även om det
inte finns någon golden standard att jämföra med, råder
enighet om att fynd av ≥ 103 cfu/ml ska betraktas som signifikant (2–5). I en metaanalys inkluderande 18 studier av
intensivvårdspatienter fann man en sensitivitet och specificitet avseende bakteriell pneumoni på 85 respektive 94 % (6).
Samma provtagningsteknik kan också användas utan hjälp
av bronkoskop, så kallad blind skyddad borste. Detta blir då
en mindre riktad provtagning från mer centrala delar av
bronkträdet, men resultaten är ändå tillfredsställande med
nästan lika hög sensitivitet och specificitet som med bronkoskopisk provtagning (7).
”Vid pneumoni är infektionen
lokaliserad till de perifera
luftvägarna”
Bronkoalveolärt lavage
Vid provtagning av bronkoalveolärt lavage (BAL) positioneras bronkoskopet så att det isolerar luftvägarna distalt om
bronkoskopspetsen, 100–150 ml fysiologisk natriumkloridlösning (NaCl-lösning) injiceras och aspireras i portioner
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
om 20–50 ml. Man uppskattar att utbytet av en sådan sköljning motsvarar cirka 1 ml vätska från de perifera luftvägarna,
vilket innebär en spädningsfaktor på 10–100 (1). Ett odlingsresultat på 10 4 cfu/ml motsvarar därför 105 –106 cfu/
ml i luftvägarna (8).
I en sammanställning av 23 studier av intensivvårdspatienter fann Chastre et al. att sensitivitet och specificitet avseende bakteriell pneumoni var 73 respektive 82 % med
gränsvärdet 10 4 cfu/ml (4).
BAL är en mer användbar metod än skyddad borste om
man önskar göra bredare diagnostik av infektioner med
virus, mykobakterier, Legionella, mögelsvampar och
Pneumocystis jirovecii, samt för cytologisk diagnostik av
icke-infektiösa lungsjukdomar.
Bronksekret och bronksköljvätska
Vid diagnostik av luftvägsinfektioner tas ofta prov i bronkträdet nedanför trakea utan att bronkoskopspetsen kilas fast
i en bronk, oftast med sköljning med 10–20 ml NaCl-lösning. Alternativt aspireras bronksekret direkt utan sköljning. Enligt svenska riktlinjer analyseras dessa odlingar inte
kvantitativt. Tekniken återspeglar bakterieförekomsten i de
proximala luftvägarna mer än bakterieförekomsten i periferin, vilket gör att dessa odlingar mer motsvarar odling av
trakealsekret än en korrekt utförd BAL (2). Bronksekret
som aspirerats utan spädning kan därför skickas till laboratoriet som trakealsekret. Bronksköljvätska bör enbart användas för kvalitativa odlingar.
”BAL är en mer användbar
metod än skyddad borste
för bredare diagnostik”
Mini-BAL och lågvolyms-BAL
I litteraturen har begreppet mini-BAL använts för att beskriva en icke-bronkoskopisk (blind) teknik tillämpad på
intuberade patienter (9,10). Detta innebär att en kateter förs
ned via endotrakealtuben tills man känner motstånd; varefter 10–20 ml fysiologisk NaCl-lösning injiceras och sedan
aspireras. Utbytet är ofta mindre än 20 % av den injicerade
volymen (11).
Kollef et al. (9) jämförde odlingar från mini-BAL med
odlingar från skyddad borste. Gränsvärdet ≥ 103 cfu/ml
tillämpades för båda teknikerna. I 83 % av fallen ledde båda
teknikerna till samma slutsats avseende förekomst av infektion. Bregeon et al. (10) fann en sensitivitet på 78 % och en
specificitet på 86 % när mini-BAL (≥ 103 cfu/ml) jämfördes
med en kombination av histopatologi och vävnadsodling.
Bronkoskopisk provtagning på svenska intensivvårdsavdelningar omfattar ofta BAL med en mindre volym sköljvätska (10–20 ml NaCl-lösning och utbyte < 10 ml), en teknik
som påminner en del om mini-BAL och som ibland betecknas lågvolyms-BAL. Det är oklart vilket gränsvärde som ska
tillämpas för dessa odlingar, ≥ 10 4 cfu/ml som för BAL eller
≥ 103 cfu/ml som föreslagits för mini-BAL, men det är tänkbart att ett gränsvärde på 10 4 cfu/ml ger för låg sensitivitet.
Trakealsekret
Bakteriell kolonisation av trakea är vanligt hos intuberade
intensivvårdspatienter. Kvalitativa odlingar av trakealsekret
är därför av begränsat värde för att diagnostisera infektion i
nedre luftvägarna. Positiva odlingsresultat är vanliga även
utan infektion (12). Negativa odlingsresultat talar dock
starkt mot infektion (3,4,13).
I en studie av intensivvårdspatienter med misstänkt VAP
hade odlingar från trakea med ≥105 cfu/ml en sensitivitet på
91 % och en specificitet på 72 % jämfört med odlingar från
skyddad borste (≥ 103 cfu/ml) (14). Gränsvärdet ≥ 106 cfu/ml
resulterade i högre specificitet (95 %) men oacceptabelt låg
sensitivitet (45 %). I en liknande studie jämfördes odlingar
från BAL och skyddad borste med odlingar från trakea med
≥ 106 cfu/ml (15). Sensitiviteten var 68 % och specificiteten
84 % avseende förekomst av bakteriell pneumoni. Jämfört
med en retrospektiv bedömning av huruvida patienten haft
pneumoni eller inte visade en annan studie att trakealodlingar med ≥ 106 cfu/ml hade en sensitivitet på 82 % och
en specificitet på 83 % (16). Sammantaget ger en koncentration på ≥ 105 –106 cfu/ml i kvantitativ trakealodling stöd för
infektion (5,17).
Sputum och nasofarynxodling
Sputumprov blir alltid kontaminerade av bakterier från övre
luftvägarna och är därför ofta svårtolkade. Dessutom krävs
ett prov som är representativt för nedre luftvägar och i
många situationer är det svårt för patienter att producera
ordentliga sputumprov. Detta kan dock avhjälpas med inducerat sputum och stöd från fysioterapeut eller annan utbildad
personal. Det är dessutom visat att man med sputumtvätt
kan få bort runt 99 % av munfloran som kontaminerar proven (18). Utan kvantitativ odlingsteknik har sputumprov
begränsat värde, men representativa sputumprov som dessutom har genomgått tvätt kan utgöra ett mycket bra alternativ till bronkoskopiska prov i de situationer där det inte är
görbart med invasiv provtagnig.
Nasofarynxodling har historiskt varit en populär metod
då proven är enkla att ta. Det saknas dock vetenskapligt stöd
för att det som hittas i odlingen är representativt för bakterier som finns i infektionshärden. Ett undantag är fynd av
pneumokocker hos vuxna, som har visat sig förekomma oftare hos patienter med pneumokockpneumoni än hos patienter med annan genes till pneumoni (19).
Urinantigentester
Kommersiella metoder finns för både Streptococcus pneumoniae och Legionella pneumophila, serogrupp 1. Positivt
testresultat har högt prediktivt värde för pneumoni orsakat
av dessa agens, medan negativt resultat inte utesluter dessa
agens. Pneumokockantigentestet har högre känslighet vid
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
43
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
des 346 patienter med 443 Bbakterieisolat.
I 95 %
avTAT
fallen
A KG R U N D S D O
KUMEN
ION
isolerades bakterier från skyddad borste. Fördelningen av
bakterier i Stockholmsstudien ses i Figur 2. En skillnad mellan studierna är att studien från Skåne hade lunginfiltrat som
inklusionskriterium, vilket inte krävdes i studien från Stockholm. Kortast tid för sjukhusvård och mekanisk ventilation
sågs vid samhällspatogener som S. pneumoniae, H. influenzae
och betastreptokocker, och längst tid vid typiska sjukhuspatogener som S. maltophilia.
Svenska resistensdata saknas till stor del för luftvägsisolat
som orsakar sjukhusförvärvad pneumoni. Man kan inte heller utan vidare extrapolera från blododlingsdata, då flera av
de bakterier som är viktiga vid luftvägsinfektioner förekommer i mycket liten grad i positiva blododlingar. I Tabell II
och III visas resistenssituationen bland vanliga luftvägspatogener vid Karolinska Universitetslaboratoriet (som tar emot
odlingar från Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
och Solna, Södersjukhuset, Danderyds sjukhus, Norrtälje
sjukhus och Södertälje sjukhus). I tabellerna visas endast
odlingar från borste, BAL och trakealsekret och endast från
provavsändare inom slutenvård. Däremot är detta inte verifierade pneumonier, utan positiva luftvägsodlingar som även
kan representera kolonisation. Som statistiken visar ses inga
dramatiska resistenstrender under åren 2013–2014, men
andelen karbapenemresistenta Acinetobacter (som även är
resistenta mot ciprofloxacin och gentamicin) ligger numera
på en relativt hög nivå. Under åren 2013–2014 sågs ett fall av
ESBL CARBA (KPC) hos Klebsiella pneumoniae. Ampicillinresistensen hos H. influenzae ligger relativt högt, men nästan
alla isolat är känsliga för cefotaxim. För pneumokocker ses
relativt hög förekomst av intermediärt känsliga isolat, men
dessa är känsliga för hög dos bensylpenicillin och alltid för
cefotaxim. Meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA)
är ovanligt.
bakteriemi (> 70 %) än vid pneumoni (> 55 %) och det är i
övrigt visat att känsligheten är högre hos patienter med
njursvikt (20). Specificiteten anses vara 80–100 % hos vuxna.
För L. pneumophila, serogrupp 1, ses en sensitivitet runt
70 % och en specificitet runt 90 % (21). Det är dock viktigt att
vara medveten om att övriga serogrupper av L. pneumophila
samt övriga Legionella-arter inte kan påvisas med urinantigentestet. Indikationen för att använda Legionella urinantigentest är därför svår pneumoni, där L. pneumophila, serogrupp 1 misstänks.
Provtyper och gränsvärden vid kvantitativa luftvägsodlingar anges i Tabell I.
Etiologi och resistensepidemiologi
Det har publicerats några svenska undersökningar av bakteriell etiologi de senaste fem åren. I en undersökning från
Skåne undersöktes 109 patienter med VAP-diagnos. Patienter som hade fått VAP-diagnosen < 48 timmar efter intubation, eller de som saknade radiologiska tecken på pneumoni,
exkluderades (22). Totalt uppfyllde 65 patienter inklusionskriterierna och av dessa hade 81,5 % positiv odling från
skyddad borste. I Figur 1 presenteras fördelningen av patogener, dock har Streptococcus milleri exkluderats från sammanställningen, då dessa betraktas som normal luftvägsflora
av författaren av detta bakgrundsdokument. Som syns i
Figur 1 var P. aeruginosa, H. influenzae, E. coli och S. aureus
de vanligaste patogenerna. Fördelningen av late-onset och
early-onset var 32 jämfört med 33. Den enda statistiskt signifikanta skillnaden mellan grupperna var flera negativa odlingar i late-onset.
En något nyare undersökning från Stockholm inkluderade
patienter med signifikant växt av bakterier i skyddad borste
eller BAL under perioden 2002–2010 (23). Totalt inkludera-
Tabell I. Provtyper och gränsvärden vid kvantitativa luftvägsodlingar.
Provtagningsteknik
Beskrivning
Gränsvärde för signifikans
(cfu/ml)
Gränsvärde för möjlig
signifikans (cfu/ml)
BAL
BAL via bronkoskop,
aspiration av cirka 100 ml
≥ 104
103
Lågvolyms-BAL
BAL via bronkoskop,
aspiration av 1–10 ml
≥ 103 –104
102–103
Skyddad borste
≥ 103
102
Trakealsekret och sputum
105 –106
104
Bronksekret
Klassificera som trakealsekret
Klassificera som trakealsekret
Bronksköljvätska
Kvantifieras ej
Kvantifieras ej
Nasofarynxsekret
Kvantifieras ej
Kvantifieras ej
44
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Figur 1. Fördelning av bakteriearter vid odlingsverifierad VAP, Skåne 2004–2007.
S. agalactiae, 2
S. pneumoniae, 2
P. aeruginosa, 20
S. aureus, 12
S. maltophilia, 2
Serratia spp., 3
Citrobacter spp., 5
Morganella spp., 5
H. influenzae, 18
Proteus spp., 5
Klebsiella spp., 6
E. coli, 14
Enterobacter spp., 6
Figur 2. Fördelning av bakteriarter vid VAP, Karolinska Universitetssjukhuset 2002–2010.
S. maltophilia, 4
P. aeruginosa, 7
Betahemolytiska streptokocker, 1
Acinetobacter spp., 2
Övriga bakterier, 4
P. mirabilis, 1
Citrobacter spp., 2
S. aureus, 21
Serratia spp., 4
S. pneumoniae, 9
Enterobacter spp., 7
Klebsiella spp., 11
H. influenzae, 13
E. coli, 13
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
•
45
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell II. Andel resistenta isolat i nedre luftvägsodlingar från slutenvård. Karolinska Universitetslaboratoriet 2013–2014.
Antibiotika
E. coli
(n = 208)1
K. pneumoniae
(n = 258)
P. aeruginosa
(n = 372)
Cefotaxim
9,0
5,8
Ceftazidim
7,1
5,8
11,8
Piperacillin-tazobactam
3,3
4,3
14,2
Acinetobacter
(n = 55)
Meropenem
0
0,4
11,0
14,6
Imipenem
0
0,4
16,7
14,6
Ciprofloxacin
14,3
4,3
7,2
14,8
Gentamicin
6,1
2,7
1,7
13,0
Samtliga isolat från 2014.
Tomma celler innebär naturlig resistens mot preparatet hos den aktuella bakterien.
1
Tabell III. Andel resistenta isolat i nedre luftvägsodlingar från slutenvård (endast borste, BAL, trakealsekret). Karolinska Universitetslaboratoriet 2013–2014.
Antibiotika
S. aureus
(n = 736)
Isoxazolylpenicillin
2,31
Klindamycin
4,4
Bensylpenicillin
S. pneumoniae
(n = 266)
H. influenzae
(n = 533)
8,3
15,82
Ampicillin
17,8
Cefotaxim
0,6
Resistenta mot isoxazolylpenicillin, det vill säga MRSA.
Inga av isolaten var resistenta, utan samtliga var intermediärt känsliga och kan behandlas med hög dos bensylpenicillin.
Tomma celler innebär naturlig resistens mot preparatet hos den aktuella bakterien.
1
2
En annan intressant parameter vad gäller antibiotikakänslighet kan vara att ange andelen som är känsliga för ett viktigt empiriskt antibiotikum. I en artikel av Hyllienmark och
medarbetare har man redovisat förekomsten av cefotaximresistens som funktion av tid med mekanisk ventilation och
sjukhusvård (23). I studien såg man en tydlig ökning av andelen cefotaximresistenta isolat över tid, både mätt utifrån
tid med mekanisk ventilation och sjukhusvård. Cefotaximkänsliga isolat räknades som betastreptokocker, S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae och Enterobacteriaceae.
Kvalitativ odling versus kvantitativ odling
En forskargrupp från Brasilien har vid upprepade tillfällen
gjort Cochrane-översikter av nyttan av kvantitativa luftvägsodlingar vid diagnostik av VAP. Den senaste artikeln
publicerades 2014 och visade inga nytillkomna studier sedan
2006 (24). Analysen baseras på två studier från 2000 och en
studie från 2006. Totalt hade 142 patienter fått en kvantitativ odling utförd och 159 en kvalitativ odling. Författarna
kunde inte se några signifikanta skillnader gällande mortalitet, byte av antibiotika, tid med mekanisk ventilation eller
vårdtid. Generellt observerades låg mortalitet i studierna,
sannolikt som uttryck för att många fick korrekt initial
behandling.
46
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
Trots bristen på tydligt stöd för att kvantitativa odlingar
påverkar prognosen gynnsamt, är det sannolikt att kvantitativa odlingar ökar specificiteten i diagnostiken (25,26). Man
skulle sannolikt få en betydande överbehandling av kolonisationen ifall man tog bort den kvantitativa dimensionen.
Det är däremot klart att gränsvärden alltid måste ses som
vägledande och inte som absoluta sanningar. Saker som kan
påverka det kvantitativa resultatet är antibiotikabehandling
innan provtagning (4,16,27), provtagning tidigt i förloppet
(28) och problem med reproducerbarhet i provtagningen
(29). Kliniska behandlingsbeslut måste därför alltid grundas
på en bedömning av sannolikheten för infektion, där resultaten från kvantitativa odlingar vägs samman med andra
parametrar (1).
Betydelse av rutinodlingar under vårdtiden
Rutinodlingar under vårdtiden, som screening för förekomst av resistenta bakterier, har varit ett kontroversiellt
ämne under lång tid och praxis har skilt sig åt både inom
Sverige och mellan länder. En metaanalys från 2012 visade
att övervakningsodlingar kan ha upp mot 75 % sensitivitet
och 92 % specificitet för senare påvisade patogener vid odlingspositiv VAP (30). Två rutinodlingar per vecka och beaktande av resultaten från den senaste övervakningsodlingen
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
I diagnostiken av M. tuberculosis kan IGRA-test (InterferonGamma Release Assay) utfört på serum vara ett värdefullt
komplement. Detta test mäter frisättning av IFN-γ från
T-lymfocyter som stimulerats med M. tuberculosis-specifika
antigen, som tecken på förekomst av cellförmedlat immunsvar mot M. tuberculosis. Resultatet avspeglar immunförsvarets förmåga att reagera på tidigare exponering för M. tuberculosis. Det används i första hand för att detektera latent
tuberkulosinfektion, men kan egentligen inte skilja på latent
och aktiv tuberkulos. Vanliga användningsområden är utredning i samband med smittspårning eller inför planerad
immunsupprimerande behandling, men testet kan också
användas för att screena för latent tuberkulos hos högriskgrupper. Utfallet måste i varje enskilt fall tolkas i sitt kliniska
sammanhang och kan inte ensamt bekräfta eller utesluta en
tuberkulosinfektion.
Den molekylärbiologiska diagnostiken är generellt på
frammarsch, men det finns än så länge inga studier som har
visat en klar plats för molekylärbiologisk diagnostik av klassiska luftvägspatogener. Ytterligare en komplicerande faktor
är att man sannolikt behöver kvantitativa PCR-metoder, vilket
har visats för patogener som S. pneumoniae och H. influenzae i diagnostiken av samhällsförvärvad pneumoni (31).
Molekylärbiologiska metoder kan vara önskvärda att införa
för att korta tiden för diagnostik. Som alltid måste risken för
överdiagnostik beaktas om man inför metoder med hög känslighet som inte kan skilja mellan kolonisation och infektion.
har visat sig ha högre grad av precision (78 % sensitivitet,
96 % specificitet). I en miljö med hög förekomst av multiresistenta bakterier, till exempel MRSA och multiresistenta
Pseudomonas, kan övervakningsodlingar två gånger per
vecka antagligen vara motiverade. Om multiresistenta bakterier inte kan påvisas i dessa odlingar är sannolikheten för
en påföljande VAP orsakad av multiresistenta patogener låg.
Övrig mikrobiologisk diagnostik
Patogener som Legionella pneumophila, övriga Legionella
species, Mycoplasma, Chlamydophila, Bordetella pertussis,
Pneumocystis jirovecii och mykobakterier kan inte påvisas
med vanliga luftvägsodlingar och tillhör den utvidgade diagnostik som kan vara indicerad. Jäst- och mögelsvamp samt
Nocardia kan påvisas med vanliga luftvägsodlingar, men
specialdiagnostik bör utföras för att säkerställa hög känslighet i detektionen. Virusdiagnostik, både luftvägsvirus (oftast på BAL) och CMV (blod och BAL) tillhör också den
utvidgade utredningen.
Beta-D-glukan kan förekomma i blod hos patienter med
infektioner orsakade av en rad olika svamppatogener som
Candida-, Aspergillus-, Fusarium-, Saccharomyces-, Trichosporon- och Acremonium-arter och även Pneumocystis jirovecii. Metoden identifierar inte infektionen till genusnivå.
Ett antigentest, ELISA för galaktomannan, är av värde vid
invasiv aspergillos. Det utförs på serum/plasma, likvor och
BAL. För mer detaljer hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiv svampinfektion vid hematologisk sjukdom samt efter
stamcellstransplantation inklusive dess bakgrundsdokumentation.
Sammanfattning av rekommendationer
gällande diagnostik
Rekommenderad provtagningsmetod vid misstänkt HAP/
VAP anges i Tabell IV.
Tabell IV. Rekommenderad provtagning vid misstänkt HAP/VAP.
Mikrobiologiskt test
HAP exkl. VAP
VAP
HAP hos
immunsupprimerade
Nedre luftvägsodling
x
x
x
Blododlingar
x
x
x
Bakterier
Urinantigen - pneumokocker
x
x
x
Urinantigen samt påvisande av
Legionella i nedre luftvägar
(x)
(x)
x
PCR Mycoplasma/
Chlamydophila
(x)
(x)
x
Mykobakterier
(x)
(x)
x
Nocardia
x
Virus
PCR för luftvägsvirus
(x)
(x)
Kvantitativ PCR för CMV i BAL,
ev. i blod
x
x
Svamp
Pneumocystis jirovecii
(x)
x
Mögelsvampdiagnostik
(x)
x
Kryss i tabellen innebär att den diagnostiska metoden bör utföras. Kryss inom parentes innebär att man bör överväga att utföra diagnostiken
utifrån klinisk bild.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
•
47
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Referenser
1.
Petersson J, Kalin M, Giske CG. Kvantitativa odlingar från nedre
luftvägarna och hur de ska tolkas. Läkartidningen. 2009;106:2052–6.
Baselski VS, Wunderink RG. Bronchoscopic diagnosis of pneumonia.
Clin Microbiol Rev 1994;7:533–58.
American Thoracic Society (ATS). Guidelines for the management
of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med
2005;171:388–416.
Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir
Crit Care Med 2002;165:867–903.
Koenig SM, Truwit JD. Ventilator-associated pneumonia: diagnosis,
treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev 2006;19:637–57.
Baughman RP. Protected-specimen brush technique in the diagnosis
of ventilator-associated pneumonia. Chest 2000;117:203S–206S.
Campbell GD, Jr. Blinded invasive diagnostic procedures in ventilator-associated pneumonia. Chest 2000;117:207S–211S.
Meduri GU, Chastre J. The standardization of bronchoscopic techniques for ventilator-associated pneumonia. Chest 1992;102:557S–
564S.
Kollef MH, Bock KR, Richards RD, et al. The safety and diagnostic
accuracy of minibronchoalveolar lavage in patients with suspected
ventilator-associated pneumonia. Ann Intern Med 1995;122:743–8.
Bregeon F, Papazian L, Thomas P, et al. Diagnostic accuracy of protected catheter sampling in ventilator-associated bacterial pneumonia.
Eur Respir J 2000;16:969–75.
Erden V, Basaranoglu G, Beycan I, et al. Reproducibility of mini-BAL
culture results using 10 ml or 20 ml instilled fluid. Intensive Care Med
2003;29:1856.
Brun-Buisson C, Fartoukh M, Lechapt E, et al. Contribution of
blinded, protected quantitative specimens to the diagnostic and therapeutic management of ventilator-associated pneumonia. Chest
2005;128:533–44.
Kirtland SH, Corley DE, Winterbauer RH, et al. The diagnosis of
ventilator-associated pneumonia: a comparison of histologic, microbiologic, and clinical criteria. Chest 1997;112:445–57.
Wu CL, Yang D, Wang NY, et al. Quantitative culture of endotracheal aspirates in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia in patients with treatment failure. Chest 2002;122:662–8.
Jourdain B, Novara A, Joly-Guillou ML, et al. Role of quantitative
cultures of endotracheal aspirates in the diagnosis of nosocomial
pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:241–6.
Marquette CH, Georges H, Wallet F, et al. Diagnostic efficiency of
endotracheal aspirates with quantitative bacterial cultures in intubated patients with suspected pneumonia. Comparison with the protected specimen brush. Am Rev Respir Dis 1993;148:138–44.
Cook D, Mandell L. Endotracheal aspiration in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Chest 2000;117:195S–197S.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18. Kalin M. Bacteremic pneumococcal pneumonia: value of culture of
nasopharyngeal specimens and examination of washed sputum specimens. Eur J Clin Microbiol 1982;1:394–6.
19. Hedlund J, Örtqvist A, Kalin M. Nasopharyngeal culture in the
pneumonia diagnosis. Infection 1990;18:283–5.
20. Selickman J, Paxos M, File TM Jr, et al. Performance measure of urinary antigen in patients with Streptococcus pneumoniae bacteremia.
Diagn Microbiol Infect Dis 2010;67:129–33.
21. Yu VL, Stout JE. Rapid diagnostic testing for community-acquired
pneumonia: can innovative technology for clinical microbiology be
exploited? Chest 2009;136:1618–21.
22. Ahl J, Tham J, Walder M, et al. Bacterial aetiology in ventilator-associated pneumonia at a Swedish university hospital. Scand J Infect Dis
2010;42:469–74.
23. Hyllienmark P, Martling CR, Struwe J, et al. Pathogens in the lower
respiratory tract of intensive care unit patients: impact of duration of
hospital care and mechanical ventilation. Scand J Infect Dis
2012;44:444–52.
24. Berton DC, Kalil AC, Teixeira PJ. Quantitative versus qualitative
cultures of respiratory secretions for clinical outcomes in patients with
ventilator-associated pneumonia.Cochrane Database Syst Rev
2014;10:CD006482.
25. Combes A, Luyt CE, Trouillet JL, et al. Controversies in ventilatorassociated pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2010;(1):47–54.
26. Rea-Neto A, Youssef NC, Tuche F, et al. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a systematic review of the literature. Crit Care
2008;12:R56.
27. Souweine B, Veber B, Bedos JP, et al. Diagnostic accuracy of protected
specimen brush and bronchoalveolar lavage in nosocomial pneumonia: impact of previous antimicrobial treatments. Crit Care Med
1998;26:236–44.
28. Dreyfuss D, Mier L, Le Bourdelles G, et al. Clinical significance of
borderline quantitative protected brush specimen culture results. Am
Rev Respir Dis 1993;147:946–51.
29. Timsit JF, Misset B, Francoual S, et al. Is protected specimen brush a
reproducible method to diagnose ICU-acquired pneumonia? Chest
1993;104:104–8.
30. Brusselaers N, Labeau S, Vogelaers D, et al. Value of lower respiratory
tract surveillance cultures to predict bacterial pathogens in ventilator-associated pneumonia: systematic review and diagnostic test accuracy meta-analysis. Intensive Care Med. 2013;39:365–75.
31. Johansson N, Kalin M, Tiveljung-Lindell A, et al. Etiology of community-acquired pneumonia: increased microbiological yield with new
diagnostic methods. Clin Infect Dis 2010;50:202–9.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
48
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Sjukhusförvärvade pneumonier
– behandling/handläggning
Jonas Hedlund
Sammanfattning
Sjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneumonia, HAP) är en av de vanligaste nosokomiala infektionerna och sjukdomen är associerad med hög mortalitet och morbiditet. Hos immunkompetenta patienter
är det huvudsakligen bakterier som orsakar HAP. De
två vanligaste smittämnena är Pseudomonas aeruginosa
och Staphylococcus aureus. Spektrum av patogener och
resistensmönster varierar, varför det är viktigt att ha
kännedom om den lokala situationen. Vid initial empirisk behandling är det viktigast att ge korrekt antibiotikabehandling så snabbt som möjligt efter diagnos. Den
bästa strategin för att minska mortaliteten anses vara att
initialt ge en bred antibiotikabehandling för att sedan
modifiera denna efter odlingssvar. Tidpunkten när patienten insjuknar i pneumoni efter inläggning på sjukhus har visat sig vara en viktig epidemiologisk och
prognostisk variabel. HAP som debuterar inom fyra
dagar efter inläggningen orsakas som regel av vanliga
samhällsförvärvade bakterier, medan HAP som debuterar fem dagar eller mer efter inläggningen oftare orsakas av mer resistenta bakterier och har en sämre prognos.
Även hos patienter som nyligen sjukhusvårdats eller
nyligen behandlats med antibiotika, ses en ökad förekomst av resistenta bakterier. För kritiskt sjuka patienter
med HAP som har riskfaktorer för resistenta bakterier
rekommenderas internationellt behandling med kombinationer av antibiotika från olika antibiotikaklasser.
För patienter med HAP utan riskfaktorer för resistenta
bakterier som inträffar efter mindre än fem dagars
sjukhusvård rekommenderas monoterapi. När en patogen identifierats är det angeläget att rikta antibiotikabehandlingen mot den aktuella bakterien för att undvika
resistensutveckling mot bredspektrumantibiotika. Kort
behandlingstid (7– 8 dagar) har samma kliniska effekt
som lång (10 –15 dagar) och innebär ett minskat antal
recidiv av multiresistenta bakterier.
Definitioner – avgränsning
Sjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneumonia,
HAP) definieras som pneumoni som debuterar mer än
48 timmar efter ankomsten till ett sjukhus (1). Ventilatorassocierad pneumoni (VAP) är en viktig undergrupp av sjukhusförvärvad pneumoni och definieras som pneumoni som
uppkommer mer än 48 timmar efter intubation. Omkring
en tredjedel av HAP inträffar på intensivvårdsavdelningar
och av dessa svarar VAP för omkring 90 % av fallen (2). De flesta
studier av patienter med sjukhusförvärvad pneumoni har fokuserat
på patienter med VAP, varför det vetenskapliga underlaget för patienter med HAP som spontanandas är begränsat.
Health care-associated pneumonia (HCAP) är en annan undergrupp av patienter med vårdrelaterad pneumoni som inkluderar bland annat patienter i öppenvård, dagvård och
patienter som nyligen sjukhusvårdats. Begreppet HCAP
som relativt nyligen introducerats i USA har dock inte
anammats i Europa, bland annat på grund av tvivel på dess
validitet (3). Detta bakgrundsdokument omfattar sjukhusförvärvad pneumoni inklusive VAP, men inte HCAP. Dokumentet omfattar inte heller immunsupprimerade patienter
eftersom dessa drabbas av infektioner med ett annat etiologiskt spektrum som kräver andra terapeutiska strategier.
Internationella riktlinjer
Evidensbaserade riktlinjer för handläggning och behandling av vårdrelaterad pneumoni i USA har publicerats av
American Thoracic Society (ATS) och Infectious Diseases Society of America (IDSA) (1). Motsvarande dokument för
europeiska förhållanden har publicerats av European Respiratory Society (ERS), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) och European
Society of Intensive Care Medicine (ESICM) (4). Nationella
riktlinjer finns också publicerade i England (5) och i Tyskland (3). I Sverige saknas nationella riktlinjer för handläggning och behandling av sjukhusförvärvad pneumoni. På
landstingsnivå har Strama Stockholm 2013 publicerat
rekommendationer för behandling av sjukhusförvärvad
pneumoni (www.janusinfo.se/strama).
”Hos immunkompetenta
patienter är de flesta
pneumonier bakteriella”
Etiologi
Hos immunkompetenta patienter är det huvudsakligen
bakterier som orsakar sjukhusförvärvad pneumoni. Polymikrobiell etiologi är inte ovanligt, och de två vanligast förekommande smittämnena är Pseudomonas aeruginosa och
Staphylococcus aureus (6). Andra patogener som förekommer
är bland annat bakterier som Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, betahemolytiska streptokocker
och pneumokocker. Pneumokocketiologi är dock betydligt
mindre vanligt vid sjukhusförvärvad pneumoni än vid samhällsförvärvad pneumoni. Bland patienter med kroniska
lungsjukdomar förekommer H. influenzae och Moraxella
catarrhalis i större utsträckning. Legionella är en relativt
ovanlig orsak till HAP, men epidemier på sjukhus förekommer. Anaeroba bakterier ses framför allt vid aspiration. Virus
och svamp som etiologi är ovanligt hos immunkompetenta
patienter. Fynd i luftvägssekret av bakterier och svampar
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
49
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
som tillhör den flora som normalt koloniserar farynx har
som regel inte någon relevans för behandlingen av HAP. Till
dessa hör enterokocker, corynebakterier, apatogena Neisseriaarter, alfahemolytiska streptokocker, koagulasnegativa stafylokocker och olika arter av Candida (3).
Patogener och resistens
Det finns avsevärda skillnader såväl regionalt som lokalt avseende spektrum av patogener och resistensmönster. Det är
därför viktigt att ha kännedom om den lokala situationen
vid handläggningen av patienter med HAP. Enheter som
vårdar patienter med HAP bör därför, i samarbete med de
mikrobiologiska laboratorierna, sträva efter att regelbundet
sammanställa och analysera data avseende aktuella patogener och resistensläge. Då kan dessa data utnyttjas i beslutsprocessen vid val av empirisk antibiotikabehandling.
Antibiotikabehandling av sjukhusförvärvad
pneumoni
Initial empirisk behandling
Viktigast är att ge korrekt antibiotikabehandling så snabbt
som möjligt efter diagnos. Såväl fördröjd (7) som inadekvat
(8) antibiotikaterapi av HAP innebär avsevärt försämrad
prognos. Hos patienter med VAP innebär inte heller modifiering av inadekvat terapi efter odlingssvar någon säker
förbättring av prognosen (9), sannolikt på grund av att det
tar alltför lång tid innan odlingssvar erhålls. Därför anses
den bästa strategin för att minska mortaliteten vara att initialt ge en bred antibiotikabehandling för att sedan modifiera
denna efter odlingssvar, så kallad de-escalation (10). Denna
strategi rekommenderas i behandlingsriktlinjer såväl i USA
(1) som i Europa (4). Till mindre allvarligt sjuka patienter
bör istället en alltför bred antibiotikabehandling undvikas
för att minska resistensproblematiken.
Vid val av initial antibiotikabehandling har tre faktorer
visat sig ha en avgörande betydelse (4):
• Pneumoni hos patient med spontanandning eller hos
patient i respirator
• Pneumoni som inträffar tidigt (inom fyra dagar) eller
senare efter inläggning på sjukhus
• Förekomst av definierade riskfaktorer
”HAP som debuterar
≥ 5 dagar efter inläggning
orsakas oftare av mer
resistenta bakterier”
Hos patienter med spontanandning anses potentiellt antibiotikaresistenta bakterier spela en mindre roll och etiologin
domineras av gramnegativa tarmbakterier, S. aureus och
pneumokocker (4). Det finns dock få bra studier avseende
etiologiskt spektrum för patienter som inte respiratorvårdas,
men enstaka studier (11) har visat en hög andel HAP orsakade av Pseudomonas för dessa patienter.
50
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
Tidpunkten när patienten insjuknar i pneumoni efter inläggning på sjukhus är en viktig epidemiologisk variabel och
prognostisk riskfaktor. HAP som debuterar inom fyra dagar
efter inläggningen orsakas oftast av vanliga samhällsförvärvade bakterier som pneumokocker, H. influenzae och
S. aureus och har bättre prognos. HAP som debuterar fem
dagar eller mer efter inläggningen orsakas oftare av mer resistenta bakterier som P. aeruginosa, Acinetobacter och Enterobacter och har sämre prognos (1,12). Även hos patienter
som nyligen sjukhusvårdats eller nyligen behandlats med
antibiotika ses en ökad förekomst av resistenta bakterier.
I de amerikanska rekommendationerna för behandling
av HAP (1) har ett antal riskfaktorer för resistenta patogener
identifierats (Faktaruta 1).
En omdebatterad fråga är huruvida man kan använda sig
av tidigare odlingar från luftvägssekret för att ge riktad
empirisk behandling av senare VAP. En relativt färsk studie
(13) fann dock en dålig överensstämmelse mellan tidigare
odlingar och odlingar utförda vid tidpunkten för VAP.
Faktaruta 1. Riskfaktorer för resistenta patogener
som orsakar sjukhusförvärvad pneumoni. Modifierat
efter (1).
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Antibiotikabehandling under de närmast föregående
90 dagarna.
Nuvarande sjukhusvård i fem dagar eller mer.
Hög andel antibiotikaresistens i samhället eller på den
specifika enheten där patienten vårdas.
Sjukhusvård inneliggande i två dagar eller mer under
de närmast föregående 90 dagarna.
Infusionsbehandling i hemmet (inklusive antibiotika).
Kronisk dialys under de närmast föregående 30 dagarna.
Sårbehandling i hemmet.
Familjemedlem med multiresistent patogen.
Immunsuppressiv sjukdom och/eller behandling.
Kombinationsbehandling eller monoterapi
vid empirisk behandling
För kritiskt sjuka patienter med HAP med riskfaktorer för
resistenta bakterier kan det vara aktuellt att behandla med
kombinationer av antibiotika från olika antibiotikaklasser.
I en färsk systematisk översikt från Cochrane (14) jämfördes
kombinationsbehandling med betalaktamantibiotika och
aminoglykosid med monoterapi med betalaktamantibiotika
vid sepsis. Man såg ingen fördel med kombinationsbehandlingen avseende prognosen. Man fann inte heller någon
skillnad i resistensutveckling mellan de studerade regimerna.
I en metaanalys av randomiserade, kontrollerade studier
som utvärderade empirisk antibiotikabehandling av vuxna
patienter med kliniskt suspekt VAP, fann man ingen skillnad
i mortalitet eller behandlingssvikt vid jämförelse mellan
monoterapi och kombinationsbehandling (15). Många av de
artiklar som inkluderades i analysen var dock av dålig metodologisk kvalitet, varför tillgängliga data inte kunde besvara
frågan om vilken empirisk behandling som var den bästa.
I internationella riktlinjer för behandling av HAP som inträffar efter fem dagars sjukhusvård eller mer (late onset),
rekommenderas dock kombinationsbehandling såväl i USA
(1) som i Europa (4). Argumentet för kombinationsbehand-
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
ling är att bredda antibakteriellt spektrum i avvaktan på odlingssvar. Det är också visat att kombinationsbehandling vid
VAP orsakat av P. aeruginosa minskar risken för inadekvat
behandling, vilket är associerat med ökad mortalitet (16).
I Europa rekommenderas i första hand en kombination av
betalaktamantibiotika och kinolon, där preparaten från båda
antibiotikaklasserna har pseudomonasaktivitet (4). I USA
rekommenderas ett betalaktamantibiotikum med pseudomonasaktivitet i kombination med antingen en kinolon med
pseudomonasaktivitet eller i kombination med en aminoglykosid (1). Både i Europa och i USA rekommenderas också
tillägg av linezolid eller vankomycin om meticillinresistenta
S. aureus (MRSA) är en potentiell patogen.
För patienter med HAP som inträffat efter mindre än fem
dagars sjukhusvård och där patienten saknar andra riskfaktorer för resistenta bakterier, är de europeiska rekommendationerna behandling med aminopenicillin + betalaktamashämmare eller monoterapi med en cefalosporin från andra
eller tredje generationen, eller en respiratorisk kinolon
(moxifloxacin eller levofloxacin) (4). För denna patientkategori är de amerikanska rekommendationerna behandling
med ceftriaxon, kinolon, ampicillin/sulbactam eller ertapenem (1).
När en patogen har identifierats är det angeläget att antibiotikabehandlingen smalnas av och riktas mot den aktuella
bakterien för att undvika resistensutveckling mot bredspektrumantibiotika. Sådan riktad terapi vid VAP har visat sig
vara associerad med lägre antibiotikaförbrukning utan men
för patienterna (17).
Vid empirisk behandling mot misstänkt HAP, där odlingar utfaller negativt och sannolikheten för HAP är låg,
kan antibiotikabehandlingen avslutas när den kliniska misstanken om HAP är avskriven, ofta efter tre dagar (18).
”Det finns stora skillnader
både regionalt och lokalt
avseende spektrum av patogener och resistensmönster”
Preemptiv behandling
Patienter som genomgår mer omfattande hjärtkirurgi är en
högriskgrupp för att drabbas av VAP och ventilatorassocierad trakeobronkit (VAT). I en öppen, prospektiv, randomiserad studie (19) som omfattade 78 patienter, behandlades
40 med linezolid och meropenem i tre dagar och 38 patienter
gavs placebo. Man fann en signifikant lägre incidens av
VAP/VAT i behandlingsgruppen, men ingen skillnad i
vårdtid på IVA, vårdtid på sjukhus, antibiotikaförbrukning
eller mortalitet. Efter studiens slut fann man en ökning av
linezolidresistenta stafylokocker på intensivvårdsavdelningen.
Inhalationsbehandling med antibiotika
Andelen HAP orsakade av multiresistenta bakterier har ökat
under senare år (1). För multiresistenta gramnegativa bakterier har ofta de terapeutiska alternativen potentiellt toxiska
effekter, som nefrotoxicitet och ototoxicitet för aminoglykosider och nefrotoxicitet för kolistin (20). Antibiotika administrerat i aerosolform innebär fördelar i form av högre
koncentrationer lokalt i bronkerna utan systemisk ackumulering och därmed minskad risk för systemiska biverkningar
(20). Vid inhalationsbehandling exponeras inte heller den
gastrointestinala mikrofloran för antibiotika, vilket kan
minska risken för resistensutveckling (21). I en randomiserad
studie av patienter med VAP orsakad av P. aeruginosa behandlades 20 patienter med kombinationen ceftazidim +
amikacin i inhalationsform och 17 patienter med samma
antibiotikakombination parenteralt (22). Den kliniska effekten avseende andel patienter med framgångsrik behandling och andel patienter med superinfektioner var likartad
mellan behandlingsgrupperna, men utveckling av resistens
mot givna antibiotika sågs endast i gruppen som fått antibiotika parenteralt. Det finns ännu inga studier som har visat en
påtaglig klinisk nytta av att använda antibiotika i aerosolform
hos patienter med VAP (20). För närvarande rekommenderas
inhalationsbehandling med antibiotika endast för behandling av patienter med multiresistenta bakterier, för vilka det
inte finns några andra terapeutiska alternativ (23). Det rekommenderas även vid fall av dokumenterad klinisk eller
mikrobiologisk utebliven effekt av parenteral antibiotikabehandling (20).
Behandlingstidens längd
Långvarig antibiotikabehandling av patienter med HAP
leder till kolonisering av luftvägarna med resistenta bakterier
som kan ge svårbehandlade recidiv av HAP. I en randomiserad kontrollerad studie av patienter med VAP jämfördes
8 och 15 dagars antibiotikabehandling (24). Åtta dagars
antibiotikabehandling av VAP hade samma kliniska effekt
som behandling i 15 dagar för de flesta bakterier. I de fall
infektionen orsakas av icke-jäsande gramnegativa bakterier
som P. aeruginosa, Acinetobacter baumanni och Stenotrophomonas maltophilia sågs fler recidiv vid behandling i
8 dagar. En Cochrane-översikt (25) jämförde kort behandling (7–8 dagar) av HAP med lång behandling (10–15 dagar)
och fann att för patienter med VAP som inte orsakades av
icke-jäsande gramnegativa bakterier, innebar den kortare
behandlingstiden ett minskat antal recidiv av multiresistenta
bakterier utan att negativt påverka behandlingsutfallet.
Upprepade mätningar av serumnivåer av olika biomarkörer
som C-reaktivt protein (CRP) och procalcitonin (PCT) kan
också vara av värde för att stödja beslut att avsluta antibiotikabehandlingen (4,25).
Aspekter på vård i livets slutskede
Hög ålder är associerat med en ökad risk för HAP (26). Även
frekvensen av kolonisering av luftvägarna med resistenta
bakterier som MRSA, S. maltophilia och P. aeruginosa har
rapporterats öka med stigande ålder (26). Det saknas dock
specifika kliniska studier av HAP hos äldre, varför behandlingsrekommendationerna är desamma som för yngre patienter (1). För institutionsboende äldre personer i USA är
pneumoni den vanligaste orsaken till transport till akutsjuk-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
51
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
hus och också den vanligaste dödsorsaken för denna grupp
(27). För patienter med annan terminal sjukdom som drabbas av pneumoni är den mortalitet som direkt orsakas av
infektionen dock låg; antibiotika har liten effekt på livslängden och bör därför endast ges för att minska lidande (26).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,
ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J
Respir Crit Care Med 2005;171:388–416.
Denys GA, Relich RF. Antibiotic resistance in nosocomial respiratory
infections. Clin Lab Med 2014;34:257–70.
Dalhoff K, Ewig S, Abele-Horn M, et al. Adult patients with nosocomial pneumonia: epidemiology, diagnosis, and treatment. Deutsches
Arzteblatt international 2013;110:634–40.
Torres A, Ewig S, Lode H, et al. Defining, treating and preventing
hospital acquired pneumonia: European perspective. Intensive Care
Med 2009;35:9–29.
Masterton RG, Galloway A, French G, et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: Report of the
working party on hospital-acquired pneumonia of the british society for
antimicrobial chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008;62:5–34.
Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir
Crit Care Med 2002;165:867–903.
Iregui M, Ward S, Sherman G, et al. Clinical importance of delays in
the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002;122:262–8.
Dupont H, Mentec H, Sollet JP, et al. Impact of appropriateness of
initial antibiotic therapy on the outcome of ventilator-associated
pneumonia. Intensive Care Med 2001;27:355–62.
Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BAL data on
the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest
1997;111:676–85.
Rello J, Vidaur L, Sandiumenge A, et al. De-escalation therapy in
ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2004;32:2183–90.
Herer B, Fuhrman C, Gazevic Z, et al. Management of nosocomial
pneumonia on a medical ward: a comparative study of outcomes and
costs of invasive procedures. Clinical microbiology and infection : the
official publication of the European Society of Clinical Microbiology
and Infectious Diseases 2009;15:165–72.
Hyllienmark P, Martling CR, Struwe J, Petersson J. Pathogens in the
lower respiratory tract of intensive care unit patients: impact of duration of hospital care and mechanical ventilation. Scand J Infect Dis
2012;44:444–52.
Sanders KM, Adhikari NK, Friedrich JO, et al. Previous cultures are
not clinically useful for guiding empiric antibiotics in suspected ventilator-associated pneumonia: secondary analysis from a randomized
trial. J Crit Care 2008;23:58–63.
14. Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S, Leibovici L. Beta lactam
antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic
combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev
2014;1:CD003344.
15. Aarts MA, Hancock JN, Heyland D, et al. Empiric antibiotic therapy
for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review
and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med 2008;36:108–
17.
16. Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, et al. Optimal
management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: an observational, multicenter study comparing
monotherapy with combination antibiotic therapy. Crit Care Med
2007;35:1888–95.
17. Joffe AR, Muscedere J, Marshall JC, et al, Canadian Critical Care
Trials G. The safety of targeted antibiotic therapy for ventilatorassociated pneumonia: a multicenter observational study. J Crit Care
2008;23:82–90.
18. Micek ST, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. A randomized controlled
trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected
ventilator-associated pneumonia. Chest 2004;125:1791–9.
19. Bouza E, Granda MJ, Hortal J, et al. Pre-emptive broad-spectrum
treatment for ventilator-associated pneumonia in high-risk patients.
Intensive Care Med 2013;39:1547–55.
20. Luyt CE, Brechot N, Combes A, et al. Delivering antibiotics to the
lungs of patients with ventilator-associated pneumonia: an update.
Expert review of anti-infective therapy 2013;11:511–21.
21. Falagas ME, Trigkidis KK, Vardakas KZ. Inhaled antibiotics beyond
aminoglycosides, polymyxins and aztreonam: A systematic review. Int
J Antimicrob Agents 2015;45:221–33.
22. Lu Q, Yang J, Liu Z, et al. Nebulized ceftazidime and amikacin in
ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa.
Am J Respir Crit Care Med 2011;184:106–15.
23. Chastre J, Luyt CE. Other therapeutic modalities and practices: implications for clinical trials of hospital-acquired or ventilator-associated
pneumonia. Clinical infectious diseases : an official publication of the
Infectious Diseases Society of America 2010;51 Suppl 1:S54–8.
24. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al. Comparison of 8 vs 15 days of
antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a
randomized trial. Jama 2003;290:2588–98.
25. Pugh R, Grant C, Cooke RP, et al. Short-course versus prolongedcourse antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically
ill adults. The Cochrane Database Syst Rev 2011(10):Cd007577.
26. Janssens JP, Krause KH. Pneumonia in the very old. Lancet Infect Dis
2004;4:112–24.
27. El-Solh AA, Aquilina AT, Dhillon RS, et al. Impact of invasive strategy on management of antimicrobial treatment failure in institutionalized older people with severe pneumonia. Am J Respir Crit Care
Med 2002;166:1038–43.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
52
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Pneumonier hos immunsupprimerade patienter
på sjukhus
Karlis Pauksens
Sammanfattning
Vid sjukhusförvärvad pneumoni hos immunsupprimerade
patienter är bakteriell pneumoni med mera resistenta
bakterier (S. aureus och gramnegativa tarmbakterier
som exempelvis Enterobacter och Pseudomonas aeruginosa) vanligare än vid samhällsförvärvad pneumoni.
Empirisk behandling innan svar på mikrobiologisk
diagnostik innebär därför ofta bredspektrumantibiotika som piperacillin/tazobactam eller karbapenemer.
Vid allvarlig pneumoni ska även antibiotika som täcker
Legionella och annan atypisk pneumoni ges initialt.
Förekomst av multiresistenta bakterier på sjukhuset/
avdelningen och tidigare antibiotikaprofylax eller -behandling ska också vägas in vid antibiotikavalet. Vid
nedsatt T-cellsförsvar, behandling med cytostatika med
efterföljande långvarig neutropeni, högdos och/eller
långvarig kortikosteroidbehandling eller annan motsvarande immunsuppression, ska även annan etiologi
övervägas, som svampinfektion med Aspergillus eller
Pneumocystis jirovecii. Förstahandsval för aspergillusinfektion är vorikonazol och för pneumocystispneumoni högdos trimetoprim/sulfametoxazol. Cytomegalvirus-pneumoni drabbar nästan uteslutande organtransplanterade, allogent stamcellstransplanterade och
barn med medfödd T-cellsdefekt. I första hand ges
ganciklovir, alternativt natriumfoskarnet (Foscavir,
licenspreparat). Även smitta med luftvägsvirus ska beaktas, särskilt vid allogen stamcellstransplantation, hos
barn med T-cellsdefekt och lungtransplantation. Influensa A och B kan i första hand behandlas med oseltamivir, alternativt zanamivir, och respiratoriskt syncytialvirusinfektion (RSV) i viss mån med ribavirin. Ibland får
även infektion med Mycobacterium tuberculosis eller
atypiska mykobakterier misstänkas beroende på epidemiologi. Vid misstänkt pneumoni ska tidig och bred
mikrobiell diagnostik utföras. DT-thorax kan påvisa
infiltrat upp till fem dagar tidigare och ger mera information jämfört med vanlig lungröntgen (särskilt vid
neutropeni). Bronkoskopi/BAL är indicerat vid terapisvikt på den initiala empiriska behandlingen eller när
en opportunistisk infektion misstänks primärt. Andra
orsaker till lunginfiltrat kan vara biverkan av cytotoxiska
läkemedel (metotrexatlunga), strålning, malignitet eller
blödning. Infektionerna kan även vara polymikrobiella.
Bakgrund
Pneumoni är en av de vanligaste infektionerna hos immunsupprimerade. De flesta pneumonier är samhällsförvärvade, men många immunsupprimerade får även sjukhusförvärvad pneumoni som ofta är mer svårbehandlad med
högre morbiditet och mortalitet (1,2).
När man misstänker pneumoni hos en immunsupprimerad
patient är det viktigt att göra en bedömning av immunförsvaret eftersom det är grad och duration av immunsuppression, vilka immunsuppressiva läkemedel som getts och patientens diagnos som avgör infektionskänsligheten för olika
patogena agens. Faktorer som också bidrar till att man lättare
får pneumoni är nedsatt mukociliär borttransport av mikroorganismer vid mikroaspiration av orofaryngeal flora, när till
exempel cytostatika ges och vid respiratorbehandling i samband med operativa ingrepp (2,3).
Vid nedsatt B-cellsförsvar får man oftare infektioner med
kapselförsedda bakterier, som pneumokocker. Nedsatt
T-cellsförsvar ökar risken för svamp-, intracellulära bakterie- och svåra virusinfektioner. Vid neutropeni ses främst
bakterie- och svampinfektioner (2).
De flesta patienter har dock inte en renodlad defekt utan
en kombination av immundefekter då de behandlas med
flera läkemedel som påverkar immunförsvaret på olika sätt,
till exempel cytostatikabehandling som ger neutropeni och
B- och/eller T-cellsdefekter efter exempelvis rituximabeller alemtuzumab-behandling. Många får samtidigt behandling med steroider och patientens sjukdom i sig kan
också sätta ned immunförsvaret. Detta måste beaktas när
man gör en riskbedömning.
Högriskpatienter för att få opportunistiska infektioner är
de med grav, medfödd immundefekt, allogent stamcellstransplanterade (SCT), organtransplanterade och patienter
med hematologiska maligniteter som får intensiv cytostatikabehandling med neutropeni > 7 dagar, samt andra
patientgrupper med jämförbar immunsuppressiv behandling som innehåller till exempel högdosbehandling med
kortikosteroider under längre tid eller T-cellsdepleterande
läkemedel (2 – 5).
Patienter med mindre intensiv immunsuppressiv behandling, som cancerpatienter med en neutropeniperiod
≤ 7 dagar, de flesta autologt SCT, vid många reumatiska och
inflammatoriska tarmsjukdomar och en del autoimmuna
sjukdomar, har oftast mindre risk för opportunistiska
infektioner (4).
”Pneumoni är en av de
vanligaste infektionerna
hos immunsupprimerade”
Vidare får många patientgrupper idag mer intensiv
behandling med nya cytostatika och biologiska läkemedel,
där kunskapen om hur infektionskänsligheten förändras i
många fall är begränsad.
Vid misstänkt pneumoni måste man därför tidigt göra en
bred infektionsdiagnostik och riskbedömning innan behandling sätts in. Beroende på patientgrupp finner man en
möjlig etiologi i cirka 50 % av fallen. Vanligast är bakteriell
pneumoni.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
53
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Mikrobiologisk diagnostik
Bakteriell pneumoni
Antigenbaserad mikrobiologisk diagnostik som man ibland
kan ha nytta av (för rutinprovtagning, se separat bakgrundsdokument Sjukhusförvärvade pneumonier – mikrobiologisk diagnostik):
a) L egionella antigentest i urin för Legionella pneumophila serogrupp 1.
b) Multiplex-PCR för luftvägsvirus från bronkoalveolärt
lavage (BAL), nasofarynx (NPH).
c) G alaktomannantest (polysackarid i cellväggen hos
Aspergillus spp.) i BAL och blod för diagnos av aspergillusinfektion. PCR-metodik är för närvarande inte
standardiserad.
d) Pneumocystis jirovecii-detektion i BAL/sputum med
PCR och immunfluorescens (IF).
e) Beta-D-glukan i blod/BAL för diagnostik av svamp som
Candida, Aspergillus och P. jirovecii som har beta-D-glukan
i cellväggen, vilket saknas hos till exempel mucormykos.
f) Cytomegalvirus (CMV)-PCR i BAL (blod).
g) Adenovirus-PCR i blod.
h) IGR A-test i blod vid misstanke om tuberkulos (Tb).
Vid sjukhusförvärvad bakteriell pneumoni påvisas mera resistenta bakterier än vid samhällsförvärvad pneumoni, till exempel S. aureus, gramnegativa tarmbakterier som Enterobacter,
Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa med
flera. Den initiala behandlingen blir därför oftast bredspektrum-antibiotika med beaktande av tidigare antibiotikabehandling och antibiotikaprofylax och resistensläget på
sjukhuset och avdelningen (1).
Den högsta incidensen ses vid akut leukemibehandling
och allogent SCT under neutropeniperioden, med en incidens på 15 % i äldre studier (3). Nyare studier där man gjort
DT-thorax vid neutropen feber har påvisat infiltrat i upp till
50 % av fallen, varav cirka hälften uppskattades vara infektiösa. Pneumoni hos organtransplanterade är vanligast postoperativt, vilket beror på det kirurgiska ingreppet i thorax
och övre delen av buken (största riskfaktorn) då patienterna
har nedsatt hostförmåga och postoperativt behov av respirator/intensivvård. Det beror initialt mindre på den immunsuppressiva medicineringen (6,9–11). Överföring av
mikroorganismer från det transplanterade organet är också
en riskfaktor (12). Incidensen är högst vid lungtransplantation (cirka 15 %), lever- och hjärttransplantation (10 %) och
lägst vid njurtransplantation. Mortaliteten i äldre studier var
25 – 60 % beroende på typ av transplantation och riskfaktorer. Nyare studier har visat lägre siffror (11,12).
”DT-thorax kan påvisa
infiltrat fem dagar tidigare
än lungröntgen”
Radiologisk undersökning av lungorna
Den kliniska situationen ska vägas in vid val av radiologisk
metod. Hos patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar
och misstänkt pneumoni som inte svarar på initial empirisk
behandling eller där man primärt misstänker en opportunistisk infektion, ska DT-thorax göras. DT-thorax är mera
informativ och kan påvisa infiltrat fem dagar tidigare än
lungröntgen (6). Karaktären av DT-thoraxfynden kan även
ge vägledning om etiologin. Inget av fynden är dock specifikt för ett enda agens.
Bronkoskopi/BAL
Bronkoskopi/BAL är indicerat hos immunsupprimerade
som inte svarar på den initiala empiriska behandlingen eller
när opportunistisk infektion misstänks primärt. Empirisk
behandling hos svårt sjuk patient får dock inte fördröjas i
avvaktan på undersökning. Fynd av patologiskt agens har
ofta varit 25 – 50 % hos febrila cancerpatienter med lunginfiltrat (7,8). Bakteriell etiologi är vanligast. Beroende på vilken
patientkategori man studerat påvisades i varierande grad
Aspergillus, P. jirovecii, CMV, luftvägsvirus, mykobakterier
med flera (9). I 5 –15 % av fallen fann man polymikrobiell
etiologi som ibland gör det svårt att avgöra om alla fynd är
relevanta (10). Även om BAL har ifrågasatts ökar den sannolikheten att man får fram etiologiskt agens vid pneumoni
och ibland kan diagnos endast sättas med denna undersökning, se avsnitt om Pneumoni orsakad av mögelsvamp. Ett
negativt resultat kan också vara av betydelse, då man ofta
kan reducera behandlingen och dess potentiella toxiska effekter. Även icke-infektiösa diagnoser kan bidra till att patienten får rätt behandling.
54
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
Några problembakterier
Stenotrophomonas maltophilia vid långvarig neutropeni och
upprepad behandling med bredspektrumantibiotika (13).
Förstahandsbehandling är trimetoprim-sulfametoxazol i
högdos, som för pneumocystispneumoni (PCP). Pneumonin är svårbehandlad och har hög mortalitet.
Burkholderia cepacia förekommer framför allt hos patienter med bronkiektasier och cystisk fibros där kolonisering
ökar risken för pneumoni efter lungtransplantation (2).
Legionella. Legionellapneumoni har hög mortalitet och
morbiditet hos immunsupprimerade om den inte behandlas
tidigt (5). Bakterier ansamlas i vattenledningssystem eller i
varmvattenberedare med för låg temperatur. Lokala utbrott
har förekommit på sjukhus. Även personer med svalgpares
utgör en riskgrupp. Legionellaantigen i urin påvisar Legionella pneumophila serotyp 1. För att säkerställa diagnosen tas prov från sputum/trakealsekret/BAL för PCR-teknik som täcker in övriga serotyper. Behandling ges med
makrolid- eller kinolonpreparat i minst tre veckor.
Pneumoni orsakad av mögelsvamp
Högriskpatienter är de med långvarig och djup neutropeni
vid akut leukemi, medfödd granulocyt- eller T-cellsdefekt,
nedsatt T-cellsförsvar efter transplantation och långtidsbehandling med kortikosteroider i högdos, ofta i kombination
med cytostatika (14,15). Vanligast är Aspergillus fumigatus
där mortaliteten tidigare var upp mot 90 %, men har minskat
till 35 – 57 % med nya läkemedel för behandling och profylax
samt bättre diagnostik (15 –17). Patienten kan vara koloniserad före ankomst till sjukhuset och/eller smittas på sjukhuset
när till exempel byggnadsarbete pågår, och utvecklar pneumoni när immunsuppressiv behandling sätts in om patienten
inte isoleras eller får profylax. Det första symtomet är ofta
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
feber, därefter tillkommer hosta och bröstsmärtor. För diagnos, som är svår, krävs ett histopatologiskt fynd eller mikrobiologiskt verifierade odlingar. CT-thoraxfynd som visar
halo-sign eller så kallade crescentfynd, kan stärka misstanken
om invasiv aspergillusinfektion. Inget av fynden är dock specifikt utan kan även ses vid bakteriell infektion eller annan
mögelsvamp.
Antigentester för diagnos av aspergilluspneumoni: Galaktomannantest är bäst utvärderat vid neutropeni (18). Flera
falskt positiva korsreaktioner finns, till exempel betalaktamantibiotika (19). I första hand tas BAL-vätska för diagnostik
(2,5,18,19). I kliniska prövningar vid neutropeni hos högriskpatienter har monitorering (ej enstaka prov) i blod med
galaktomannan visat sig användbart för diagnos av aspergillusinfektion (18). Man fann att gränsvärde > 0,5 OD (ng/l)
i BAL och blod indikerade sannolik aspergillusinfektion och
i vissa studier mera specifikt vid > 1,0 OD (ng/l) (19–21).
Hos organtransplanterade, andra patientgrupper och vid till
exempel posakonazolprofylax är testen i blod osäkra och
BAL ska göras för diagnostik. PCR-metodik finns för aspergillos men är för närvarande inte standardiserad. Ett positivt
beta-D-glukantest i blod/BAL kan stödja aspergillosdiagnosen men är inte specifikt. Ett negativt galaktomannantest
och beta-D-glukantest utesluter inte invasiv svampinfektion
med den näst vanligaste mögelsvamparten mucormykos
(Mucor, Rhizopus eller Rhizomucor). I vissa studier med
vorikonazolprofylax har man sett ökad förekomst av
mucormykos.
Förstahandsbehandling vid aspergilluspneumoni är vorikonazol (15,16). Andrahandsval är liposomalt amfotericin B. Kombinationsbehandling med vorikonazol och
echinocandin har visat gynnsamt resultat i en studie (20).
Vid mucormykos ges liposomalt amfotericin B i högdos,
> 5 mg/kg kroppsvikt. Posakonazol är ett alternativ. Vid
svamppneumoni ska specialist tillfrågas.
”PCP förekommer framför
allt när profylax inte getts
eller har satts ut”
Pneumocystispneumoni (PCP)
Pneumocystis jirovecii orsakar pneumoni hos individer med
nedsatt T-cellsförsvar (21,22). Friska personer koloniseras
men utvecklar ingen sjukdom. Smittvägarna för P. jirovecii
är inte helt klarlagda men svampen finns fritt i naturen och
det har även beskrivits smitta mellan patienter på sjukhus
(organtransplanterade). På lungröntgen ses oftast bilaterala,
interstitiella infiltrat. Jämfört med hiv-infekterade har ickehiv-infekterade immunsupprimerade patienter oftast kortare
insjuknandeperiod och färre symtom innan de utvecklar
pneumoni. BAL-vätska visar färre antal organismer men
kraftigare inflammatoriskt svar. Sjukdomsbilden är oftast
svårare med högre frekvens av IVA-vård och respiratorbehandling samt en mortalitet på upp till 35 % i äldre studier,
jämfört med cirka 7 % för hiv-infekterade (21,22).
Innan profylax infördes var incidensen av PCP högst hos
hjärt-lungtransplanterade och allogent SCT, 16 %, och hos
övriga organtransplanterade 4 –11 % (3). Profylax med trimetoprim/sulfametoxazol är effektivt och genombrott är
sällsynt. Med annan profylax är risken större. PCP ses nu
mest när profylax inte getts eller har satts ut. Indikation för
PCP-profylax har föreslagits när risken att insjukna är
≥ 3,5 % (21,22). Förstahandsbehandling är högdos
trimetoprim/sulfametoxazol i 2 – 3 veckors tid med koncentrationsbestämning av trimetoprim eller sulfametoxazol.
Om patienten är syrgaskrävande ges i de flesta fall tillägg av
kortikosteroider, även om man inte påvisat samma effekt
som vid hiv (5,21,22). Det finns även studier som visat
sämre resultat. Alternativa behandlingar är intravenöst
pentamidin, klindamycin med primakin och dapson med
trimetoprim (21,22). Behandlingen är krävande och har
toxiska effekter med bland annat njurpåverkan och neutropeni, varför det är viktigt att få rätt diagnos. I första hand tas
BAL-vätska för diagnos med direktpåvisning av Pneumocystis jirovecii med PCR-teknik, helst kvantitativt, och immunfluorescens (IF) (23 –25). I andra hand tas inducerat sputumprov. Ett positivt beta-D-glukanvärde i serum kan
stödja diagnosen men är inte specifikt. Ett negativt värde
talar emot, men kan inte helt utesluta PCP (2,5). Efter behandling sätts profylax in, i första hand trimetoprim/sulfametoxazol.
Cytomegalviruspneumoni
CMV-pneumoni drabbar nästan enbart allogent stamcellstransplanterade (SCT), organtransplanterade och barn med
grav, medfödd T-cellsdefekt (3,26,27). Däremot kan andra
CMV-infektioner (reaktivering) ses vid behandling med
alemtuzumab, antithymocytglobulin och fludarabin (28).
Efter att antiviral profylax eller veckovis monitorering med
PCR-CMV och tidig preemptiv behandling införts, är
CMV-pneumoni ovanlig. Den kan dock förekomma efter
utsatt profylax, kvarstående kronisk GVHD (graft-versushost disease) eller vid rejektionsbehandling.
Kliniska symtom vid pneumoni är oftast ospecifika som
torrhosta, dyspné och hypoxi medan feber kan saknas. För
diagnos tas i första hand kvantitativ CMV-PCR i BAL, där
ett positivt prov hos patient som har hög risk för CMV
stärker diagnosen, men kliniska symtom, CT-thoraxfynd
och eventuell detektion av andra agens måste vägas samman.
Ett negativt CMV-PCR i BAL utesluter sannolikt CMVpneumoni. CMV-PCR-test i blod är ospecifikt och har ett
mycket lågt prediktivt värde för CMV-pneumoni, även om
ett negativt test minskar sannolikheten för diagnosen (28).
Ett positivt immun-/histopatologiskt prov stärker diagnosen.
Behandling ges i första hand med ganciklovir, alternativt
natriumfoskarnet, och därefter för närvarande oftast med
cidofovir samt ofta tillägg av immunglobuliner (29). I äldre
studier var mortaliteten 70 % (3). En ny studie av allogent
SCT visade en måttligt förbättrad överlevnad som berodde
på antiviral behandling (30). Ingen säkerställd effekt sågs
med tillägg av immunglobuliner. Riskfaktorer var lymfopeni,
co-infektion med svamp eller bakterier och respiratorbehandling.
Se även Läkemedelsverkets uppdaterade behandlingsrekommendation om farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner (31).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
•
55
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Luftvägsvirus
De flesta infektioner med luftvägsvirus är samhällsförvärvade men smitta förekommer även på sjukhus (29).
Diagnostik sker numera oftast med Multiplex-PCR med
påvisande av 10 –21 olika luftvägsvirus från luftvägssekret.
I första hand rekommenderas prov från BAL-vätska och i
andra hand från NPH-sekret, men det är då inte säkert att
samma fynd påvisas i de nedre som i de övre luftvägarna.
Ökad risk för att drabbas av svår viruspneumoni har patienter med kraftigt nedsatt T-cellsförsvar, tidigt efter allogen SCT, kvarstående svår GVHD, lungtransplanterade och
vid akut leukemibehandling (30). De vanligaste patogenerna
är influensa A och B, RSV (respiratoriskt syncytialvirus),
parainfluensa, metapneumo- och adenovirus som själva kan
orsaka pneumonit eller bana väg för en sekundär bakteriell
pneumoni (32).
Risken för viruspneumoni beror även på egenskaperna
hos luftvägsviruset som man drabbas av. Vid utbrottet 2009
av pandemiviruset A(H1N1) sågs en ökad förekomst av svår
pneumoni hos friska individer vilket annars är ovanligt vid
säsongsinfluensa. Däremot har immunsupprimerade en
ökad risk för svår sjukdom även vid säsongsinfluensa (33).
Tidig behandling rekommenderas därför mot influensa A
och B. Om det inte föreligger resistens ges i första hand peroralt oseltamivir som absorberas bra. Alternativ är zanamivir
som inhalation eller, vid svår pneumoni, som intravenös
beredning som kan fås på licens (34,35). Eftersom immunsupprimerade har längre tids virusutsöndring ökar
risken för resistensutveckling.
Vid RSV-infektion ska helst tidig behandling sättas in:
ribavirin till högriskgrupper redan vid övre luftvägssymtom,
innan pneumoni utvecklats (36). Ribavirinbehandling mot
parainfluensa rekommenderas inte. Adenoviruspneumonit
är oftast en invasiv systeminfektion; behandlingsförsök har
gjorts med cidofovir och immunglobuliner, samt brincidofovir som kan fås på licens och är mindre njurtoxiskt (34).
Vid behandling ska expertis konsulteras.
Detta talar för att immunsupprimerade patienter med andningssvikt inte ska förvägras intensivvård, inklusive respiratorvård, om de inte har en mycket dålig prognos på grund av
sin underliggande sjukdom.
Behandling
När empirisk behandling sätts in ska förekomsten av multiresistenta bakterier på sjukhuset/avdelningen samt tidigare
given antibiotika-, svamp- och antiviral behandling eller
profylax vägas in. Detta innebär oftast bredspektrumantibiotika och vid allmänpåverkan ska även atypisk pneumoni
täckas in (1).
Hos högriskgrupperna ska även risken för opportunistiska infektioner vägas in när behandling ges. Infektionerna
kan även vara polymikrobiella. Icke-infektiösa orsaker ska
även utredas som biverkan av cytotoxiska läkemedel (metotrexatlunga), strålning, malignitet eller blödning. Specialist ska konsulteras vid svår pneumoni.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Mykobakterier
För att minska risken för reaktivering av latent tuberkulos
ska riskbedömning och, vid behov, screening med till exempel IGR A-test göras före insättande av immunsuppressiv
behandling (2,5,35). Vid misstänkt infektion med Mycobacterium tuberculosis ska BAL göras innan behandling sätts in,
efter beaktande av läkemedelsinteraktioner (35).
Infektion med atypiska mykobakterier kan ske vid nedsatt
T-cellsförsvar. Behandlingen är oftast långvarig med potentiellt toxiska läkemedel och man uppnår inte alltid utläkning (35).
IVA-vård av immunsupprimerade patienter
Tidigare inställning har varit att immunsupprimerade patienter inte ska vårdas på intensivvårdsavdelning eftersom de
har dålig prognos. Nya data har dock visat en förbättrad
överlevnad hos cancerpatienter på > 60 –70 % och även vid
neutropeni med lunginfiltrat som respiratorbehandlats
(5,37,38). Vid invasiv aspergillos var överlevnaden 33 %.
56
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America.
Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,
ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J
Respir Crit Care Med. 2005;171:388–416.
Letourneau AR, Issa NC, Baden LR. Pneumonia in the immunocompromised host. Curr Opin Pulm Med. 2014;20:272–9.
Kotloff RM, Ahya VN, Crawford SW. Pulmonary complications of
solid organ and hematopoietic stem cell transplantation. Am J Respir
Crit Care Med. 2004;170:22–48.
Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz K A, et al. Clinical practice guideline
for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer:
2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect
Dis. 2011;52:e56–93.
Maschmeyer G, Carratala J, Buchheidt D, et al. Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT excluded): updated guidelines of the Infectious Diseases
Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and
Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol. 2015;26:21–33.
Heussel CP, Kauczor HU, Heussel G, et al. Early detection of pneumonia in febrile neutropenic patients: use of thin-section CT. AJR Am
J Roentgenol. 1997;169:1347–53.
Chellapandian D, Lehrnbecher T, Phillips B, et al. Bronchoalveolar
lavage and lung biopsy in patients with cancer and hematopoietic
stem-cell transplantation recipients: a systematic review and metaanalysis. J Clin Oncol. 2015;33:501–9.
Boersma WG, Erjavec Z, van der Werf TS, et al. Bronchoscopic diagnosis of pulmonary infiltrates in granulocytopenic patients with
hematologic malignancies: BAL versus PSB and PBAL. Respir Med.
2007;101:317–25.
Mulabecirovic A, Gaulhofer P, Auner HW, et al. Pulmonary infiltrates
in patients with haematologic malignancies: transbronchial lung
biopsy increases the diagnostic yield with respect to neoplastic infiltrates and toxic pneumonitis. Ann Hematol. 2004;83:420–2.
Rolston KV, Bodey GP, Safdar A. Polymicrobial infection in patients
with cancer: an underappreciated and underreported entity. Clin
Infect Dis. 2007;45:228–33.
Ikegami T, Shirabe K, Matono R, et al. Etiologies, risk factors, and
outcomes of bacterial pneumonia after living donor liver transplantation. Liver Transpl. 2012;18:1060–8.
Giannella M, Munoz P, Alarcon JM, et al. Pneumonia in solid organ
transplant recipients: a prospective multicenter study. Transpl Infect
Dis. 2014;16:232–41.
Cho SY, Lee DG, Choi SM, et al. Stenotrophomonas maltophilia
bloodstream infection in patients with hematologic malignancies: a
retrospective study and in vitro activities of antimicrobial combinations. BMC Infect Dis. 2015;15:69.
Lortholary O, Gangneux JP, Sitbon K, et al. Epidemiological trends
in invasive aspergillosis in France: the SAIF network (2005-2007).
Clin Microbiol Infect. 2011;17:1882–9.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
15. Gregg KS, Kauffman CA. Invasive Aspergillosis: Epidemiology,
Clinical Aspects, and Treatment. Seminars in respiratory and critical
care medicine. 2015;36:662–72.
16. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J
Med. 2002;347:408–15.
17. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl
J Med. 2007;356:348–59.
18. Miceli MH, Maertens J. Role of Non-Culture-Based Tests, with an
Emphasis on Galactomannan Testing for the Diagnosis of Invasive
Aspergillosis. Seminars in respiratory and critical care medicine.
2015;36:650–61.
19. Clancy CJ, Jaber R A, Leather HL, et al. Bronchoalveolar lavage galactomannan in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis among solid-organ transplant recipients. J Clin Microbiol. 2007;45(6):1759–65.
20. Marr K A, Schlamm HT, Herbrecht R, et al. Combination antifungal
therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med.
2015;162:81–9.
21. Cooley L, Dendle C, Wolf J, et al. Consensus guidelines for diagnosis,
prophylaxis and management of Pneumocystis jirovecii pneumonia in
patients with haematological and solid malignancies, 2014. Intern
Med J. 2014;44:1350–63.
22. Martin SI, Fishman JA, Practice ASTIDCo. Pneumocystis pneumonia in solid organ transplantation. Am J Transplant. 2013;13:272–9.
23. Muhlethaler K, Bogli-Stuber K, Wasmer S, et al. Quantitative PCR to
diagnose Pneumocystis pneumonia in immunocompromised nonHIV patients. Eur Respir J. 2012;39:971–8.
24. Meyers JD, Pifer LL, Sale GE, et al. The value of Pneumocystis carinii
antibody and antigen detection for diagnosis of Pneumocystis carinii
pneumonia after marrow transplantation. Am Rev Respir Dis.
1979;120:1283–7.
25. Azoulay E, Bergeron A, Chevret S, et al. Polymerase chain reaction for
diagnosing pneumocystis pneumonia in non-HIV immunocompromised patients with pulmonary infiltrates. Chest. 2009;135:655–61.
26. Solidoro P, Costa C, Libertucci D, et al. Tailored cytomegalovirus
management in lung transplant recipient: a single-center experience.
Transplant Proc. 2013;45:2736–40.
27. Travi G, Pergam SA. Cytomegalovirus pneumonia in hematopoietic
stem cell recipients. J Intensive Care Med. 2014;29:200–12.
28. Fassas AB, Bolanos-Meade J, Buddharaju LN, et al. Cytomegalovirus
infection and non-neutropenic fever after autologous stem cell transplantation: high rates of reactivation in patients with multiple myeloma
and lymphoma. Br J Haematol. 2001;112:237–41.
29. Ridgway JP, Bartlett AH, Garcia-Houchins S, et al. Influenza among
afebrile and vaccinated healthcare workers. Clin Infect Dis.
2015;60:1591–5.
30. Renaud C, Campbell AP. Changing epidemiology of respiratory viral
infections in hematopoietic cell transplant recipients and solid organ
transplant recipients. Curr Opin Infect Dis. 2011;24:333–43.
31. Läkemedelsverket. Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – uppdaterad rekommendation. Information från Läkemedelsverket 2010:(21)2.
32. Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis
and treatment of human respiratory syncytial virus, parainfluenza
virus, metapneumovirus, rhinovirus, and coronavirus. Clin Infect
Dis. 2013;56:258–66.
33. Folkhälsomyndigheten. Rekommendationer för profylax och behandling av influensa. 2015. Upplaga 3:1. Artikelnummer: 15052.
34. Lee YJ, Huang YT, Kim SJ, et al. Adenovirus Viremia in Adult CD34
Selected Hematopoietic Cell Transplant Recipients: Low Incidence
and High Clinical Impact. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Aug
28. pii: S1083-8791(15)00548–0. [Epub ahead of print]
35. Kupeli E, Eyuboglu FO, Haberal M. Pulmonary infections in transplant recipients. Curr Opin Pulm Med. 2012;18:202–12.
36. Läkemedelsverket. Handläggning av RSV-infektioner. Information
från Läkemedelsverket 2015:(26)5.
37. Azoulay E, Mokart D, Pene F, et al. Outcomes of critically ill patients
with hematologic malignancies: prospective multicenter data from
France and Belgium--a groupe de recherche respiratoire en reanimation onco-hematologique study. J Clin Oncol. 2013;31:2810–8.
38. Azoulay E, Pene F, Darmon M, et al. Managing critically Ill hematology patients: Time to think differently. Blood Rev. 2015 Apr 26. pii:
S0268-960X(15)00030-2. [Epub ahead of print]
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
57
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Vårdrelaterad pneumoni – pediatriska aspekter
Margareta Eriksson, Jonas Berner, Sten-Erik Bergström
Sammanfattning
I detta bakgrundsdokument används begreppet vårdrelaterad pneumoni istället för sjukhusförvärvad pneumoni. VAP (ventilatorassocierad pneumoni) ses här
som en undergrupp till vårdrelaterade pneumonier (se
Inledning).
Vårdrelaterad pneumoni är inte lika vanlig hos barn
som hos vuxna. Den är dock den näst vanligaste nosokomiala infektionen efter misstänkt eller verifierad sepsis. Det är möjligt att det finns en underdiagnostik där
barn med sepsis och lungröntgenförändringar ofta endast får diagnosen sepsis. Majoriteten av studier har
fokuserat på pneumoni hos barn som respiratorvårdats
(VAP). Rapporterad frekvens varierar stort beroende på
vilken grupp av barn som inkluderats i olika studier.
Frekvensen tycks dock ha minskat under senare år, förhoppningsvis till följd av förebyggande åtgärder. Hos
barn nämns siffror på 3–10 % av respiratorvårdade barn
eller 0,5–3 per 1 000 respiratorvårddagar. Inom neonatalogin är siffrorna ännu osäkrare med 5–6 per 1 000
respiratordagar hos extremprematurer.
Riskfaktorer för vårdrelaterad pneumoni utgörs av
”syndromdiagnos”, steroidbehandling och reintubation. På neonatalavdelningar är låg födelsevikt, sondmatning och reintubation riskfaktorer.
Diagnosen grundar sig på kliniska symtom, röntgenförändringar och mikrobiologi. Tolkning av röntgenbilder är speciellt svår hos små barn på grund av hög
förekomst av atelektaser. Flera provtagningsmetoder
har hög känslighet men låg specificitet. Bronkoalveolärt
lavage (BAL) framhålls som den bästa metoden men i
praktiken används ofta trakealaspirat (specificitet 40 %).
Den vanligaste påvisade etiologin är S. aureus, Pseudomonas och H. influenzae. Ett framgångsrikt förebyggande arbete kräver en samsyn hos personal avseende
en kombination av åtgärder såsom högläge, munvård,
översyn av respiratorslangar, handhygien samt naturligtvis extubation snarast möjligt. I flertalet interventionsstudier har man använt sig av kuffad tub och ofta
också syrahämmande medicinering.
Inledning
Sjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneumonia,
HAP) är i realiteten ovanlig hos barn som tillbringar så
mycket tid som möjligt i hemmet. I detta bakgrundsdokument används därför istället begreppet vårdrelaterad pneumoni, vilken inte nödvändigtvis uppstår efter mer än
48 timmars inläggning, vilket annars är definitionen av
HAP. Ventilatorassocierad pneumoni (VAP) ses i detta dokument som en undergrupp till vårdrelaterade pneumonier.
Vårdrelaterad pneumoni är inte lika vanlig hos barn som
hos vuxna. Bland nosokomiala infektioner hos barn är den
58
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
dock nummer två i ordningen efter verifierad eller suspekt
sepsis (1,2). Som diskuteras nedan i avsnittet om Frekvens är
sepsis en riskfaktor för vårdrelaterad pneumoni. Det är
möjligt att man inte alltid sätter diagnosen vårdrelaterad
pneumoni på barn som redan fått diagnosen nosokomial
sepsis. Det är också möjligt att beteckningen vårdrelaterad
kan vara svår att definiera hos barn när dessa har korta men
upprepade vårdtillfällen på sjukhuset.
Barn skiljer sig från vuxna genom specifika riskfaktorer,
till exempel olika missbildningar och bronkopulmonell
dysplasi (BPD) som utgörs av en lungskada i en ännu inte
färdigutvecklad lunga. Andra väsentliga riskfaktorer är det
omogna immunsystemet och att de yngsta barnen saknar
immunologiskt minne, vilket gör dem mottagliga för primära virusinfektioner (3). Andra skillnader är barns annorlunda andningsmekanik och ökad atelektasbenägenhet.
Detta medför en ökad risk för pneumoni efter kirurgi jämfört med äldre barn. Gastroesofageal reflux (GER), orsakad
av omogenhet, är vanligt hos barn (85 %). Ett maximum ses
vid 2–3 månaders ålder och sedan försvinner vanligtvis problemen vid 12–18 månaders ålder (4). Långvarig användning
av matningssonder är ytterligare en bidragande orsak.
Flertalet rapporter som diskuterar vårdrelaterad pneumoni hos barn beskriver pneumoni i samband med respiratorvård (VAP) (5–7). I en översiktsartikel från 2011 har man
gjort en systematisk översikt täckande perioden 1947–2010
och samlat 48 artiklar från 265 studier, men även behövt
komplettera med resultat från 61 artiklar avseende vuxna för
att nå de slutsatser som presenteras nedan. Jämförelse och
beräkning av frekvens försvåras av variationen i undersökta
patientgrupper, som omfattas av en brännskadeavdelning i
Sydafrika, en intensivvårdsavdelning med huvudsakligen
planerad kardiologi eller mera blandade barnintensivvårdsavdelningar (5–7). Neonatalenheter utgör en speciell miljö,
men miljön kan variera beroende på om enheten även vårdar
postoperativ neonatal kirurgi och kardiologi eller enbart
prematura barn.
Frekvens
I en metaanalys av nio studier har man för barnintensivvårdsavdelningar (BIVA) angett en VAP-frekvens på 3–10 %
av respiratorvårdade barn eller 5–11,6 per 1 000 respiratordagar (7). Mera aktuella studier anger betydligt lägre frekvenser, speciellt de som haft för avsikt att även introducera
och utvärdera preventiva åtgärder (8,9).
Vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus identifierades 14 barn
under perioden 2011–2014, vilket motsvarar en incidens på
0,5–3,4 per 1 000 respiratordagar. En högre frekvens anges
från neonatalavdelningar, såsom 20 % bland extremprematurer eller 4–6 per 1 000 respiratordagar (10,11). Incidensen
på svenska neonatalavdelningar är oklar och kan till exempel
inte utläsas säkert från Svenskt Neonatalt Kvalitetsregister.
Som antytts ovan kan barn med verifierad sepsis missas då
en samtidig pneumoni inte uppfattats som en egen diagnos.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
På Astrid Lindgrens Barnsjukhus kunde lungröntgenförändringar hittas hos 10 av 19 prematurer med verifierad
sepsis (inte orsakade av lågpatogener såsom koagulasnegativa
stafylokocker, KNS) under ett år, 2013–2014. Hos fem
prematurer förelåg klara belägg för pneumoni (fyra fall av
S. aureus och ett av grupp B-streptokocker, GBS). Ingen av
dessa hade tilläggsdiagnos pneumoni.
Diagnos
Diagnosen baseras på kliniska symtom, såväl infektionsrelaterade (feber, leukocytos, leukopeni, CRP-stegring) som
förändringar av sekret (purulent eller ökad mängd), kompletterat med röntgenförändringar och påvisande av etiologi
med hjälp av mikrobiologi.
”Diagnosen grundar sig
på kliniska symtom,
röntgenförändringar
och mikrobiologi”
Kliniska symtom, speciellt infektionsrelaterade, har såväl
dålig sensitivitet som specificitet och differentialdiagnosen
mot sepsis kan vara svår. Bedömning av lungröntgenbilder
är speciellt svår inom neonatalogin, vilket visades i en studie
där man identifierat 37 barn som med kliniska kriterier fått
diagnosen VAP. Diagnosen kunde endast verifieras hos sju
(20 %) av barnen, huvudsakligen sedan radiologer granskat
bilderna (12).
CPIS (clinical pulmonary infection score) är inte anpassad
till barn, men i USA har man utarbetat en klassifikation där
man skiljer på barn under ett år och barn ett till tolv år samt
barn över tolv år. Vid jämförelse är det inte så stora skillnader
mellan dessa tre grupper, men hos barn under ett år lyfter
man fram förändringar i gasutbyte samt förekomst av apnéer
och hos yngre barn hosta och wheezing. Dessa symtom är
värdefulla hos barn som inte respiratorvårdas, men vid VAP
är det naturligtvis svårt att identifiera apnéer och hosta hos
barn som respiratorvårdas (13).
Riskfaktorer
I många avseenden föreligger samma riskfaktorer hos barn
som hos vuxna. I en metaanalys avseende barn med VAP
från perioden 2000–2010 återfanns nio artiklar med sammanlagt 213 barn och 4 351 kontroller (14). I denna analys
kunde man identifiera specifika riskfaktorer och lyfte fram
dem som förekom i minst två studier, såsom ”syndromdiagnos” och steroidbehandling, men även reintubation, samtidig sepsis och tidigare antibiotikabehandling. Gastroesofageal reflux är som tidigare nämnts vanligt hos barn och var i
denna analys inte generellt relaterat till VAP.
Man kan dock identifiera speciella riskgrupper med kvarstående gastroesofageal reflux, såsom de som opererats för
missbildningar eller har en CP-skada. Ketogen kost (för
krampbehandling) som har ett högt fettinnehåll ökar risken
för aspirationspneumoni. Baklofen som används hos barn
med CP-skada har i en studie rapporterats ha en skyddande
effekt (15).
Neonatala riskfaktorer har analyserats i en annan metaanalys omfattande åtta studier, 370 fall och 1 071 kontroller
(16). I denna översikt fann man tio riskfaktorer, bland annat
låg födelsevikt, reintubation, enteral uppfödning samt, som
väntat, vårdtidens längd.
Mikrobiologi – provtagning
Flertalet studier där olika metoder för mikrobiologisk provtagning har diskuterats och jämförts har utförts på vuxna
(5,7). Hos små barn har vissa provtagningsmetoder sina
begränsningar på grund av små strukturer. Möjlighet till
provtagning skiljer sig också beroende på om barnet är intuberat (om frågeställningen gäller VAP) eller inte. I det senare fallet är oftast endast provtagning från nasofarynx
möjlig. Denna provtagning kan hos det nästan alltid koloniserade barnet vara värdefull för att påvisa bärarskap av resistent bakterie (exempelvis pneumokocker eller H. influenzae) samt naturligtvis för att påvisa virus.
”Från 4–5 års ålder kan
barn ofta förmås lämna
sputa”
Från 4–5 års ålder kan barn ofta förmås lämna sputa, eventuellt med hjälp av sjukgymnast, varvid prov kan erhållas
genom så kallad ”inducerad sputa”. BAL kräver narkos och
har därför endast använts i begränsad omfattning. Hos barn
som är immunsupprimerade, undernutrierade, har bronkiektasier eller liknande underliggande tillstånd ökar risken
att, oavsett orsak till sjukvård, dra på sig en komplicerande
pneumoni. Hos dessa patientgrupper kan mer invasiv diagnostik som till exempel bronkoskopi övervägas tidigt i sjukdomsförloppet.
Som nämnts har större delen av uppmärksamheten riktats
mot diagnostik av VAP. I en nyligen genomförd studie där
läkare på ett antal BIVA i USA tillfrågats hur de skulle agera
i tre hypotetiska fall visade det sig att endast ett fåtal skulle
utföra BAL-undersökning och att man i stället förlitade sig
på TA (trakealaspirat) (17). Samma författare visade samtidigt att kolonisering av trakea ökar snabbt efter intubation
och att det är omöjligt att skilja mellan infektion och kolonisering (18). Fynd i trakealodling påverkades av samtidig
antibiotikabehandling, positiviteten minskade då från 64 %
till 46 %. Färre positiva odlingar fick man om odlingen togs
genom en separat kateter i stället för genom den kvarliggande katetern.
På barnintensiven (BIVA) vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus har man regelbundet tagit trakealodling på intuberade patienter och visat att cirka 50 % är koloniserade
inom fyra dygn. Då man använde sig av konsekutiva odlingar kunde man konstatera stora variationer i bakteriefynd
med åtföljande tolkningssvårigheter. Detta kan jämföras
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
59
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
med en studie där barn provtogs med två timmars mellanrum och reproducerbarhet kunde påvisas. Positivt prov förelåg i 93 % i båda proven, samma typning av bakterier i 86 %
och samma mängd i 79 % (19). I samma prospektiva studier
som omfattade 30 konsekutiva barn, varav 33 % med VAP,
jämfördes kliniska kriterier, BAL och TA. Sammanfattningsvis fann man att kliniska symtom och TA hade hög
känslighet (100 respektive 90 %) men låg specificitet (15 %
respektive 40 %) (20).
Även om barnet är intuberat är det inte alltid möjligt att
utföra konventionell BAL då det inte går att föra ner ett
bronkoskop om tuben är alltför liten. I dessa situationer kan
det istället bli aktuellt att använda sig av så kallad ”blind
BAL” (20). En orsak till falskt positiva odlingsfynd vid BAL
är att bronkoskopet har kontaminerats av mikroorganismer
som enbart växer i tuben. Framför allt hos immunsupprimerade barn kan denna kontaminering utgöra ett problem,
varför man i dessa situationer gärna använder sig av skyddad
borste som också kan utföras blint utan hjälp av bronkoskop.
Att kombinera ”skyddad borste” med BAL ger mer information än de båda undersökningarna var för sig (5).
Bakteriologiska fynd har studerats i nio pediatriska studier under perioden 1999–2009 (7). Man fann då Pseudomonas i en frekvens på 10–56 %, Klebsiella enterobacter
3–15 %, H. influenzae 9–10 % samt S. aureus 11–38 %. Hos
enstaka barn fann man bakterier som Serratia, Stenotrophomonas och Acinetobacter. Mer än en bakterie förekommer
hos upp till 30 %. Vid BIVA på Astrid Lindgrens Barnsjukhus fann man hos barn med verifierad VAP S. aureus hos
50 %, Pseudomonas hos 14 % och ingen växt hos 14 %. Hos
enstaka barn fanns Klebsiella, Moraxella och H. influenzae.
Virus är den vanligaste etiologin (85 %) vid samhällsförvärvad pneumoni hos barn. För 30 år sedan gällde samma
sak för nosokomial pneumoni (21). Störst problem orsakades
då liksom nu av respiratoriskt syncytialvirus (RSV) där
hälften hade pneumoni. Parainfluensa, det virus som utsöndras längst, var i denna tidigare studie dock sällan förenat med pneumoni.
Nyligen har man ånyo uppmärksammat hur nosokomial
RSV-pneumoni är en signifikant bidragande orsak till mortalitet hos barn som vårdas på barnintensivvårdsavdelningar
(22,23). I denna miljö förekommer även samtidig infektion
med RSV och bakterier (H. influenzae och S. aureus) (24).
Bland 352 barn med RSV fann man tecken till bakteriell
infektion hos 36 %. Den bakteriella infektionen verifierades
med feber, leukocytos, röntgenfynd och positiv TA-odling
med > 105 bakterier.
”För att bedöma
röntgenbilder rätt krävs stor
erfarenhet, gärna av en
barnradiolog”
Förebyggande
Förebyggande arbete är väsentligt då VAP är förenad med
längre vårdtid, ökad mortalitet och högre kostnad. Två publicerade studier har genom att införa en kombination av åt60
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
gärder (bundle) lyckats minska såväl VAT (ventilatorassocierad trakeobronkit) som VAP (8,9). Man lyckades minska
VAT från 3,9 till 1,8 fall per 1 000 respiratordagar. I denna
studie användes i stort sett samma definition för VAT och
VAP, dock med undantaget att patienterna med VAT inte
var röntgade. Man lyckades minska VAP från 5,6 till 0,3 fall
per 1 000 respiratordagar.
Faktorer som ingick i VAT- och VAP-förebyggande arbete utgjordes av högläge (30–45 graders lutning), munvård
var fjärde timme, sugning av munhålan före sugning av endotrakealtub, handhygien och extubation så snart som
möjligt. Andra faktorer som diskuterats som värdefulla är
översyn av respiratorslangar med dränage och sugning med
slutet sugsystem. I båda studierna ingick redan kuffad tub
samt syrahämmande behandling som rutin. Den viktigaste
faktorn för framgångsrikt införande av dessa åtgärder visade
sig vara att införa en komponent i taget. Det var viktigt att
personalen var delaktig och att man inte gick vidare med
nästa åtgärd innan man var säker på att alla var överens om
den just införda komponentens betydelse.
Syrahämmare har studerats i en mindre studie, där man
inte kunde påvisa någon skyddseffekt mot VAP med H2blockare, protonpumpshämmare eller sukralfat jämfört med
en kontrollgrupp. Noteras bör dock att man i denna studie
från Turkiet hade ett litet antal barn och mycket höga frekvenser för VAP (närmare 50 %) (25).
Andra förebyggande åtgärder som diskuterats även på
barn är SDD (selective digestive decontamination). En metaanalys av fyra studier omfattande 335 barn fann att VAP
förekom hos 2,9 % i den aktiva gruppen och hos 9,7 % i den
grupp som inte fått någon aktiv behandling (det vill säga
tillägg av orala antibiotika till parenteralt cefotaxim), men
man fann ingen skillnad i mortalitet (26).
I en nyligen publicerad studie omfattande 150 barn fann
man att tillförsel av probiotika minskade incidensen av VAP
från 49 % till 7 %, men utan påvisbar skillnad i mortalitet (27).
En hypotes är att vårdrelaterad pneumoni uppstår genom
kolonisering av nedre luftvägar i form av trakeobronkit
(VAT). VAT har då ansetts vara ett förstadium, även om det
kan vara svårt att skilja mellan kolonisation och infektion.
I en studie försökte man förebygga utveckling av VAT
genom antibiotikabehandling. Antibiotika gavs till 150 av
1 616 barn som respiratorbehandlats i mer än 48 timmar
(118 uppfyllde kriterierna för VAT). Det förelåg ingen
skillnad mellan lång behandling, mer än sju dagar, eller
kortare behandling vad gällde att förebygga VAT. Istället
kunde man visa att lång behandlingstid ledde till kolonisation med resistenta bakterier (28).
En sammanfattning av förebyggande åtgärder finns i
Tabell I.
Rekommendationer
Rekommendationer måste naturligtvis anpassas till aktuell
patientgrupp, undersökningsmöjligheter vad gäller assistans
för erhållande av till exempel BAL-sköljvätska samt lokalt
resistensmönster (5,7,29).
• Diagnos ställs genom en kombination av kliniska symtom med hänsyn taget till normalvärden för åldern
samt nedanstående fynd, vilket ger en relativt hög sensitivitet men en sämre specificitet.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Forts. rekommendationer
•
•
•
För att bedöma röntgenbilder rätt krävs stor erfarenhet,
gärna av en barnradiolog.
För mikrobiologisk diagnostik föredras BAL, vilket i
verkligheten dock oftast blir TA.
Antibiotikabehandling bör anpassas till odlingsfynd.
Det är viktigt att behandling sätts in så snart som möjligt, men att denna omprövas efter odlingssvar. Med
hänsyn taget till fynd i flera studier bör åtminstone
S. aureus, Pseudomonas samt H. influenzae täckas i
empirisk behandling. Detta betyder att samma rekommendationer som hos vuxna bör kunna användas, dock
med hänsyn taget till dos och doseringsintervall för
aktuell grundsjukdom och ålder. Hos barn med svåra
infektioner, där behandlingsalternativ saknas, kan behandling behöva ges även med preparat som saknar indikation för den aktuella åldersgruppen. Ibland kan
man också behöva använda dosering som avviker från
den enligt produktinformationen godkända. Se vidare
Tabell II.
Tabell I. Sammanfattning av åtgärder som förebygger vårdrelaterad pneumoni (8,9).
Åtgärd
Ansvarig målgrupp
Höjd huvudända, minst 30 graders lutning
Omvårdnad
Munvård var fjärde timme
Omvårdnad
Tidig extubation
Behandlande team
Sugning i munhåla före sugning i endotrakealtub samt användning av slutet sugsystem
Omvårdnad
Handhygien (sprita händerna) före och efter patientkontakt
Behandlande team
Tabell II. Dosering vid behandling av vårdrelaterad pneumoni hos barn efter nyföddhetsperioden.
Antibiotika
Dosering1
Cefotaxim
30 mg/kg × 3
Klindamycin
Piperacillin/tazobactam
10 mg/kg × 3–4
2
80 mg/10 mg/kg × 3–4
Ciprofloxacin
10–15 mg/kg × 2
Meropenem3
20(–30) mg/kg × 3
Vankomycin
10–20 mg/kg × 3–4
Linezolid4
10 mg/kg × 3
Ganciklovir
4
5 mg/kg × 2
Barn i åldrarna 3–12 år har ett högre clearance och kan behöva fler doser. Lägre doser kräver kortare doseringsintervall. Beträffande maximal
antibiotikados hänvisas till produktresumé för respektive preparat.
2
Har indikation för barn ≥ 2 år.
3
Har indikation för barn ≥ 3 månader.
4
Saknar indikation för barn.
1
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
61
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Referenser
1.
Grohskopf LA, Sinkowitz-Cochran RL, et al. A national point-prevalence survey of pediatric intensive care unit-acquired infections in the
United States. J Pediatr. 2002;140:432–8.
Raymond J, Aujard Y. Nosocomial infections in pediatric patients: a
European, multicenter prospective study. European Study Group.
Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;21:260–3.
Bradley JS. Considerations unique to pediatrics for clinical trial design
in hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia.
Clin Infect Dis. 2010;51 Suppl 1:S136–43.
Solana Garcia MJ, Lopez-Herce Cid J, Sanchez Sanchez C. Gastroesophageal reflux in critically ill children: A review. ISRN Gastroenterol. 2013;2013:824320.
Foglia E, Meier MD, Elward A. Ventilator-associated pneumonia in
neonatal and pediatric intensive care unit patients. Clin Microbiol
Rev. 2007;20:409–25, table of contents.
Rogers AD, Deal C, Argent AC, et al. Ventilator associated pneumonia in major paediatric burns. Burns. 2014;40:1141–8.
Venkatachalam V, Hendley JO, Willson DF. The diagnostic dilemma
of ventilator-associated pneumonia in critically ill children. Pediatr
Crit Care Med. 2011;12:286–96.
Bigham MT, Amato R, Bondurrant P, et al. Ventilator-associated
pneumonia in the pediatric intensive care unit: characterizing the
problem and implementing a sustainable solution. J Pediatr.
2009;154:582–7 e2.
Muszynski JA, Sartori J, Steele L, et al. Multidisciplinary quality improvement initiative to reduce ventilator-associated tracheobronchitis
in the PICU. Pediatr Crit Care Med. 2013;14:533–8.
Apisarnthanarak A, Holzmann-Pazgal G, Hamvas A, et al. Ventilator-associated pneumonia in extremely preterm neonates in a neonatal intensive care unit: characteristics, risk factors, and outcomes.
Pediatrics. 2003;112:1283–9.
Yuan TM, Chen LH, Yu HM. Risk factors and outcomes for ventilator-associated pneumonia in neonatal intensive care unit patients.
J Perinat Med. 2007;35:334–8.
Cordero L, Ayers LW, Miller RR, et al. Surveillance of ventilatorassociated pneumonia in very-low-birth-weight infants. Am J Infect
Control. 2002;30:32–9.
Gupta S, Boville BM, Blanton R, et al. A multicentered prospective
analysis of diagnosis, risk factors, and outcomes associated with pediatric ventilator-associated pneumonia*. Pediatr Crit Care Med.
2015;16:e65–73.
Liu B, Li SQ, Zhang SM, et al. Risk factors of ventilator-associated
pneumonia in pediatric intensive care unit: a systematic review and
meta-analysis. J Thorac Dis. 2013;5:525–31.
Li S, Shi S, Chen F, Lin J. The effects of baclofen for the treatment of
gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:307805.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16. Tan B, Zhang F, Zhang X, et al. Risk factors for ventilator-associated
pneumonia in the neonatal intensive care unit: a meta-analysis of observational studies. Eur J Pediatr. 2014;173:427–34.
17. Willson DF, Kirby A, Kicker JS. Respiratory secretion analyses in the
evaluation of ventilator-associated pneumonia: a survey of current
practice in pediatric critical care. Pediatr Crit Care Med. 2014;15:715–9.
18. Willson DF, Conaway M, Kelly R, Hendley JO. The lack of specificity
of tracheal aspirates in the diagnosis of pulmonary infection in intubated children. Pediatr Crit Care Med. 2014;15:299–305.
19. Gauvin F, Lacroix J, Guertin MC, et al. Reproducibility of blind protected bronchoalveolar lavage in mechanically ventilated children.
Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:1618–23.
20. Gauvin F, Dassa C, Chaibou M, et al. Ventilator-associated pneumonia in intubated children: comparison of different diagnostic methods.
Pediatr Crit Care Med. 2003;4:437–43.
21. Hall CB. Hospital-acquired pneumonia in children: the role of respiratory viruses. Semin Respir Infect. 1987;2:48–56.
22. Lee YI, Peng CC, Chiu NC, et al. Risk factors associated with death in
patients with severe respiratory syncytial virus infection. J Microbiol
Immunol Infect. 2014: S1684–1182(14)00204–7.
23. Thorburn K, Riordan A. Pulmonary bacterial coinfection in infants
and children with viral respiratory infection. Expert Rev Anti Infect
Ther. 2012;10:909–16.
24. Levin D, Tribuzio M, Green-Wrzesinki T, et al. Empiric antibiotics
are justified for infants with respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection presenting with respiratory failure: a prospective
study and evidence review. Pediatr Crit Care Med. 2010;11:390–5.
25. Yildizdas D, Yapicioglu H, Yilmaz HL. Occurrence of ventilator-associated pneumonia in mechanically ventilated pediatric intensive care
patients during stress ulcer prophylaxis with sucralfate, ranitidine, and
omeprazole. J Crit Care. 2002;17:240–5.
26. Petros A, Silvestri L, Booth R, et al. Selective decontamination of the
digestive tract in critically ill children: systematic review and metaanalysis. Pediatr Crit Care Med. 2013;14:89–97.
27. Banupriya B, Biswal N, Srinivasaraghavan R, et al. Probiotic prophylaxis to prevent ventilator associated pneumonia (VAP) in children on
mechanical ventilation: an open-label randomized controlled trial.
Intensive Care Med. 2015;41:677–85.
28. Tamma PD, Turnbull AE, Milstone AM, et al. Ventilator-associated
tracheitis in children: does antibiotic duration matter? Clin Infect Dis.
2011;52:1324–31.
29. Morrow BM, Argent AC, Jeena PM, et al. Guideline for the diagnosis,
prevention and treatment of paediatric ventilator-associated pneumonia. S Afr Med J. 2009;99:255–67.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
62
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016