Immunmodulerande läkemedel

Immunmodulerande läkemedel
Sammanställt av LUPP, läkemedelsupplysningen i Västra regionen ([email protected]) i samarbete med terapigruppen för reumatologi.
I. OBSERVERAD
EFFEKT,
mekanism ej helt
klarlagd
SUBSTANS/PREPARAT
PÅVERKAN PÅ IMMUNSYSTEMET
T-cell
B-cell (mindre
påverkan)
azatioprin (Imurel)
Den exakta verkningsmekanismen är icke klarlagd. Nedanstående text baserar sig på vad som finns
beskrivet i litteraturen 3-6
Hämmar T- mer än B-cellsaktivitet
Minskad metabolism av purin vilket kan leda till hämmad syntes av DNA och RNA.
Integrerar med nukloidsyra resulterande i nedbrytning av kromosomer, dysfunktion av nukloidsyror
eller syntes av felaktiga proteiner och kan därigenom hämma flera av lymfocyternas funktion.
Kan interferera med coenzym (oklart vilka) och därigenom minska cellulär metabolism och förhindra
mitos.
Hämmar cellmedierad hypersensitivitetsreaktion och orsakar förändringar i antikroppsproduktionen.
B-celler
T-celler
DNA
cyklofosfamid (Sendoxan)
Enzymaktivitet
DNA
Serotoninantagonist
Histaminantagonist
Hämmar
prostaglandinsyntes
Neutrofiler
Eusonfiler
IL-1
hydroxiklorokin (Plaquenil)
L014AX01
L01AA01
P01BA02
Vekningsmekanismen är inte helt klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen3,12.
Prodrug som metaboliseras till akrolein och fosforamidsenapsgas 3,12.
Interfererar genom DNA-DNA interstrand crosslinking och DNA-protein crosslinking.
Orsakar lymfopeni (B- och T-celler)12.
Hämmande effekt av/hämning av B-lymfocytaktivitet.
Påverkar delar av T-cellers funktioner och kan utöva hämning/hämmade effekt på dess aktivitet.
Ökar immunsystemets respons genom att hämma T-supressorceller.
I lägre doser har minskad sekretion av immunoglobulin beskrivits.
Vekningsmekanismen är inte klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen
Interagerar med sulfhydrylgrupper, modulering av enzymaktiviteter (fosfolipas, NADH-cytokrom C
reduktas, kolinestras, proteas, hydrolas), binder till DNA, stabilisering av lysosomala membraner,
hämning av prostaglandinsyntes, interfererar med monocyternas Il-1 produktion samt ökar pH i
intracellulära sura vesikler 22.
Hindrar migration av neutrofiler och eosinofiler3.
Antagonist till serotonin, histamin3.
DNA
klorambucil (Leukuran)
L01AA01
Serotoninantagonist
Histaminantagonist
Hämmar
Prostaglandinsyntes
Ackumulation i celler
Vekningsmekanismen är inte klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen.
Derivat av senapsgas och fungerar som bifunktionell alkylerare 3,9.
Interfererar genom DNA-DNA interstrand crosslinking och DNA-protein crosslinking 3. Detta leder
till störning av DNA-replikation, RNA- och nukloitid transkription.
klorokinfosfat
(Klorokinfosfat Recip)
P01BA01
Vekningsmekanismen är inte klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen
Ackumuleras i cellernas lysosomala strukturer, (t.ex. i lymfocyter, makrofager, fibroblaster,
granulocyter) och utövar där effekter som kan modifera cellernas inflammationssvar11
IL-1 frisättningen från monocyter/makrofager reduceras.
Hämmar flera fagocytfunktioner inklusive frisättning av reaktiva syreprodukter.
Reducera lymfocytära antigena svaret.
Antagonist till serotonin och histamin samt hämmar prostaglandinsyntesen 3
T-cell
B-cell
Histamin
COX-2
leflunomid (Arava)
Verkningsmekanismen är inte fullt klarlagd, nedan följer vad som finns beskrivet i litteraturen3,13
Hämmar DHODH, ett enzym lokaliserat i mitokondrierna som har en nyckelfunktion i
pyrimidinsyntesen3-4,13. Undertryckt syntes av pyrimidin i T- och B-celler interfererar med RNA och
proteinsyntes samt hämmar cykelfasprogression från G1-fas. T- och B-cellers aktiviteter störs och
immunoglobulinproduktionen undertrycks3.
Förefaller reducera histaminutsöndring.
Förefaller hämma cyklooxygenas-2 (COX-2).
In vitro-studier har visat på minskad aktivitet, proliferation och aggregation av mononukleära celler.
T-cell
B-cell
Histamin
cytokiner
replikation
metotrexat (Methotrexate)
(Metoject), (Metotab)
IL-1
L04AA13
L01BA01
Verkningsmekanismen vid inflammatoriska sjukdomar är okänd och nedanstående text baserar
sig på vad som finns beskrivet i litteraturen 2-3,6-7
Antiinflammatorisk effekt kan uppnås av hämning av folsyraberoende enzymet AICAR. Detta leder
till ackumulation av AICA vilket hämmar adenosindeaminase och koncentrationen av adenosin ökar.
Adenosin binder till A2- och A3-receptorer vilket hämmar lymfocytproliferation. Därför antas
metotrexate selektivt hämma T- och B-cellers replikation och aktivitet i låga doser.
Ytterligare hämmas sekretion av IL-1, interferon-gamma, frisättning av histamin från basofiler, samt
minskar neutrofilers kemotaxi.
T-cell
B-cell
natriumurotiomalat (Myocrisin)
M01CB01
T-cell
B-cell
TNF
Celladhesion
sulfasalazin (Salazopyrin)
TNF-hämning
IL-2
IL-12
T-cell ratio
angiogenes
kemotaxi
talidomid,licens
(Thalidomid Pharmion)
(Thalix)
(Talizer)
(Talidex)
A07EC01
L04AX02
Verkningsmekanismen för guldsalt är inte klarlagd, nedanstående text baserar sig på vad som är
beskrivet i litteraturen10
Inhibition av enzymer och dess frisättning (proteaser, lysosomala enzymer), påverkan på kollagen och
förändring av neutrofila och mononuklerära cellers funktion10
In vitro har guldsalt visat sig hämma syntes av IL-2 och IL-2 receptorer vilket kan leda till hämmad
T-lymfocyt aktivitet6.
Hämmad aktivitet av T-lymfocyter kan även orsakas av hämning av adenylyl cyklase 6.
In vitro hämmas B-cellers IGM produktion. T-cellsproliferation, IFN-gamma produktion samt CD98
och CD71 3.
Den specifika mekanismen är inte klarlagd, nedanstående text baserar sig på vad som finns beskrivet
i litteraturen 1-4
Hämmning av /hämmande effekt på adhesionsmolekyler för monocyter & granulocyter
Hämmning av /hämmande effekt på T-cellsprofilation och B-cellsaktivitet
Hämmning av /hämmande effekt på lipoxygenas
Hämmning av /hämmande effekt på leukotrinsyntesen vilket hämmar cyclooxygenas
Hämmning av /hämmande effekt av syntes av IL-1 och TNF
Hämmning av /hämmande effekt på NF-kB (transkriptionsfaktor)
Den antiinflammatoriska verkningsmekanismen är inte klarlagd och flera mekanismer har
föreslagits2-4,6. Nedan följer vad som finns beskrivet i litteraturen.
Minskar selektivt nivån av TNF genom att accelerera degradation av TNF -mRNA proteinets t½ 2-3.
Ökar mängden av IL-2 och interferongamma 3.
Ökar NK-liknande aktivitet och hämmar IL-12 produktion3.
Hämmar/hämmande effekt på neutrofilers kemotaxi 6
Ändrar CD4/CD8 T-cell ratio6.
Reducerar nysyntes av IgM2,6.
Inducerar nedreglering av intergrinreceptorer och andra adhesionsproteiner 6
Hämmar/hämmande effekt på angiogenesen genom hämning av basic fibroblast growth faktor (bFGF)
3,6
II STUDERAD
MEKANISM MED
EFFEKTER
SUBSTANS/PREPARAT PÅVERKAN PÅ IMMUNSYSTEMET
Hämmar T-cellsaktivering abatacept (Orencia)
L04AA24
TNF-hämning
adalimumab (Humira)
L04AA17
Interleukin-1 typ 1
receptor (IL-1R1)
anakinra (Kineret)
L04AA14
Immunofiliner
(cyklofilin, FKbindningssproteiner)
T-cell
B cell
ciklosporin (Sandimmun)
TNF-hämning
Lymfotoxin
etanrecept (Enbrel)
L04AA01
Hämmar aktivering av T-celler med CD28-uttryck genom selektiv hämning av co-stimulerande signal15.
Fullständig aktivering av T-celler kräver två signaler, via antigen-presenterade celler, igenkännande av
specifikt antigen genom T-cell receptor samt en co-stimulerande signal. En co-stimulerande bana omfattar
bindningen av CD80 och CD 86-molekyler på de antigenpresenterade cellernas yta till CD28-receptorn på
T-lymfocyterna. Abatarecept hämmar selektivt denna bana genom att binda till CD80 och CD86.
Binder till TNF, (ej lymfotoxin), och hindrar TNF att binda till p55/p75 receptorer och därmed dess
aktivitet 3,6,19.
.
Binder kompetetivt till typ interleukin-1-receptorer av typ 1 (IL1RI) och hämmar därigenom IL-1α och β
att binda till receptorn 3,6,20.IL-1 anses ha betydelse för nedbrytning av brosk vid RA.
In vitro hämmar anakinra de reaktioner IL-1 ger upphov till inklusive induktion av synovialcellernas,
fibroblasternas och kondrocyternas produktion av kväveoxid, prostaglandinE2 och/eller kollagenas 21.
Hämmar T-cellsaktivering i första fasen (bla Il-2, Il-3, IL-4, TNF, interferon-gamma,
T-cell growth faktor)3,13.
Binder till immunosuppressiva bindningsproteiner, immunofiliner (cyklofilin, FK-bindningsproteiner)
vilka återfinns i alla cellulära rum och har betydelse i proteinregulationen3. Cyklofilin-ciklosporin
komplexet binder och hämmar kalcium-kalmodulin aktiverat fosfataskalcineurin. Kalcineurin är
nödvändig för tidig lymfokintranskription och påföljande aktivering av T-celler inklusive IL-2 och
interferon-gamma, samt aktivering av B-celler, inklusive IL-4 och CD40 ligand.
Binder till fritt TNF och lymfotoxin och hämmar dess aktivitet men påverkar ej produktionen av
TNF 3,6,17.
L04AA11
TNF-hämning
infliximab (Remicade)
L04AA12
Binder till fritt och membranbundet TNF, (ej lymfotoxin) och hämmar TNF att binda till p55/p75
receptorer och därmed hämmas dess aktivitet 3,6,18.
T-cell
B-cell
Replikation
Adhesion
mykofenolsyra
(Cellcept), (Myfortic)
B-celler
rituximab (Mabtera)
L04AA06
L01XC02
T-celler
anti-T-globulin
(Thymoglobuline)
(ATG-Fresenius)
L04AA04
IL-6
T-celler
B-celler
tocilizumab
(RoActemra)
L04AC07
III ENDOGENT
HORMON
Hämmar selektivt inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därigenom nysyntesen av guanosinnukleotid 3,6,8. T- och B-lymfocyter kan ej använda alternativa syntesvägar vilket leder hämmad
proliferation och bildning av adhesionsmolekyler (adhesionsmolekyler finns vanligtvis på aktiverade Tceller).
Är en monoklonal antikropp som binder antigenet CD20, ett protein lokaliserat på ytan av preB- och
mogna B-lymfocyter 3,16. CD20 reglerar aktivering av cellcykeln.
In vitro binder fab-domänen till B-lymfocyten och Fc-domänen kan inrikta immunsystemets effektorsteg
till att mediera B-cellslys3.
Rituximab associeras med frisättning av cytokiner speciellt TNF och IL-6 3.
T-lymfocyter avlägsnas från perifer cirkulation genom komplementberoende lys 3,21. Fortsatt minskning
av T-celler sker genom opsonisering. Thymoglobuline känner igen flera molekyler involverade i Tcellsaktiveringen (CD2,CD3,CD4,CD8, CD11A, CD18,CD25, HLA-DR,HLA klass 1). In vitro, i lägre
doser, aktiverar Thymoglobuline T-lymfocyterna och stimulerar dess proliferation (både CD4+ och CD8+
undergrupper) genom syntes av IL-2 och IFN-γ och CD25. Denna mitogena aktivitet involverar primärt
CD2-aktivering. I högre doser hämmas cellens proliferativa svar på andra mitogener genom blockad av
syntesen av IFN-γ och CD25 men utan minskning av IL-2.
Är en monoklonal antikropp som binder specifikt till interleukin-6-receptorer (IL-6), både
membranbundna & lösliga, och hämmar dess signalering 23-24. IL-6 är involverat i flertal fysiologiska
processer som T-cellsaktivering, induktion och syntes av akutfasproteiner i levern
samt stimulering av hematopoes 23,25. Tillsammans med Il-4 & 5 har IL-6 en avgörande roll för B-cellens
tillväxt, proliferation och formation av plasmaceller och sekretion av antikroppar (immunglobulin)26.
SUBSTANS
PÅVERKAN PÅ IMMUNSYSTEMET
prednisolon
Multipla mekanismer är involverade i glukokortikoidernas suppression av immunsystemet 4. Det påverkar
immunförsvaret bland annat genom makrofager, monocyter endotelceller basofiler, fibroblaster och
lymfocyter. För detaljerad beskrivning hänvisas till relevant litteratur.
H02AB06
1) Salazopyrin (sulfasalazin) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2006-05-22 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
2) Dollery ed. Therapeutic Drugs 2nd ed. United Kingdom:Harcourt Brace and Company Limited;1999 p S140
3) Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL and Isselbacher KJ, editors. Harrison’s online. Harrison’s principles of internal
medicine. 16th ed. McGraw-Hill. [cited 2007-09-24]. Available from: http://harrisons.accessmedicine.com/
4) Brunton LL, editor. Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. USA: The McGraw-Hill Companies; 2006.
5) Imurel (azatioprin) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2007-02-16 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
6) Drugdex[ hämtat 2007-09-24] Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado.
7) Metotrexate Teva (metotrexat) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2006-02-09hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
8) Cellcept (mykofenolatmofetil) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2007-10-03 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
9) Leukeran (klorambucil) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2007-05-23 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
10) Myocrisin (natriumurotiomalat) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2007-06-19 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
11) Klorokinfosfat Recip (klorokinfosfat) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2005-02-18 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
12) Sendoxan (cyklofosfamid) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-02-06 hämtad 2007-11-15]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
13) Sandimmun (ciklosporin) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2007-08-21 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
14) Arava (leflunomid) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2006-07-06hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
15) Orencia (abatacept) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-05-21 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
16) Mabtera (rituximab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-09-03 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
17) Enbrel (etanrecept) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-09-28 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
18) Remicade (infliximab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-07-04 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
19) Humira (adalimumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-06-29 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
20) Kineret (anakinra) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-04-23 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
21) Thymoglobuline (anti-T-globulin) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2005-02-11 hämtad 2007-09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
22) Plaquenil (hydroxklorokin) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2007-01-11 hämtad 2007-11-20]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
23) RoActemra (tocilizumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2009-01-16 hämtad 2009-07-16]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket
24) Martindale[ hämtat 2009-07-16] Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado
25) Chapel H, Haeney M, Misbah S, Snowden N, Clinical Immunology 4th ed 1999 MPG Books United Kingdom p 23
26) Guyton A, Hall J, Medical physiology 11th ed, 2006 Elsevier Inc Philadelphia, Pennsylvania. Printed in China p 447