Benign hematologi
Åsa Derolf
Hematologiskt Centrum
Karolinska
Universitetssjukhuset
Vad betyder benign hematologi?
• Anemier utan bakomliggande malign
blodsjukdom
– Hemolys
– Hemoglobinopatier
– PNH
– enzymdefekter
• Immunologisk trombocytopen purpura (ITP)
Hemolys
•
•
•
•
•
För tidig destruktion av erytrocyter
Kompensering (EPO) Erythroid hyperplasi i BM
Retikulocytos
Anemi när benmärgen inte kan kompensera med
nybildning
• Akut, Kronisk eller episodisk hemolys
• Vissa har kronisk hemolys som är kompenserad,
men vid tex infektion eller stress utvecklas anemi
Hemolytisk anemi
Hemolys är vanligen extravasal dvs makrofager i
mjälte, benmärg och lever fagocyterar erytrocyter
Ovanligt är intravasal hemolys då man får
hemoglobinuri.
HEMOGLOBINURI fritt hemoglobin i urinen pga
lyserade trasiga röda blodkroppar som läcker.
HEMATURI röda blodkropparna är intakta i urinen.
Båda dessa ger mörk urin.
När misstänka hemolys?
•
•
•
•
•
anemi
högt LD
Högt bilirubin
Ökad mängd retikulocyter
Omätbart haptoglobin
Autoimmun hemolys
• Antikroppar mot erytrocyter (antigen på
cellmembran)
• Leder till destruktion (mjälte)
• Hemolysprover positiva
• Autoantikroppar påvisas via Coombsprov /
DAT
Immunohemolys
Varma antikroppar
Kalla antikroppar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
IgG (IgA)
Aktiva vid 37°C
Ofta idiopatiskt.
Hematologiskt malignitet?
Övriga
autoimmunsjukdomar - SLE
• Opsonisation – phagocytos
• Svarar ofta på beh med
kortison
• Ev splenektomi
•
•
•
•
IgM (low affinity)
Binds vid ≤ 32°C
Fingrar, tåar
Komplementbindning – IgM
lossnar – C3b kvar (opsonin)
– RES – hemolys
Ofta mild sjukdom
Raynauds phenomenon
Svarar dåligt på kortison
Antikroppsbeh / cytostatika
DAT-negativ hemolys
•
•
•
•
•
•
Hereditär sfärocytos
Hemoglobinopatier
PNH (paroxysmal nocturnal hemoglobinuri)
TTP (trombotisk trombocytopen purpura)
Läkemedelsutlöst
Enzymdefekter
– G6PD-brist (favism)
– pyruvatkinasbrist
Hereditär sfärocytos
• Defekt i cellskelettet
• Erytrocyterna
–
–
–
–
Tåler dåligt att deformeras
Förlurar cellmembran gradvis
Blir bollformade (sfärocyter)
Tas upp i mjälten
• Anemi – splenomegali – ikterus – gallstenar
• Splenektomi botar ofta anemin
• Nedsatt osmolar resistans / ökad fragilitet
Struktur
• Cellmembran
• Cellskelett
• Spectrin
• Actin
• Protein 4.1
• Ankyrin
Hereditär sfärocytos
Hereditär sfärocytos
Hemoglobin
• Hemoglobinmolekylen
hos vuxna är uppbyggd
av fyra globinkedjor, två
alfa- (α) och två
betakedjor (β).
Sicklecellsanemi
• Defekt i β-globin-kedja HbS
– autosomal recessive mutation
– Mer vanligt i malariaområden
• HbS “klibbar ihop sig” med varandra när
släpper syret
= gelation, crystallization
• Formförändring i erytrocyter (sickling)
• HbSS /HbSC
Sicklecellsanemi
Sicklecellsanemi
Sicklecellsanemi
• Formförändringen reversibel (syrebindning)
• Men erytrocyterna blir snabbt trasiga
– Skada i cellmembran
– Dehydrerade
– Styva och oformbara
– Tas upp i RES
– Förkortad livslängs (20 d). Kan leda till anemi
• Kan orsaka stas i mikrocirkulation ischemi
Sicklecellsanemi
• Mjälte
–
–
–
–
Först förstoring
Sedan ischemi
Fibros
Funktionell
hyposplenism - ökad
infektionsrisk
Sicklecellsanemi
• Hos homocygota visar sjukdomen sig omkring
6 mån ålder
• Därefter kronisk hemolys
• Anemi och vävnadsskada
• Försämringar – “kriser”
• F f a smärtkriser
– Ofta p g a försämrad cirkulation till BM
Sicklecellsanemi
Sickle-cellskris
• Utlöst av kyla/infektion/dehydrering/hypoxi
• Muskel- och skelettsmärtor – kräver höga doser
opioider
• Vätska
• Syrgas
• Blodtransfusion för att uppnå patientens normala
nivå
• Behandla ev infektion, frikostigt med antibiotika
Acute chest syndrome
• Vanligaste dödsorsaken bland patienter med
sickle-cellanemi
• Bröstsmärta, lunginfiltrat
• Orsaker till stora delar okänd
• Symtomatisk behandling – hög vårdnivå
Behandlingar
•
•
•
•
•
Hydrea – ökar mängden HbF
Erytraferes – minskar andelen HbS
Regelbundna transfusioner
Stamcellstransplantation
Kelerande behandling
Talassemi
• Vid talassemi bildas för litet av endera α- kedja
(α-talassemi) eller β-kedja (β-talassemi).
• Den kedja som finns i överskott bildar tetramerer
som stör tidig erytropoes i benmärgen (ineffektiv
erytropoes) och/eller bidrar till att erytrocyterna
elimineras i mjälten (hemolys).)
• α-thalassemia
– Minnskad produktion av α-kedjor
• β-thalassemia
– Minskad produktion av β –kedjor (β+)
– Ingen produktion av β-kedjor (β0)
β-talassemi
• Genen för bildning av β-kedjor sitter på kromosom 11 .
Mer än 200 olika mutationer kan stoppa bildningen
av β-kedjor helt (β0), reducera till 10 % (β+) eller med
olika % -satser (β++).
• Ärvs en β0-allel från vardera föräldern uppstår βtalassemia major med helt utslagen bildning av βkedjor (β0β0).
• Kombinationer med kraftigt nedsatt bildning av βkedjor (β0β+ eller β+β+) resulterar i β-talassemia
intermedia ( β -TI)
• Vid minst 50 % bevarad bildning av β-kedjor ger kliniskt
indolent bärarskap (β0 β++) sk talassemia minor.
β-Talassemi
• Konsekvens (homocygot)
– Minskad HbA produktion
– Mikrocytäre (MCV) och hypokroma (MCHC)
erytrocyter
– Hemolys. α-kedjor klibbar ihop sig intracellulärt.
Onormala erytrocyter som tas upp i RES
– Erytroblaster dör i BM (intramedullärt)
• Inefektiv erytropoes
– Skelettdeformationer
β-Talassemi
α –Talassemi
• Oftast deletion i α-globin genen
• 4 möjligheter:
– -α/αα: Bärare
– -α/-α: Trait (thalassemia minor)
– --/-α: HbH (β4) tetramer (haemolys)
– --/--: hydrops fetalis
• Kliniken liknar β-Talassemi men oftast mildare
Andra hemoglobinvarianter
• HbAE och HbEE kan kliniskt te sig som en
β-talassemia minor.
• HbE/β0kan te sig som en talassemia major och
HbS/β0 som en sickelcellssjukdom.
• Också α och β nedärvs oberoende av
varandra så man kan få ”hybriden” αβ i olika
former.
Talassemi
Mekaniskt hemolys
• Många olika orsaker
– Mikroangiopatier
• T ex DIC (fibrintrådar)
– Makrovaskulär: oftast mekanisk hjärtklaff
• Behandla underliggande orsak
• TTP – brist på ADAMTS13 – multimerer av vWf
klyver erytocyter
– Hemolys, trombocytopeni, njurpåverkan,
medvetandepåverkan
Mekanisk hemolys
PNH
• Incidens 1,3/ 1 miljon invånare
• De vanligaste kliniska manifestationerna vid
klassisk PNH är hemolytisk anemi,
tromboseroch benmärgssvikt.
• Diagnos
– Hemolysbild
– flödescytoemtri på blod CD55 och CD59
– Benmärgsprov för att utesluta annan blodsjukdom
PNH -Intravasal hemolys
Komplementhämmare på normala röda blodkroppar skyddar cellen
mot komplementattacker.
Vid PNH har man en mutation ( PIGA genen på X kromosomen) så
man inte kan göra ett GPI ankare, då kan inte kpmplementhämmarna
fästa på röda blodkroppen.
Därför kan komplement lysera röda blodkropparna.
Detta sker direkt i blodbanan, intravasal hemolys.
Detta sker extra mycket i sur miljö, tex vid hypoventilation (hög
höjdsvistelse, nattetid).
PNH
• Intravasal lys av erytrocyterna ger fritt
hemoglobin i plasma vilket binds irreversibelt till
kväveoxid (NO) . Det låga NO:t ger ökad tonus i
glatt muskulatur med vasokonstriktion vilket
leder till sammandragning i tarmen (buksmärtor),
pulmonell hypertension, erektil dysfunktion,
spasm i esofagus (sväljningssvårigheter) samt
även ökad aktivering av trombocyter och nedsatt
fibrinolys. Det sistnämnda ökar risken för
tromboser.
Trombocytopeni
• Trombocyttal under normalområdet (c:a 150 –
400 × 109/L).
• Symptom
– Hudblödningar
• Petekier < 3 mm
• Purpura 3–10 mm
• Ekkymoser > 1 cm
– Slemhinneblödningar
• munhåla, näsa, tarm, urinvägar och uterus
– Blödningar i CNS, leder och muskler är ovanligt
förekommande.
Trombocytopeni
Spontana blödningar uppträder oftast först vid
TPK < 30 × 109/L
Livshotande blödningar ses huvudsakligen vid
TPK < 10 × 109/L
Orsaker
1.
2.
3.
•
•
•
•
•
•
•
Defekt nybildning i benmärgen
Cytostatikabehandling
Myelodysplastiskt syndrom
Strålning
Lymfom/myelom/leukemi
Aplastisk anemi
B12/folat-brist
Alkohol
Förstorad mjälte:
• alla former av splenomegali ger oftast
måttlig trombocytopeni
•
•
Ökad konsumtion och nedbrytning:
ITP
Sepsis/DIC, TTP
Utredning
• Anemnes
– Blödningsanemnes
– Andra sjukdomar, infektioner, läkemedel
• Blodstatus och diff
• Trombocyter i citrat rör, eller i direktmikroskopi
(utesluta pseudotrombocytopeni)
• CRP, SR, serumelfores
• HIV och hepatit serologi
• Benmärgsbiopsi (?)
• PK, APT tid
• RF, ANA, antifosfolipidantikroppar
• Ev. ultraljud mjälte
ITP
• Autoimmun sjukdom
– Autoantikroppar mot antigen på trombocytytan
(oftast glykoprotein)
• Labmässigt: Isolerat trombocytopeni av
varierande grad
• Uteslutningsdiagnos:
– inga tecken på andra hematologiska sjukdomar,
ingen splenomegali, infektion, inflammation,
malignitet, alkoholism….. m m
Primär och sekundär ITP
Behandling - ITP
•
•
•
•
•
•
•
•
Prednisolon 1-2 mg/kg (bra prognos)
Dexametason
Immunglobuliner
Splenektomi
Rituximab
Annan immunhämning
Trombopoetinanaloger
Trombocyttransfusion enbart vid livshotande
blödning!
Kronisk neutropeni
• Definitioner
• Kronisk neutropeni ska ha bestått i minst tre
månader för att kallas kronisk. (Ofta övergående
neutropeni i samband med viros)
• Svår neutropeni har absolut blodneutrofilantal
<0,5 x 109/L
• Måttlig neutropeni 0,5-1,0 x 109/L.
• Lätt neutropeni 1,0-1,5 x 109/L.
Utredning
• B12/folat-brist
• HIV/hepatit
• Benmärgsprov för att utesluta annan
hematologisk sjukdom
• Flödescytometri på blod, LGL-klon?
• Mjältförstoring - tex
levercirrjos/myeloproliferativ sjukdom. leder till
ökad destruktion
• alkoholanamnes
Orsaker
• Annan autoimmunitet, Felty’s syndrom
• Autoimmun neutropeni – granulocytantikroppar, att ANC varierar
påtagligt, men oregelbundet.
• Etnisk neutropeni/familjär benign neutropeni
• LGL
• Idiopatisk neutropeni
• Cyklisk neutropeni (prov tas 2 ggr/v under 6 veckors tid) Cyklisk
neutropeni kännetecknas av väsentligen normalt ANC, men mycket
regelbundet (var 3:e vecka) sjunker ANC till < 0,5 x 109/L under 3-5
dagar. Vid autoimmuna neutropenier är det vanligt
• Svår kronisk neutropeni ses vid ovanliga medfödda sjukdomar (t ex
Kostmanns sjukdom, Shwachman-Diamonds sjukdom
