Hematologi
Mattias Mattsson, överläkare
Blodmottagningen/50C Akademiska sjukhuset
Benign hematologi
Anemier – Hemolys och Hemoglobinopatier
Blödningsbenägenhet-Trombocytopenier
Malign hematologi
M-komponenter (MGUS och Myelom)
Myeloproliferativa sjukdomar (Polycytemi och Trombocytos)
Kronisk lymfatisk leukemi
Maligna lymfom
Akuta leukemier,
Myelodysplastiska syndrom
Anemi
Hb
Finns tidigare värden? Vad är patientens habituella Hb?
Anemisymtom
Är patienten adapterad?
Lab.utredning
blodstatus, diff, krea, retikulocyter
MCV
makrocytos
normocytos
mikrocytos
Makrocytär anemi
1: Megaloblastanemi
B12, s-Folat, Metylmalonat, Homocystein
Perniciös anemi – gastrin, pepsinogen,
gastroskopi
2: Hemolys
Haptoglobin, LD, bilirubin, retikulocyter
3: Alkohol
4: Läkemedel
Cytostatika, antiepileptika
5: Hypothyreos
6: Primära benmärgssjukdomar
Myelom, MDS
Normocytär anemi
Retikulocytvärde
1: Höga retikulocyter
Blödning? Hemolys?
2: Låga retikulocyter
Kombinerad brist?
Sekundäranemi? – inflammation, malignitet
Njursjukdom?
Primär benmärgssjukdom?
Mikrocytär anemi
1: Järnbristanemi
2: Thalassemier
α-thalassemi eller β-thalassemi (defekt globinproduktion)
Uttalad mikrocytos med bevarade järnförråd
3: Sekundäranemi.
Kan ibland vara lätt mikrocytära
Hemolytiska anemier
Inre orsaker
Enzymdefekter
Membrandefekter
Sickle-cell anemi
Thalassemier
Yttre orsaker
Mekanisk hemolys
Autoimmun hemolys
Lab:
Hb ↓
(om inte kompenserad hemolys)
Retikulocyter ↑
(vid adekvat benmärgssvar)
Bilirubin ↑ och Laktatdehydrogenas (LD) ↑
Haptoglobin ↓
(omätbart även vid måttlig hemolys)
DAT (Direkt antiglobulintest) påvisande av antikroppar mot röda blodkroppar
Enzymdefekter
Brist på något av de enzymer som behövs för erytrocytens metabolism.
När erytrocyten utsätts för stress klarar den inte detta och lyseras
Stress:
Läkemedel
Födoämnen
Infektioner
Vanligast är:
Glukos-6-fosfat-dehydrogenasbrist (G6PD-brist)
Afrikansk typ (A)
Medelhavstyp (M) = favism
Favabönor (bondbönor)
Membrandefekter
Brist på något av de proteiner som stabiliserar membranet.
Leder till hemolys främst i mjälten. Bildande av sfärocyter.
Vanligast: Hereditär sfärocytos
Symtom:
Hemolytisk anemi (DAT-negativ)
Mjältförstoring
Gallstensbildning
Lab:
Hemolysbild
MCHC ↑
Thalassemi
Mutation i någon av generna för globin.
α-globin → α-thalassemi
β- globin → β-thalassemi
Diagnos: Uttalad mikrocytos utan järnbrist
”Hb-elfores” – HPLC
Thalassemia minor:
Anlagsbärare
Lätt sänkt Hb. Uttalad mikrocytos
Thalassemia major:
Svår hemolytisk sjukdom
Transfusionskrävande anemi
Tillväxthämning
Järninlagring
m.m.
Sickle-cell anemi
Punktmutation i genen för β-globinkedjan.
Heterozygoter – friska
Homozygoter – Sickle cell sjukdom
Vanligast hos de med Centralafrikanskt ursprung.
Skydd mot malaria.
Bildande av HbS som vid lågt syrgastryck bildar polymerer.
Detta leder till ”sickling” → vaso-ocklusion
Symtom: Hemolys
Smärtkriser
Stroke
Mjältinfarkter
m.m.
Mekanisk hemolys
Mekanisk sönderslagning av röda blodkroppar:
Marschhemolys – ovanligt
Mekaniska hjärtklaffar vanligast.
Kan förstärka befintlig hemolys, t.ex vid Hereditär sfärocytos
Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA)
Antikroppar binds på ytan av erytrocyterna som fagocyteras i mjälten (extravasal hemolys)
eller faller sönder i blodet (intravasal hemolys).
Associerat med andra autoimmuna sjd. och lymfoproliferativa sjd
Varm hemolys (vanligast) – hemolys vid 37° C
Köldhemolys (ovanligt) - hemolys vid 31-32° C
Positiv DAT (direkt antiglobulintest)
Kan ge mycket snabb och dramatisk hemolys
Behandling (varm hemolys)
1: Kortison i högdos
2: Splenektomi
3: Rituximab
Högt Hb - Polycytemi
Polycytemi och Trombocytos är oftast sekundära fenomen:
1:
när reagera ?
Polycytemi (EVF > 52% hos män och > 48% hos kvinnor) som är kvarstående och
där annan orsak inte ger förklaring
Sekundär erytrocytos:
Lungsjd Rökning
Hjärtsjd Hypertoni
Metabolt syndrom m.m.
2. Extrem polycytemi (EVF > 60% hos män och > 56% hos kvinnor)
3: Polycytemi med samtidig leuko- och/eller trombocytos
Trombocytos
Reaktiv trombocytos
- Inflammation
- Infektion
- Malignitet
Myeloproliferativa sjukdomar
- Essentiell trombocytemi
- Polycytemia vera
- Myelofibros
. Kronisk myeloisk leukemi
När reagera?
- Järnbrist
- Aspleni
- Rebound efter märgsuppression (ex.
alkohol)
Inga orsaker till reaktiv trombocytos
Oförklarad polycytemi/leukocytos samtidigt
Tromboser som är ovanligt lokaliserade
Mikrocirkulatoriska fenomen
Vid tveksamhet – FÖLJ FÖRLOPPET!
Polycytemia vera
Stamcellssjukdom
Erytrocytos + Leukocytos + Trombocytos
97% är pos. för JAK-2
Om neg. kan undersökas
mutation i exon 12
S-erytropoeitin lågt
Benmärgsbiopsi behövs ej för diagnos. Tas av andra skäl (fibrosgrad m.m.)
Polycytemia vera
Behandlingsmål: EVF < 45% TPK < 400 och symtomfrihet
1: Venesektio
Ger järnbrist som inte ska behandlas
2: ASA 75 mg/dag
3: Cytoreduktiv behandling
α-Interferon
Hydoxyurea (Hydrea®)
(Radioaktiv fosfor - P32)
(Anagrelide)
(Busulfan)
Bild: Nordiska museet
Blödningsbenägenhet
Anamnes !
Hereditet
Typ av blödningar (primär – sekundär hemostas)
Tidigare kirurgi (tonsillektomi)
Förlossningar
Tandextraktioner
Läkemedel – ASA, NSAID, SSRI m.m.
Anemisering
Provtagning
Hb LPK neutro. TPK (ev. i citratrör)
diff. (trombocytmorfologi)
krea leverstatus APTT PK-INR
ev. von Willebrandfaktor
Glöm blödningstid!
Trombocytopeni - genes
Laboratorieartefakt
Pseudotrombocytopeni
Ta prov i citratrör
Defekt produktion
Primär benmärgssjukdom
Cytostatika
Infektion (Sepsis, HIV, Hepatit m.m.)
Hereditära - ovanliga
Ökad konsumtion
Immunologisk trombocytopen purpura (ITP)
Disseminerad intravasal koagulation (DIC)
Hypersplenism
Trombocytfunktionsdefekter
Nästan alltid läkemedelsorsakade
Hereditära (Bernard-Souliers syndrom)
Trombocytopeni - symtom
Slemhinneblödningar
- Munslemhinna
- Näsblödning
- Menstruation
Hudblödningar
- Petechier
- Echymoser
Allvarligare blödningar
- CNS
- GI-blödning
Immunologisk trombocytopen purpura
Autoantikroppar mot trombocyter och megakaryocyter
Ofta snabb debut och grav isolerad trombocytopeni
Uteslutningsdiagnos
•
infektion
•
annan autoimmun sjukdom
•
primär benmärgssjukdom
m.m.
Behandling
Steroider
Rituximab (Mabthera®)
Splenektomi
Trombopoeitinreceptoragonister (Nplate® eller Revolade®)
Övrigt: Cyklofosfamid, Azathioprin, Vinkristin m.m.
Trombocyttransfusion endast vid allvarlig blödning
Hematologiska maligniteter i Sverige
Lymfom
Myelom
Kronisk lymfatisk leukemi
Myeloproliferativa sjukdomar
Akut myeloisk leukemi
Myelodysplastiskt syndrom
Kronisk myeloisk leukemi
Akut lymfatisk leukemi
Medianålder vid diagnos
Incidens
Varierande
71 år
71 år
PV 70 år ET 68 år
71 år
75 år
61 år
53 år
1600 fall/år
600 fall/år
500 fall/år
450 fall/år
340 fall/år
330 fall/år
90 fall/år
50 fall/år
Hur många studier görs på patienter > 70 år ???
Källa: Blodcancerregistret
P- (S-) elfores + immunfixation
Inflammatorisk reaktion
Hypogammaglobulinemi – IgA-brist primär hypogamma, sekundärt
Haptoglobinkonsumtion – hemolys
α1-antitrypsinbrist
Hypoalbuminemi
M-komponenter (85% av myelom)
Leverpåverkan m.m.
α1-antitrypsinbrist
Urin-elfores + immunfixation
Fria lätta kedjor i serum
Monoklonal gammopati av osäker signifikans - MGUS
• M-komponent < 30 g/l
• Klonala plasmaceller < 10 %
• Ingen myelomrelaterad organpåverkan (ROTI) eller tecken
till annan relaterad sjd
Prevalens
Utredning
• Anamnes:
ca. 3% > 50 år
10% > 80 år
Skelettsmärtor, infektioner,
B-symtom
• Status
• Hb LPK Diff TPK krea korr-Ca P- och U-elfores
ev. FLC (fria lätta kedjor) i serum
Risk för myelomutveckling ca. 1% per år
Monoklonala gammopatier
Vilka ska remitteras ?
Avvikelser i anamnes, status eller lab.
Bence-Jones proteinuri > 0,5 g/l
M-komponent IgD eller IgE
M-komponent IgM eller IgA > 10 g/l
M-komponent IgG > 15 g/l
Uppföljning i primärvården
minst 1 gång/år
Remiss om symtom, lab.avvikelser eller stegring av M-komponent > 25% på 3 mån.
Kom ihåg andra sjukdomar associerade med M-komponenter
Lymfoproliferativa sjd
Amyloidos
Köldagglutininsyndrom
Myelom
M-komponent i serum (hög SR)
Endast Bence-Jones proteinuri (Bence-Jones myelom)
Icke sekretoriska myelom
Fria lätta kedjor i serum (FLC)
- Anemi
- Hyperkalcemi
- Infektioner
- Njursvikt (25% vid diagnos)
- Skelettsmärtor
Behandlingskrävande myelom
M-komponent
Klonala plasmaceller
ROTI – Related Organ or Tissue Impairment
ca. 85%
15%
ca. 1%
Myelom behandling
Steroider
Dexamethason. Hög-intermediärdos grund i många behandlingar
Cytostatika
Alkylerare
Melfalan (Alkeran) – ej om högdosbehandling planeras
Cyklofosfamid (Sendoxan)
Bendamustin
Immunmodulerare
Thalidomid
Lenalidomid (Revlimid)
Pomalidomid (Imnovid)
Proteasomhämmare
Bortezomib (Velcade)
Carfilzomib (Kyprolis)
Antikroppar
Daratumumab (Darzalex)
Elotuzumab (Empliciti)
HDAC-hämmare
Panobinostat (Farydak)
Myelom behandling
Primärbehandling
Äldre
MPT eller MPV eller Rev-Dex
Yngre
Högdosbehandling med autologt stamcellsstöd
Förbehandling med CTD eller CVD
(Cyklofosfamid+Thalidomide eller Velcade®
+Dexametason)
Sviktbehandling
Stort antal kombinationer
Bisfosfonat
Vid aktiv skelettsjd. eller hyperkalcemi
Pamidronat eller Zolendronat
Leukocytos
Värdera sammanhanget
Maskindiff.
Värdera absoluttal och relativa tal
Larm – blastlarm, immature, höga-låga värden m.m.
Manuell diff.
Efter larm
Beställning
Frågeställning!
Röd blodbild? Reaktiva lymf? etc.
Läs de olika bedömningarna !
Leukocytos
Blaster i perifert blod – kontakt med hematolog
OBS! Många patienter med akut leukemi har inte blaster i perifert blod
Aleukemisk leukemi
Vid tveksamhet kan idag ev. klonalitet påvisas med hjälp av
Flödescytometri i de flesta fall (undantag t.ex. vissa T-cellssjd)
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
Vanligaste leukemisjd. Incidens ca. 500/år i Sverige.
Medianålder 71 år.
20% < 55 år vid diagnos
Glöm ”gammelmansleukemi”
Ackumulation av mogna, antigenpresenterade B-lymfocyter.
Kan indelas i muterade och omuterade efter mutationsstatus av IGVH-genen
Enkel diagnostik:
B-lymfocytos > 5 x 109/l + mogen morfologi + typisk flödescytometrisk bild
B-lymfcytos < 5 x 109/l men som ovan = MBL, monoklonal B-cellslymfocytos (MBL)
KLL-cell
Stödjecell
T-cell
T
Kronisk lymfatisk leukemi
Förstorade lymfkörtlar, mjälte
Anemi och/eller trombocytopeni
B-symtom (nattsvettningar, ofrivillig viktnedgång, långdragen feber utan infektion)
1/3 behöver aldrig behandlas.
Andra har mkt aggressiv sjd. med kort medianöverlevnad.
Många nya prognosmarkörer.
Stadieindelning (Binet, Rai)
lymfadenopati, anemi, trombocytopeni
Genetiska markörer allt viktigare för behandlingsval (hittas hos >80%)
deletion 17p – TP53-mutation
deletion 11q
deletion 13q
Var medveten om grava immundefekter även vid bra blodvärden och långt efter
given behandling
Hemolys (15%) - AIHA
Allogen SCT
Cytostatika
KLL-cell
Stödjecell
T-cell
T
Antikroppar
Allogen SCT
B-cellsreceptorhämmare
Cytostatika
KLL-cell
Immunmodulerare
Stödjecell
T-cell
T
CAR-T
bcl-2 hämmare
Antikroppar
Kronisk lymfatisk leukemi
Behandling
Expektans (85% vid diagnos)
Cytostatika + CD20-antikropp
Klorambucil (Leukeran®) + CD20-antikropp
Fludarabin + Cyklofosfamid + CD20-antikropp
Bendamustin ± CD20 antikropp
B-cellsreceptorhämmare
Ibrutinib (Imbruvica)
Idelalisib (Zydelig)
bcl-2 hämmare
Venetoclax (Venclexto)
Allogen stamcellstransplantation
Maligna lymfom
Heterogen grupp sjukdomar utgångna från celler i lymfatiska systemet.
Sätt att dela upp
Hodgkins sjukdom
-
non-Hodgkinlymfom (resten…)
B-cellslymfom
-
T-cellslymfom
Högmaligna
-
Lågmaligna
Maligna lymfom
När misstänka lymfom?
Sjukdomsimitatör
Lokaliserad eller generell lymfadenopati
oömma, rörliga, inga infektionstecken
Tänk på ev. leukemisering (enkel diagnos med morfologi + flödescytometri)
Allmänsymtom
Viktminskning > 10 % de senaste 6 månaderna
Uttalad trötthet (WHO performance status >2)
Feber > 38 grader i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion
Nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion.
Vid stark misstanke är alltid lymfkörtelextirpation alt. mellannålsbiopsi att föredra (ej finnål)
Maligna lymfom
Diffust storcelligt B-cellslymfom
Follikulära lymfom
Hodgkins lymfom
Mantelcellslymfom
Marginalzonslymfom
Lymfoplasmocytiskt lymfom
Småcelligt B-cellslymfom UNS
T-cellslymfom – övriga
Småcelligt lymfocytärt lymfom
1014
453
297
212
210
200
105
88
80
33%
15%
10%
7%
7%
7%
3,5%
3%
2,6%
m.fl.
Data för 2015. Rapport från Svenska lymfomregistret 2016
Akuta leukemier
Akuta leukemier - symtom
Symtom
Inga eller milda
Trötthet
Feber
Infektioner (hud, luftvägar) - ofta recidiv eller terapisvikt
Blödningar (tandkött, slemhinnor,hud)
Lymfadenopati (oftast ALL - ses inte speciellt vanligt)
Gingivahyperplasi (Monocytleukemier)
Anemi och/eller Trombocytopeni + Leukopeni/Normalt LPK/Leukocytos
BLASTER I ”DIFF.RÄKNING”
Akuta leukemier - diagnostik
Akut
Definitivt säkerställande av diagnosen akut leukemi
Benmärgsprov med flödescytometri, cytogenetiska och molekylärgenetiska analyser
Uppdelning
AML – Akut myeloisk leukemi (340/år, medianålder 71 år)
APL – Akut promyelocytleukemi (15/år, medianålder 60 år)
ALL – Akut lymfatisk leukemi (50/år, medianålder 53 år)
Värdera ev. organskada
Värdera risken för akuta komplikationer
Långsiktig
Subgruppering
Cytogenetisk riskvärdering
Molekylärgenetisk riskvärdering
MRD-analys (minimal residual disease)
AML - behandling
Induktion 3 + 5 (DA)
Daunorubicin 60mg/m2, iv inf 8 timmar, dag 1-3
Cytarabin 1000 mg/m2 x 2, iv inf 2 timmar, dag 1-5
Konsolidering
2 eller 3 st. konsolideringskurer
Samma princip som induktion
Minst en kur innehållande intermediärdos cytarabin
Allogen stamcellstransplantation
Alla som klassificeras som högrisk
Alla intermediärrisk bör övervägas
Ej lågriskpatient
Ålder
Komorbiditet
Riskgruppstillhörighet
Donatortillgång
AML - prognos
Källa: Rapport svenska AML-registret rapport 2014
Myelodysplastiska syndrom
En heterogen grupp av myeloiska stamcellssjukdomar
Klonal sjukdom
Mognadsstörning i benmärgen
Ineffektiv hematopoes
Cytopenier
Risk för utveckling till AML
MDS - diagnostik
Andra orsaker till dysplasier – cytopenier måste uteslutas
Bristtillstånd – B12, folat, järn
Intoxikationer – bly, alkohol
Läkemedel – cytostatika
Sekundäranemi
Diagnostik
Benmärg med dysplastiska förändringar i >10 % av cellerna
Uteslutande av andra orsaker
Kvarstående förändringar > 2 månader
Påvisande av klonala genetiska avvikelser
Diagnostik av hereditära blodsjukdomar aktuellt hos yngre (< 50 år)
MDS - behandling
1: Värdera alltid om allogen SCT är aktuell
Riskvärdering av MDS-sjukdom – patientens ålder och samsjuklighet
2: Understödjande behandling
- Tillväxtfaktorer: EPO, G-CSF
- Transfusioner: Blod- och trombocyter
- Kelatbehandling: Intravenös eller per oral
- Infektionsprofylax och behandling
3: Sjukdomsspecifik behandling
- Azacytidine (Vidaza®)
- Lenalidomide
- Lågdos cytostatika (Hydrea, Alkeran)
- Immunosuppressiv behandling (Anti-thymocytglobulin, Cyklosporin A)
- Intensiv cytostatikabehandling (AML-liknande)
- Allogen SCT
MDS - prognos
Myelodysplastiska syndrom är heterogena sjukdomar med varierande förlopp och prognos
Prognos baseras på
- Blastandel i benmärg
- Typ av cytogenetiska avvikelser
- Antal cytopenier
Källa: Rapport, svenska MDS-registret 2014
