Information från Läkemedelsverket nr 3 2013

Information från
Läkemedelsverket
Årgång 24 • nummer 3 • juni 2013
sid 15
Neonatal sepsis
– ny behandlingsrekommendation
Bakteriell sepsis hos nyfödda barn är ett livshotande tillstånd som kräver intensivvård och riktad antibiotikabehandling. Många av de läkemedel som ges används dock off label. Rekommendationer om lämplig behandling
har därför ansetts angeläget. Eftersom virus- och svampinfektioner förekommer parallellt med bakterieinfektioner, tar rekommendationen även upp diagnostik och behandling av dessa.
sid 4
Receptbelagda läkemedel utan läkarkontakt
Var femte svensk kan tänka sig att köpa receptbelagda läkemedel utan föregående kontakt med läkare,
och tre av fem tycker att de själva kan avgöra vilka receptbelagda läkemedel de behöver. Detta framkom i
en undersökning som Läkemedelsverket har genomfört.
sid 9
Myndighetssamverkan
sid 78
Läkemedelsfrågor ingår i flera myndigheters
ansvarsområden. Här ges en presentation av de
olika myndigheternas roller och hur Läkemedelsverket samverkar med andra myndigheter.
sid 6
Dacogen (decitabin)
Protelos (strontiumranelat),
kompletterande monografi – ny indikation
och nya kontraindikationer
Triesence (triamcinolonacetonid)
Trilyme (inaktiverad Borrelia afzelii, Borrelia
garinii och Borrelia burgdorferi sensu stricto)
Isotretinoin
– ny föreskrift om förordnande
Idag finns inget godkänt läkemedel i Sverige
som innehåller isotretinoin, men licensförskrivning förekommer vid behandling av
svår akne. Substansen är starkt fosterskadande.
Enligt de nya föreskrifterna får läkemedel som
innehåller isotretinoin endast förordnas av
specialist i dermatologi eller av läkare som fått
dispens av Läkemedelsverket.
Nya läkemedel
sid 90
TLV informerar
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •
www.lakemedelsverket.se
L EDARS I DA
Barns läkemedel och samverkan i fokus
Sommaren står för dörren och här kommer vårterminens
sista nummer av Information från Läkemedelsverket. I det
kan du bland annat läsa om antibiotika vid neonatala infektioner. Som ett led i regeringsuppdraget att Utvidga kunskapen om barns läkemedel och dess användning anordnade
Läkemedelsverket 2011 ett möte för att ta fram förslag på
och prioritera behandlingsrekommendationer inom området läkemedel för barn. Ett av de angelägna områden som då
prioriterades var antibiotikabehandling vid neonatal sepsis.
Experter inom bland annat neonatologi och infektioner har
nu utarbetat behandlingsrekommendationerna Neonatal
sepsis som presenteras i detta nummer. Arbetet gjordes i nära
samarbete med Smittskyddsinstitutet och Socialstyrelsen
och är ett bra exempel på hur framgångsrik myndighetssamverkan kan se ut.
Läkemedelsfrågor berör nästan alla människor på ett
eller annat sätt i olika skeenden av livet och många olika
myndigheter är inblandade. För ett effektivt arbete för
bättre folk- och djurhälsa krävs därför en nära samverkan
mellan myndigheter som hanterar frågor som berör hälsooch sjukvården. Läkemedelsverket och de andra berörda
myndigheterna har olika ansvars- och expertisområden, där
exempelvis Läkemedelsverket har ett kliniskt och farmacevtiskt expertperspektiv. Men det är inte alltid självklart för
utomstående vilken myndighet som ansvarar för vad. I det
här numret kan du läsa mer om hur myndigheter samverkar,
vilka roller de har och hur ett ärende kan gå mellan myndigheter beroende på var i processen ärendet befinner sig.
Liksom tidigare nummer av tidskriften innehåller också
detta läkemedelsmonografier. Monografierna/värderingarna är producentoberoende då de formuleras av utredare på
Läkemedelsverket, utifrån den dokumentation som granskats i samband med läkemedlets godkännande. I dessa
monografier presenterar Läkemedelsverket en sammanfattning över läkemedlets effekt och säkerhet samt gör en övergripande värdering. Monografierna berör oftast humanläkemedel, men görs även för växtbaserade och veterinära
läkemedel. Förra året såg vi en
ökning i antalet publicerade monografier, tjugosex stycken, och
hittills i år är det arton stycken.
Slutligen vill jag passa på att
önska dig en riktigt skön
sommar och på återseende
i september.
Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn,
Ulrika Jonsson, Sophia Persson Käll och Pernilla Örtqvist.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2013
Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Innehåll
Nyheter och rapporter
Nya läkemedel
Var femte svensk beredd att köpa receptbelagd
medicin utan läkarkontakt ....................................... 4
Synacthenbrist .......................................................... 5
EMA rekommenderar begränsad användning
av Pletal .................................................................... 5
Nya föreskrifter om förordnande
av isotretinoin .......................................................... 6
Granskning av KOGENATE Bayer/
Helixate NexGen inleds .......................................... 6
Granskning av domperidon inleds ......................... 6
Barn och läkemedel
– utmaningar och möjligheter ................................ 7
Hur samverkar Läkemedelsverket med andra
myndigheter i läkemedelsfrågor? ............................ 9
Planering för Läkemedelsverkets expertmöten
hösten 2013 ............................................................. 12
Inrapporterade biverkningar från sjukvård
och allmänhet 2012 ................................................ 13
Dacogen (decitabin) ................................................ Begränsad användning av Protelos
rekommenderas ....................................................... Protelos (strontiumranelat), kompletterande
monografi – ny indikation
och nya kontraindikationer .................................... Digital publicering – Eylea (aflibercept)................. Triesence (triamcinolonacetonid) .......................... Trilyme (inaktiverad Borrelia afzelii, Borrelia
garinii och Borrelia burgdorferi sensu stricto) .... Frågor till Läkemedelsverket
Tidigare utgivna nummer
Frågor till Läkemedelsverket ................................ 14
Tidigare utgivna nummer ......................................... 96
78
82
82
86
87
88
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar ........................................................ 90
Neonatal sepsis
– Ny behandlingsrekommendation ..................... 15
– Bakgrundsdokumentation ................................. 26
Neonatal sepsis – epidemiologi, riskfaktorer
och sequelae .............................................................. 27
Det nyfödda barnet – speciella faktorer
att ta hänsyn till vid läkemedelsbehandling ............. 31
Läkemedelshantering på neonatalavdelningen ......... 36
Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel
vid allvarliga, neonatala infektioner .......................... 38
Klinisk diagnostik av neonatal sepsis ........................ 4
1
Bakteriologisk diagnostik i neonatalperioden .......... 4
4
Mykologisk diagnostik i neonatalperioden .............. 4
8
Antibiotikaval vid allvarliga neonatala bakteriella
infektioner .................................................................. 55
Behandling av invasiva svampinfektioner
under neonatalperioden ............................................. 62
Virusinfektioner i neonatalperioden
– kliniska symtom, diagnostik, prognos, profylax
och behandling ........................................................... 6
5
Grundläggande principer för antibiotikaval – effekt, risk för resistensutveckling, kombinations 3
behandling .................................................................. 7
Vårdrelaterade infektioner, antibiotika
och antibiotikaresistens .............................................. 77
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
3
nyhe ter och r apporter
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Var femte svensk beredd att köpa receptbelagd
medicin utan läkarkontakt
Läkemedelsverket har de senaste åren genomfört flera
enkätstudier för att undersöka svenskarnas attityder till
att köpa läkemedel på otillåtna försäljningsställen. I
Sverige får receptbelagda läkemedel bara säljas på godkända apotek. Ändå är 20 % av de tillfrågade beredda att
handla receptbelagda läkemedel i andra typer av butiker,
utan varken recept eller läkarkontakt.
Den senaste undersökningen, där 3 500 personer i åldrarna
15–64 år deltog, visar att svenska konsumenter är medvetna
om vissa av riskerna med att köpa läkemedel från osäkra eller
olagliga källor, men att många är beredda att ta riskerna
ändå.
Studien visar att 60 % av svenskarna anser sig ha god eller
hyfsad förmåga att själva avgöra vilka receptbelagda läkemedel de behöver utan vårdkontakt. Till exempel kan hälften av
deltagarna över 40 år tänka sig att använda receptbelagda
läkemedel mot kroniska sjukdomar utan recept från läkare.
En femtedel av samtliga tillfrågade är beredda att handla receptbelagda läkemedel i andra butiker än apotek, utan varken
recept eller läkarkontakt.
Läkemedelsverket granskar alla läkemedel och all svensk
apoteksverksamhet för att konsumenten ska ha tillgång till
säkra mediciner. Svenska apotek måste ha tillstånd av Läkemedelsverket för att få bedriva sin verksamhet. De läkemedel
som finns på godkända apotek är kontrollerade hela vägen
från utveckling och tillverkning till distribution och försäljning. Att köpa receptbelagda läkemedel i en annan butik än
ett godkänt apotek innebär en hälsorisk. Konsumenten har
då ofta ingen kontakt med vården och behandlingen följs
inte heller upp.
Idag har vissa svenska
apotek webbplatser där det
är tillåtet att köpa receptbelagda läkemedel på samma
sätt som på fysiska apotek,
det vill säga med recept som
man fått i samband med en
vårdkontakt. Dessa webbplatser är märkta med apotekssymbolen.
4
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Det finns dock åtskilliga webbplatser där man själv kan ange
en diagnos och sedan välja vilket läkemedel man vill köpa.
Dessa webbplatser ger också sken av att legitimerade läkare
och godkända apotek är inblandade i verksamheten. Så är
inte alltid fallet och det är nästan alltid omöjligt att kontrollera sanningshalten i informationen på dessa hemsidor.
– Som konsument ska man vara uppmärksam på webbplatser som säljer receptbelagda läkemedel till konsumenter utan
recept från vården. Den typen av verksamhet är alltid olaglig,
säger Carolina Birgner, utredare på Läkemedelsverket.
Som konsument har man inte särskilt stora möjligheter att
bedöma kvaliteten på läkemedel man köper via oseriösa
webbplatser. Läkemedelförsäkringen gäller inte om konsumenten tar skada av ett olagligt läkemedel.
– De olagliga läkemedel som vi analyserar ser ofta äkta
ut, med mycket professionellt gjorda förpackningar, säger
Carolina Birgner. Läkemedelsverket har analyserat många
läkemedel av tveksamt ursprung och ofta innehåller de inte
alls vad som utlovas på förpackningen.
Läkemedelsverket arbetar på många olika sätt för att öka
riskmedvetenheten hos svenska konsumenter om olagliga
läkemedel. Ett exempel är en informationsfilm som gjorts i
samarbete med Tullverket och som har visats på SVTs
”Anslagstavlan”.
Se även www.lakemedelsverket.se : Blunda inte för riskerna (film) samt Ungdomar, vuxna och konsumtion av olaga
läkemedel – en kartläggning av målgrupper (rapport).
nyhe ter och r apporter
Synacthenbrist
Brist har uppstått på ACTH-preparaten Synacthen och
kommer att uppstå på Synacthen Depot. Kontrollerad
distribution av kvarvarande lager av Synacthen Depot
råder. Möjligheten att ansöka om licens finns.
Läkemedelsföretaget som marknadsför injektions/infusionsvätska Synacthen, lösning 0,25 mg/mL, och injektionsvätska Synacthen Depot, suspension 1 mg/mL, har
meddelat Läkemedelsverket att produkterna inte kommer
att kunna tillhandahållas på grund av omläggningar i produktionen. För Synacthen uppstod bristen i april månad och
för Synacthen Depot kommer den uppstå under maj–juni
2013. För båda produkterna beräknas bristen kvarstå till
slutet av 2013.
Synachten och Synachten Depot är ACTH-preparat och
används huvudsakligen för diagnostik av binjurebarksinsufficiens inom endokrinologin. Viss terapeutisk användning
förekommer också inom främst neurologi och pediatrik.
För att säkerställa prioritering av patienter som är i absolut
behov av behandling med något av preparaten infördes
kontrollerad distribution av kvarvarande lager vilket meddelades förskrivare och apotek via brev under februari
månad. Företaget har ytterligare informerat samtliga apotekskedjor i maj 2013 och kommer att löpande informera
förskrivare och apotek om hur situationen utvecklar sig.
Det går att ansöka om licens på sedvanligt sätt för produkter godkända inom EU. Förskrivaren rekommenderas
att ta kontakt med sitt apotek för att få information om vilka
produkter som finns tillgängliga att förskriva på licens.
EMA rekommenderar begränsad användning
av Pletal
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté, CHMP, rekommenderar att användningen av läkemedel som innehåller cilostazol bör
begränsas. Cilostazol, som ingår i läkemedlet Pletal,
används vid behandling av claudicatio intermittens
(fönstertittarsjuka).
En granskning av cilostazols nytta och risker inleddes efter
rapporter om allvarliga misstänkta biverkningar, framför
allt hjärtbiverkningar och allvarliga blödningar.
Till grund för CHMP:s rekommendationer ligger en värdering av tillgängliga data från kliniska prövningar, vetenskaplig litteratur, biverkningsrapporter, studier som utförts
efter marknadsföring av läkemedlen och experimentella studier. Studier har visat att behandling med cilostazol ger en
måttlig ökning av gångsträckan jämfört med placebo.
CHMP begränsar nu, efter värdering av alla tillgängliga
effekt- och säkerhetsdata, behandlingen till en liten grupp
patienter som bedöms ha nytta av behandlingen. CHMP:s
rekommendation överlämnas nu till Europeiska kommissionen
som kommer att fatta det slutgiltiga beslutet.
Information till patienter
• Patienter som behandlas med Pletal bör boka en tid för
återbesök hos sin läkare för att diskutera fortsatt behandling.
Information till sjukvårdspersonal
• Pletal bör endast användas vid claudicatio intermittens när
inte enbart livsstilsförändringar (inklusive rökavvänjning
och träningsprogram) har gett tillräcklig effekt.
• Behandling bör endast påbörjas av läkare med erfarenhet av claudicatio intermittens, och behandlingen bör
utvärderas efter tre månader. Behandlingen bör avbrytas om den inte visat klinisk effekt.
• Pletal bör inte ges till patienter som har instabil angina
eller som har haft hjärtinfarkt eller en koronar intervention (PCI) inom de senaste sex månaderna, och inte till
dem som haft allvarlig takyarytmi.
• Pletal bör inte ges till patienter som även behandlas
med både acetylsalicylsyra och klopidogrel, eller någon
annan kombination av två eller flera ytterligare trombocythämmande eller antikoagulerande läkemedel.
• Det finns risk för interaktioner med cilostazol. Dosen
ska reduceras till patienter som även använder läkemedel
som är starka hämmare av CYP3A4 eller CYP2C19.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
5
nyhe ter och r apporter
Nya föreskrifter om förordnande av isotretinoin
Läkemedelsverket beslutade den 12 april 2013 om föreskrifter avseende förordnande och utlämnande av läkemedel som innehåller isotretinoin (LVFS 2013:9).
Föreskrifterna innebär att ett läkemedel som innehåller
isotretinoin får utlämnas från apotek endast om det har
förordnats av en läkare med specialistkompetens i dermatologi. Dock kan Läkemedelsverket besluta om undantag
(dispens) från bestämmelserna och medge att ett utlämnande får ske även om läkemedlet förordnats av en läkare
utan specialistkompetens i dermatologi efter ansökan om
dispens.
I Sverige finns för närvarande inget godkänt läkemedel som
innehåller isotretinoin. Det förekommer dock licensförskrivning på sådant läkemedel och motsvarande regler tilllämpas för beviljande av licens. Dessa föreskrifter innebär
ingen förändring gällande nuvarande licenshandläggning.
Isotretinoin används för behandling av svår akne när
annan behandling inte gett tillräcklig effekt. Substansen är
en retinoid som har stor risk för fosterskadande effekt och
det är därför av största vikt att gravida kvinnor inte behandlas med läkemedlet.
Se även Läkemedelsverkets samlade föreskrifter på
www.lakemedelsverket.se
Granskning av KOGENATE Bayer/Helixate NexGen
inleds
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) har påbörjat en granskning för att avgöra om
fördelarna med Kogenate Bayer och Helixate NexGen
vid behandling av tidigare obehandlade patienter med
hemofili A fortsätter att överväga riskerna. Dessa läkemedel innehåller koagulationsfaktor VIII (octocog alfa),
ett protein som krävs för att blodet ska koagulera. Detta
protein saknas hos patienter med hemofili A.
Studien visar att ungefär en tredjedel av barnen utvecklade
antikroppar mot den använda koagulationsfaktorn, vilket
minskar nyttan och gör blödning mer sannolik. Studiens
författare drog slutsatsen att barn som behandlats med
faktor VIII-preparat, såsom KOGENATE Bayer och Helixate NexGen, var mer benägna att utveckla antikroppar
än de barn som fick andra faktorpreparat.
I den nya granskning som nu inletts kommer en förnyad
nytta-riskbedömning göras för Kogenate Bayer och Helixate
NexGen.
Granskningen initierades efter att nya data erhållits från en
studie där olika faktor VIII-produkter studerats på tidigare
obehandlade barn med hemofili A.
Granskning av domperidon inleds
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PR AC (Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee) har påbörjat en granskning av läkemedlet
domperidon. Läkemedlet används för att lindra illamående och kräkningar, fyllnadskänsla och obehag från
buken samt besvär med sura uppstötningar från magsäcken.
Den europeiska läkemedelsmyndighetens arbetsgrupp för
farmakovigilans/säkerhetsfrågor (PhVWP) rekommenderade redan 2011 att produktinformationen för domperidon
skulle uppdateras med information om hjärtbiverkningar,
inklusive rytmrubbningar, och att läkemedlet ska användas
6
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
med försiktighet av patienter med vissa hjärtsjukdomar.
Sedan dess har nya rapporter om hjärtpåverkan inkommit i
Belgien och den belgiska läkemedelsmyndigheten, FAMHP,
föreslår nu att domperidon inte ska användas till vissa patientgrupper med hjärtproblem. PR AC kommer nu att utvärdera alla tillgängliga data avseende nytta/riskbalansen för
preparat som innehåller domperidon och ta ställning till hur
läkemedlet ska användas i Europa.
Under pågående utredning rekommenderas de patienter
som behandlas med domperidon och som har frågor om
medicineringen att vända sig till sin behandlande läkare.
nyhe ter och r apporter
Barn och läkemedel – utmaningar och möjligheter
Förkortad och bearbetad version av referat från Läkemedelsriksdagen 2013 (ursprungligen skriven av farm. dr. Anders
Cronlund, Apotekarsocieteten).
Läkemedelsriksdagen är ett årligt återkommande arrangemang på initiativ av Läkemedelsverket, Socialstyrelsen (SoS), Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
(TLV) och Statens beredning för medicinsk utvärdering
(SBU). 2013 års läkemedelsriksdag genomfördes den
5 mars i Stockholm med temat ”Barn och läkemedel –
utmaningar och möjligheter”. I år deltog 240 personer
från myndigheter, hälso- och sjukvård, läkemedelsindustri, apotek och andra organisationer. Programmet bestod
av föreläsningar och debatter varvat med mentometeromröstningar. Ett genomgående önskemål från verksamma
inom sjukvård och apotek var mer tid i vardagen för uppbyggnad av kunskaper kring barn och läkemedel.
Läkemedelsriksdagen öppnades av Läkemedelsverkets generaldirektör, Christina Åkerman. Hon gav en översikt över
vad som krävs för barnläkemedel och för deras användning.
Hon ställde också frågan, som sedan återkom flera gånger
under dagen, om samhället är berett att betala för den utökade
dokumentation av barnläkemedel som samhället kräver.
Socialdepartementet representerades av statssekreterare
Ragnwi Marcelind, som ansvarar för barn och läkemedel.
Hon berättade om de initiativ regeringen tagit inom läkemedelsområdet: till exempel den nationella läkemedelsstrategin,
patientsäkerhet och minskad användning av antibiotika.
Dagens moderator Gisela Dahlquist, senior professor i
pediatrik vid Umeå universitet, inledde med att visa att utvecklingen av olika enzymsystem och organ hos barn är långt
ifrån linjära. Fler faktorer än kroppsvikten måste alltså beaktas vid val av läkemedel och dos. För det ökande antalet underburna barn är kunskaperna om läkemedelsomsättning,
effekter och bieffekter mycket sparsamma. Hon hänvisade
till FN:s barnrättskonvention, som bland annat stipulerar
barns rätt att prioriteras inom all verksamhet som rör dem.
Läkemedelsriksdagens program bestod av fem teman,
som kort presenteras nedan.
Barns användning av läkemedel
Viveca Odlind, senior expert på Läkemedelsverket, berättade
vad EU:s Paediatric Regulation (Barnförordningen) från
2007 innebär: att alla nya läkemedel inför godkännande
måste ha en Paediatric Investigation Plan (PIP), vilket omfattar nya indikationer, administreringssätt och nya läkemedelsformer. För gamla läkemedel utan kvarvarande patent,
cirka 1 000 stycken, ska EU-ländernas myndigheter inom
ramen för Paediatric Use Marketing Authorization (PUMA),
granska och utvärdera det vetenskapliga underlaget om användning till barn. Resultatet är efter fem år magert, 24 nya
läkemedel med barnindikation och sju nya läkemedelsformer
för barn. Eftersom läkemedelsutveckling tar mer än fem år
kan dock tiden ha varit för kort för att några slutsatser om
kravens betydelse ska kunna dras. Barnförordningen har
ändå haft betydelse i andra avseenden, till exempel mer medel
till forskning kring barn och läkemedel, nya metoder för att
underlätta studier på barn samt ökad uppmärksamhet och
”nätverkande” kring barn och läkemedel.
Elin Kimland, projektledare för Barn och läkemedel vid
Läkemedelsverket, visade uppgifter om barns läkemedelsanvändning i Sverige. Många barn har både vid behandling
inom slutenvård och inom öppenvård fått minst en läkemedelsbehandling som inte godkänts för barn (så kallad off
label-förskrivning). Därutöver förekommer otillräckligt dokumenterade licenspreparat och extempore-läkemedel inom
barnsjukvården.
Trond Markestad, ordförande i Rådet för läkaretik inom
Norsk läkarförening, talade om etik inom området barn och
läkemedel. Synen på läkemedelsforskning på barn har ändrats
från att ha setts som oetisk, till att det nu betraktas som
oetiskt att inte prova nya läkemedel på barn.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
7
nyhe ter och r apporter
Frågor från publiken. Foto: Kajsa Tengvall.
Långtidsuppföljning av läkemedelsbehandling
till barn
Måns Rosén, direktör vid SBU, presenterade vilka olika hälsodataregister som finns: läkemedelsregistret, medicinska
födelse- och missbildningsregistret samt patient-, canceroch dödsorsaksregistren. För barn och ungdomar finns
dessutom ett antal kvalitetsregister. Han menade att registerstudier över barn och läkemedel kan utnyttjas i högre
grad, men att man givetvis måste vara uppmärksam på de
metodproblem som gäller för dessa studier.
Linda Halldner Henriksson, läkare vid Karolinska Institutets (KI:s) Center of neurodevelopmental disorders, redogjorde för behandling av barn med ADHD-läkemedel. De
substanser som används är metylfenidat och atomoxetin och
de är godkända för behandling från sex års ålder. Biverkningarna är på kort sikt till exempel minskad aptit, illamående, buksmärtor, trötthet och pulsökning. Vilka effekterna
är på lång sikt är ännu oklart, men inga tydliga, allvarliga
biverkningar har noterats. Med hjälp av registerstudier
skulle kunskaperna kunna förbättras vad gäller till exempel
effekt och biverkningar över tid.
Birgitta Strandvik, professor emerita i pediatrik vid
Göteborgs universitet och KI, talade om behandling av
cystisk fibros (CF). Cirka 700 patienter har sjukdomen, som
i 90 procent av fallen diagnostiseras senast vid fyra års ålder.
Sjukdomen drabbar främst med segt slem i lungorna och i
bukspottkörteln, vilket ger svåra problem med andning,
infektioner och matsmältning. Ett barn med cystisk fibros
kan behöva använda ett 30-tal läkemedel. Hon nämnde att
några problem vid behandling av CF är bristen på nya antibiotika, att nya antibiotika ofta är dyra samt att det finns för
lite tid för klinisk forskning kring sjukdomen. Hon angav
som positivt att många patienter har gått från långa sjukhusvistelser till att klara sin medicinering själva och därmed
kunna bo hemma.
Helle Kieler, docent vid Institutionen för medicin, KI,
talade om läkemedelsbehandling av gravida kvinnor. Hon
8
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
berörde dilemmat mellan nyttan av att förbättra moderns
hälsa och att samtidigt riskera barnets hälsa, och vice versa.
Hon belyste detta med några exempel på läkemedelsbehandling under graviditet. Ett önskemål som framfördes är bättre
tillgång till läkemedelsdata under hela graviditets- och
amningsperioden.
Utveckling av läkemedel till barn
Anders Blanck, VD för Läkemedelsindustriföreningen, LIF,
gav läkemedelsindustrins perspektiv på utveckling av läkemedel till barn. Han refererade till Barnförordningen och
påpekade att dess mål bör uppnås ”utan att barn utsätts för
onödiga kliniska prövningar och utan att godkännandet av
nya läkemedel till vuxna fördröjs”. Läkemedelsindustrins
kritik mot Barnförordningen riktas mot den ökade administrativa bördan, svårigheter kring etik och patientrekrytering
samt att PIP ska lämnas in allt för tidigt i forskningsprocessen. Att kostnaderna för forskning gått upp – nu i snitt
4 miljarder amerikanska dollar/nytt läkemedel – och att
vården deltar allt mindre i kliniska prövningar är generella
problem för all läkemedelsforskning.
Niklas Hedberg, chef för avdelningen nya läkemedel inom
TLV, talade om den svåra avvägningen då TLV ska avgöra
om ett läkemedel ska subventioneras eller inte. Han framhöll
att läkemedel till barn, liksom till andra åldersgrupper, inte
särbehandlas inom TLV. De enda rättesnörena TLV har är
riksdagens prioriteringar samt att de ska subventionera de
preparat som ger mest behandlingsresultat för priset.
Nationellt kunskapsstöd för barns läkemedel
Synnöve Lindemalm, biträdande överläkare i barnläkemedelsgruppen vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus, talade om
doseringsproblem för barnläkemedel och angav tre förutsättningar för bättre läkemedelsbehandling av barn: elektroniskt ordinationsstöd som är oberoende av journalsystemet,
nyhe ter och r apporter
rimlighetskontroll för att undvika potensfel vid dosering
samt ett kunskapscentrum för barnläkemedel.
Mikael Hoffmann, chef för Nätverket för läkemedelsepidemiologi (NEPI), talade generellt om ordinationsstöd.
Beslutsstöd kan vara utformade så att det är svårt att göra fel
– risken är alltför många varningar – eller så att det är lätt att
göra rätt – risken är att de kan inge falsk trygghet.
Erik Normann, verksamhetschef vid Intensivvårdsavdelningen för nyfödda vid Akademiska sjukhuset, pekade på
skillnader inom läkemedelsbehandling mellan olika
barnsjukhus/-avdelningar. En strävan är att samla olika erfarenheter i ett ”kunskapsmoln”, som alla aktörer kan få del av.
Han avslutade sitt inlägg med att ställa frågan vem som skall
förvalta detta kunskapsmoln: professionen, huvudmännen
eller en myndighet?
Piller, pannkakor och pasta
Pernilla Båtsby, barnsjuksköterska från Vrinnevisjukhuset,
talade om utmaningen i att få medicinen barnanpassad och
gav flera praktiska exempel på hur barn kan förmås att ta sina
läkemedel.
Per Nydert, apotekare i barnläkemedelsgruppen vid Astrid
Lindgrens Barnsjukhus, föreläste på temat säkra läkemedel
till barn. I läkemedelskedjan är förskrivning och iordningställande de svagaste länkarna och därför värda mest uppmärksamhet. Han tyckte att ökad säkerhet kan åstadkommas
om man ställer högre krav redan vid upphandling av läkemedel, ställer barnkrav i e-journalsystem, förbättrar och förenklar licenshanteringen samt får avsätta mer tid.
Hur samverkar Läkemedelsverket med andra
myndigheter i läkemedelsfrågor?
Frågor som rör läkemedel berör många olika aktörer.
Läkemedelsverket är en av dessa, och samverkar intimt
med andra myndigheter beroende på frågeställning
och situation. Alla myndigheterna producerar kunskapsunderlag med olika infallsvinklar som behandlar
läkemedelsområdet.
Läkemedelsverkets nationella och
europeiska roll
Läkemedelsverket är den nationella myndighet som har
övergripande ansvar för tillstånd, tillsyn och uppföljning av
läkemedels säkerhet i Sverige ur ett livscykelperspektiv.
Ofta kommer Läkemedelsverkets roll som tillstånds – och
tillsynsmyndighet i fokus. Läkemedelsverket samverkar med
de övriga europeiska läkemedelsmyndigheterna, som samordnas av den europeiska myndigheten EMA. För sjukvård
och patienter leder arbetet till en bättre information om
produkten och hur den ska användas. I detta arbete är Läkemedelsverket beroende av kunskapsåterföring från vården,
andra myndigheter såväl nationellt som internationellt, liksom från läkemedelstillverkarna, för att regelbundet kunna
bedöma ett läkemedels nytta och eventuella risker när det
används bredare i samhället.
Genom den nationella läkemedelsstrategin har Läkemedelsverket även samordningsansvaret för uppföljning av läkemedelsanvändningen i Sverige. Läkemedelsverket kartlägger också kunskapsluckor och behov av kunskapsunderlag
inom läkemedelsområdet. Detta sker genom interaktion
med läkemedelskommittéer, professionsföreträdare, patientföreningar och andra intressenter. Läkemedelsverket
publicerar behandlingsrekommendationer och andra kunskapsstöd som ligger nära vårdgivarens dagliga arbete.
Socialstyrelsens arbete berör läkemedelsfrågor på flera olika sätt
Socialstyrelsens (SoS:s) uppdrag berör läkemedelsfrågor på
flera olika sätt. Det handlar bland annat om att ge rekommendationer som stöd för ledning och prioritering genom
nationella riktlinjer och nationella indikationer. Socialstyrelsen är också samordnande myndighet i frågor som rör
smittskydd och i det ligger bland annat att föreslå förändringar i nationella vaccinationsprogram och ge vissa behandlingsrekommendationer, till exempel med antivirala
läkemedel. Socialstyrelsen ansvarar också i händelse av en
pandemi för nationell försörjning av vissa antidoter och
vacciner som sällan används, samt att hålla säkerhetslager av
antibiotika och vissa läkemedel.
Den nationella utvecklingen av vård och omsorg och effekterna av olika åtgärder ligger också på Socialstyrelsen och
följs av så kallade Öppna Jämförelser som bygger på utveckling av nationella indikatorer för god vård och omsorg.
Tillsammans med Sveriges Kommuner och Landsting
(SKL) och Läkemedelsverket utvecklas indikatorer som
speglar god läkemedelsanvändning i ett nytt uppdrag. Inom
äldreområdet har Socialstyrelsen utformat läkemedelsindikatorer som bygger på läkemedelsrekommendationer i Socialstyrelsens nationella riktlinjer. Myndigheten ansvarar för
hälsodataregister och socialtjänstregister som på olika sätt
används för forskning, statistik samt uppföljning och utvärdering. Inom läkemedelsområdet är läkemedelsregistret
den viktigaste datakällan.
Socialstyrelsen tar också fram föreskrifter och allmänna
råd (SOSFS) för vård och omsorg. För att öka patientsäkerheten och säkerställa god vård vid behandling med läkemedel
har myndigheten till exempel tagit fram regler om krav på
kompetens, ansvar och läkemedelsgenomgångar.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
9
nyhe ter och r apporter
TLV tar ett hälsoekonomiskt ansvar
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, beslutar om
pris och subvention för läkemedel som ska ingå i högkostnadsskyddet. När TLV beslutar om läkemedel ska vara subventionerade vägs kostnaden för behandlingen mot dess effekt och nytta. Bedömningen av kostnadseffektiviteten ska
sedan vägas samman med två andra principer: behovs- och
solidaritetsprincipen, som innebär att de som har de största
medicinska behoven ska få mer av vårdens resurser än andra
patientgrupper, och människovärdesprincipen som innebär
att vården ska respektera alla människors lika värde. Alla läkemedel behandlas inte av TLV eftersom det enskilda företaget avgör om man ska ansöka om subvention eller ej. Tidsmässigt kommer TLV:s beslut in strax efter godkännandet av
marknadsföringstillståndet. Även TLV kan sägas ha ett livscykelperspektiv i den meningen att ett läkemedel senare kan
komma att uteslutas ur subventionssystemet. I och med en
omprövning av ett terapiområde kan läkemedlens förmånsstatus revideras.
SBU granskar hälso- och sjukvårdsfrågors
vetenskapliga stöd i litteraturen
SBU (Statens beredning för medicinsk utvärdering) utreder
evidens för olika vetenskapliga frågor och områden, till exempel publicerade behandlingsmetoder och vilken evidens
de vilar på. SBU:s Gula rapporter är behovsinitierade genom
efterfrågan från profession och andra myndigheter. Ett särskilt uppdrag som SBU har är inventering av kunskapsluckor
som behöver täckas. SBU ger också stöd till beslutsfattare i
olika frågor genom snabba utredningar, så kallade SBUAlert-rapporter.
SMI sköter smittskyddsövervakning i ett
nationellt-internationellt perspektiv
Smittskyddsinstitutet har som huvuduppdrag att övervaka
folkhälsan när det handlar om smittsamma sjukdomar, i
samverkan med landstingens smittskyddsläkare och internationella aktörer som WHO och den europeiska smittskyddsmyndigheten, ECDC. Läkemedelsverket, Socialstyrelsen och
SMI samverkar i vaccin-, antibiotika- och resistensfrågor.
Folkhälsoinstitutet har ett övergripande
perspektiv
Folkhälsoinstitutets uppdrag är brett och gränssnitt mot
Läkemedelsverket finns bland annat inom övervakning av
folkhälsoläget inom missbruksområdet och när det gäller
alternativa metoder till läkemedelsbehandling.
MSG – samordning av myndigheternas
perspektiv
Samverkan kring kunskapsunderlag behövs när myndigheternas gränssnitt behöver förtydligas. Detta hanteras genom
myndigheternas samordningsgrupp, MSG, som består av två
representanter från respektive myndighet (SoS, Läkemedelsverket, TLV, SBU, SMI och FHI). MSG samverkar även med
sjukvårdshuvudmännen genom Nationella samordningsgrupp för kunskapsstyrning, NSK.
10
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Kunskapsstyrning genom olika kunskapsunderlag
Alla nämnda myndigheter har ett informationsansvar gentemot såväl allmänhet som profession och hälso- och sjukvårdshuvudmännen. Detta görs idag genom olika publikationer och kunskapsunderlag. Kunskapsunderlagen kan
sägas vara olika typer av produkter med lite olika profil och
syften (några exempel ges i Tabell I). Även normerande dokument såsom allmänna råd och föreskrifter är en typ av
kunskapsstyrningsdokument.
Samverkan inom missbruksområdet
Samverkan om missbruk är ett bra exempel som visar på
myndigheternas olika roller. Låt oss ta ett fiktivt exempel –
ett nytt läkemedel med missbrukspotential, till exempel en
opioid, som godkänts i Europa för behandling av cancersmärta. En godkänd produktresumé, SmPC, publiceras
och senare publiceras också en relativt detaljerad vetenskaplig
diskussion i en European Public Assessment Report (EPAR)
på EMA:s webbplats. I anslutning till godkännandet skriver
Läkemedelsverket en läkemedelsmonografi på svenska. Om
Läkemedelsverket tidigare har utarbetat en behandlingsrekommendation inom området tillsammans med nationella
experter, kan denna komma att behöva uppdateras vilket
behöver stämmas av med övriga myndigheter. Läkemedelsverket (och EMA) kan ställa krav på företaget att detta nya
läkemedel ska följas särskilt med avseende på missbrukspotentialen och andra biverkningar i den så kallade Risk Management Profile som alltid finns med i underlaget för godkännandet.
TLV får i anslutning till godkännandet en fråga om hälsoekonomisk värdering av olika beredningar för den nya
opioiden och tar ställning till subvention på företagets begäran. En eventuell uppdatering av terapiområdet och subventioner kan också bli aktuell.
Socialstyrelsen för också diskussionen om var denna typ
av behandling har sin plats hos cancersjuka i berörda nationella riktlinjer.
Med läkemedelsepidemiologiska metoder kan användningen i olika patientgrupper jämte försäljningen studeras
och följas. Här kan Läkemedelsverket beställa data ur läkemedelsregistret från Socialstyrelsen, som förvaltar hälsodataregister som läkemedelsregistret, patient- och slutenvårdsregister. Läkemedelsverket har också rätt att begära ut data
från slutenvård om en säkerhetssignal behöver följas upp.
Uppföljning av opioidanvändning i öppenvård i Sverige kan
till exempel bli en indikator i Öppna Jämförelser.
Misstänkta säkerhetsproblem och missbruk
kopplat till produkten
Giftinformationscentralen på Läkemedelsverket, som får
signaler om intoxikationer och missbruk direkt från akutoch intensivvårdsläkare, kan skicka frågan för vidare utredning. Säkerhetsproblem som kan ha med olaglig användning
att göra övervakas av Läkemedelsverket tillsammans med
tull, polismyndighet och rättsmedicinalverk genom spaning
på eventuellt missbruk, olaglig handel, tullbeslag och annat
läckage till svarta marknaden.
nyhe ter och r apporter
Tabell I. Exempel på olika typer av kunskapsunderlag från myndigheterna.
Myndighet
Underlag
Profil/syfte
Målgrupp
Läkemedelsverket
Produktresumé, SmPC
Godkänd indikation, hur läkemedlet ska ges, säkerhetsinformation/biverkningsinformation
Förskrivare och andra vårdprofessioner
– läkemedelskommittéer
Läkemedelsverket
Monografi
Klinisk information om effekt-nytta
och säkerhet vid godkännandet
Förskrivare och andra vårdprofessioner
– läkemedelskommittéer
EMA
EPAR
Relativt detaljerat vetenskapligt
underlag till grund för godkännandet
Experter, förskrivare och andra vårdprofessioner – läkemedelskommittéer
Läkemedelsverket
Behandlingsrekommendation
farmakoterapi
Genomgång av ett tillstånd, till
exempel ”Behandling av smärta
med opioider”, med flera olika
kliniska aspekter av läkemedelsbehandlingen. Vårdnära.
Förskrivare och andra vårdprofessioner
– läkemedelskommittéer
Läkemedelsverket
Evidensbaserad praktik och
klinisk praxis (kunskapsstöd)
Genomgång av hur man hanterar
en vårdnära läkemedelsrelaterad
användningsfråga.
Förskrivare och andra vårdprofessioner
–läkemedelskommittéer
SBU
Gul Rapport
Evidens för en viss medicinsk
åtgärd, läkemedelsbehandling,
diagnostisk metod etc.
Professioner och experter
SBU
Alert
Snabb rapport i mindre frågeställningar.
Professioner, experter och beslutsfattare
SoS
Nationella Riktlinjer
Stöd till styrning och ledning
genom rekommendationer om
vilka behandlingar och metoder
som olika verksamheter inom
vård och omsorg bör satsa resurser
på.
Politiker, tjänstemän och verksamhetschefer, övrig vård- och omsorgspersonal samt patienter, brukare och
anhöriga
SoS
Nationell Indikation
När användningen av en metod,
medicinteknisk produkt, diagnostik eller läkemedel är ojämlik eller
det av andra skäl finns behov av
ett kunskapsbaserat beslutsstöd.
Professioner, experter och beslutsfattare
SoS
Systematiska översikter och
kartläggningar
Systematisk granskning och
beskrivning av forskningsläget,
till exempel effekten av olika
åtgärder och insatser.
Professioner, experter och beslutsfattare
SoS
Vägledning
Vägledning kring hur man bör
arbeta utifrån bästa tillgängliga
forskning, erfarenhet och reglering.
Professioner, experter och beslutsfattare
SoS
Öppna Jämförelser
Tematiska rapporter
Genomgång av det nationella
läget inom ett område.
Professioner, experter och beslutsfattare
SoS och SMI
Smittskyddsrapport
Rapport som ger översikt över
smittskyddsläget nationellt och
internationellt.
Smittskyddsenheter, professioner,
experter och beslutsfattare
SMI
Kunskapsunderlag,
vetenskapliga rapporter
Behandlar olika typer av frågor
inom smittskyddsområdet.
Smittskyddsenheter, professioner,
experter och beslutsfattare
FHI
Folkhälsorapporter
Rapporter ger översikt av folkhälsoläget ur olika aspekter på ett
övergripande plan.
Professioner, experter och beslutsfattare
TLV
Subventionsbeslut
Beslut om att ett läkemedel
ska ingå i högkostnadsskyddet
samt eventuella subventionsbegränsningar.
Företag, apotek, förskrivare,
läkemedelsenheter i landstingen, SKL
och läkemedelskommittéer
TLV
Omprövningar
Omprövningar av subventionen
för läkemedel inom högkostnadsskyddet.
Företag, apotek, förskrivare,
läkemedelsenheter i landstingen, SKL
och läkemedelskommittéer
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
11
nyhe ter och r apporter
Misstänkta säkerhetsproblem och missbruk
kopplat till produkten, forts.
Via beställning av data från Socialstyrelsen övervakas professionernas förskrivningsmönster. Socialstyrelsen kan ta
initiativ till att göra en Nationell Indikation, som samordnar
synen på under vilka omständigheter preparatet ska förskrivas, kopplat till en Nationell Riktlinje.
Biverkningsrapporteringen för det nya läkemedlet följs av
Läkemedelsverket. Numera ingår missbrukspotential, överdos och fall av missbruk som avvikande användning som ska
rapporteras som biverkning av såväl patienter, läkare som
andra vårdprofessioner, inklusive apotekare och receptarier,
till Läkemedelsverket.
Smittskyddsinstitutets roll i den situation som kan uppstå
är att övervaka smittspridning som ett eventuellt missbruk
av läkemedlet medför om det till exempel injiceras eller används i ett visst missbruksled där blodsmitta är en stor risk.
Folkhälsoinstitutet kan undersöka vanor hos ungdomar
och spana på trender i tidiga missbruksled och på detta sätt
bidra till bilden.
TLV, som beslutar om subvention, kan vid signal från övriga
myndigheter och hälso- och sjukvård om att förskrivningen
ökar på ett oroväckande sätt, göra en översyn och utesluta ett
läkemedel ur högkostnadsskyddet, om det till exempel i hög
grad förskrivs utanför sin subventionsbegränsning.
SBU kan bidra till kunskapsläget genom att i olika kompletterande frågeställningar göra snabba utredningar på
området för att söka efter metoder att begränsa denna typ av
utveckling, eller evidensgradera olika behandlingsmetoder
för missbruk.
Läkemedelsverket ställer krav på läkemedelstillverkaren
att uppdatera ny information om säkerhet och går ut med
kommunikation om signaler som utreds. Vid mycket stora
identifierade säkerhetsrisker eller skadeverkningar har Läkemedelsverket möjlighet att initiera en paneuropeisk säkerhetsutredning inför eventuell indragning av marknadsföringstillståndet som sista åtgärd.
Myndighetsöversynen
Statens vård och omsorgsutredning som blev klar våren
2012 håller nu på att konkretiseras. Det innebär sannolikt
ett större grepp om kunskapsstyrning, samordning av perspektiv och besked från de olika myndigheterna i gemensamma frågor.
Under 2012 beslutades att Inspektionen inom Socialstyrelsen bryts ut till Inspektionen för vård och omsorg (IVO)
från och med 1 juni 2013. IVO kommer att bli en viktig
samarbetspartner för Läkemedelsverket även när det gäller
kunskapsstyrning av till exempel läkemedelssäkerhetsproblem och apoteksmarknad.
Under hösten 2013 slås FHI och SMI samman och bildar
en ny folkhälsomyndighet. Samtidigt pågår överläggningar
om hur resterande kunskaps- och expertmyndigheter ska
organiseras på bästa sätt.
Arbetssättet inom Myndigheternas samordningsgrupp
har efter myndighetsöversynen också förändrats. Myndigheterna ger gemensamma kurser i vetenskaplig värdering
och evidensgradering och samordnar sin syn på hur man
löser olika frågor. Kartläggning av behov av kunskapsunderlag från olika intressenter, hälso- och sjukvård och professioner
görs gemensamt av myndigheterna i år, genom MSG. Interaktionen med hälso- och sjukvårdsregionernas kunskapsstyrningsorganisation på SKL, NSK (Nationella samordningsgruppen för kunskapsstyrning), i vilken MSG ingår, är
också samordnad. Trots den översyn som görs kommer
myndigheterna även i framtiden behöva ha en nära samverkan i frågor som rör hälsa, vård och omsorg.
Planering för Läkemedelsverkets expertmöten hösten 2013
Expertmötena är grunden för Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer. Detta är de teman
vi planerar att ta upp under hösten 2013.
10–11 septemberAntibiotikabehandling av odontologiska infektioner
16–17 oktoberAntikonception
13–14 novemberProcedurrelaterad smärta hos barn
28–29 novemberAtt förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel
12
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
nyhe ter och r apporter
Inrapporterade biverkningar från sjukvård
och allmänhet 2012
Under 2012 tog Läkemedelsverket emot 5 237 rapporter
om biverkningar från den svenska hälso- och sjukvården.
Från allmänheten inkom 1 074 rapporter. Biverkningsrapporteringen för 2012 visar ett likartat mönster som
för 2011.
Från hälso- och sjukvården är Waran det vanligast rapporterade läkemedlet med allvarliga biverkningar som främst består av hjärnblödningar. Dessa är kända biverkningar. Rapporteringsfrekvensen är oförändrad jämfört med tidigare år.
Många allvarliga rapporter ses också för läkemedel mot reumatoid artrit (Remicade, Embrel och Humira). Den frekventa rapporteringen av dessa läkemedel förklaras främst av
att man har en så kallad registeruppföljning som innebär en
mer aktiv uppföljning av patienter som står på läkemedlet.
Det läkemedel som orsakar de flesta rapporterna om icke
allvarliga reaktioner från hälso- och sjukvården är vaccinet
Gardasil. Den ökade rapporteringen beror främst på att vaccinet numera ingår i det nationella vaccinationsprogrammet.
Bland konsumentrapporterna är Pandemrix det i särklass
vanligast rapporterade läkemedlet. Många av dessa rapporter
handlar om narkolepsi.
Rapporteringen är ett viktigt instrument för att öka
kunskapen om de läkemedel som används. Det är därför
viktigt att hälso- och sjukvårdspersonal och allmänheten
rapporterar biverkningar, redan vid minsta misstanke om
läkemedelsbiverkning.
– De mer ovanliga biverkningarna upptäcks sällan i de
kliniska prövningarna som är underlaget för biverkningsprofilen vid godkännandet av läkemedlet. Här är rapporteringen
från sjukvård och patienter en väldigt viktig informationskälla, säger Kerstin Jansson, chef vid Enheten för läkemedelssäkerhet. Sjukvårdens och patienternas biverkningsrapporter kompletterar varandra.
Signaler om biverkningar kan leda till att Läkemedelsverket
och/eller den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA)
vidtar åtgärder, till exempel begränsar användningen, omprövar godkännandet eller startar specifik säkerhetsuppföljning av läkemedlet för att mer systematiskt samla in den
kunskap som finns efter att läkemedlet har använts i en
större population.
Under 2012 började en ny europeisk lagstiftning för
övervakning och uppföljning av läkemedelssäkerheten att
gälla. Den innebar bland annat att definitionen av vad som är
en biverkning utökades. Idag omfattar begreppet även överdoseringar, användning utanför rekommenderade indikationer, felanvändning och förfalskade läkemedel. Nya grupper
fick också formell behörighet som rapportörer, till exempel
farmacevter och konsumenter.
Rapporter från den svenska hälso- och sjukvården registreras i den svenska biverkningsdatabasen (SWEDIS). I
samtliga fall där det finns en allvarlig biverkning rapporterad
vidarebefordras informationen till det europeiska systemet
Eudravigilance.
Se även www.lakemedelsverket.se Inrapporterade biverkningar 2012 från hälso- och sjukvården samt allmänheten.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2013 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
13
f r åg o r t ill l ä k e m e d e l s v e r k e t
?
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några
frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av.
Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen
helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon
0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.
Jag undrar varför informationen om maximal dygnsdos kan skilja sig åt mellan olika utbytbara produkter
innehållande paracetamol? Jag har sett att maxdosen kan vara både 3 och 4 gram beroende på
produkt.
Att det anges olika maxdoser för produkter innehållande
paracetamol är ingen önskvärd situation och det är förståeligt
att det både kan skapa osäkerhet hos expedierande farmacevt
och oro hos kunden.
Situationen har sin förklaring i att läkemedel ofta godkänns i flera EU-länder samtidigt. Olika traditioner och
behandlingsrekommendationer förekommer i olika länder
och detta kan göra avtryck i produktinformationen. I det
här fallet har företagen själva velat ha en maxdos på 3 gram
då denna rekommendation finns i en del andra EU-länder.
Resultatet har blivit att informationen skiljer sig åt mellan
utbytbara produkter innehållande paracetamol.
Det sker en kontinuerlig översyn av produktinformationen
för de flesta generika, för att undvika motsägande budskap
om exempelvis maxdoser. Läkemedelsverket har flera gånger
föreslagit en genomgång av produktinformationen för alla
paracetamolprodukter i EU, för att göra dem samstämmiga.
Men något sådant arbete har dock inte påbörjats.
Läkemedelsverkets bedömning är att skillnader i angiven
maxdos inte utgör något hinder för utbytbarhet för produkter innehållande paracetamol. Ett godkänt läkemedel med
paracetamol har i det här fallet samma säkerhetsmarginal
som ett annat läkemedel innehållande paracetamol eftersom
maxdosen är relaterad till den aktiva substansen. Säkerhetsprofilen är inte annorlunda trots en annan angiven maxdos.
Är läkemedlet skrivet på recept ska det alltid tas enligt
läkarens anvisning, så viktigt att poängtera är att det alltid är
förskrivarens dosering som gäller. Det kan i den här typen av
fall vara extra lämpligt att berätta för patienten att läkemedlet ska tas enligt doseringen som anges på etiketten.
Jag är rökare och undrar om en e-cigarett kan vara
ett alternativ till vanliga cigaretter. Har ni någon
information om dessa?
Vanligtvis består e-cigaretter, eller elektroniska cigaretter,
av en cigarettformad metallhylsa med en kammare som
kan laddas med en vätska eller ampull. Vätskan eller ampullen innehåller olika lösningsmedel, aromämnen och ibland
nikotin.
14
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Nikotin har en välkänd farmakologisk effekt. E-cigaretter,
påfyllnadsvätskor och ampuller som innehåller nikotin bedöms vanligtvis vara läkemedel. Idag finns inga e-cigaretter
innehållande nikotin som är godkända läkemedel i Sverige.
Försäljning av e-cigaretter och vätskor med nikotin kan
därför bryta mot läkemedelslagen eftersom läkemedel ska
vara godkända eller registrerade innan de får säljas.
E-cigaretter som inte innehåller något nikotin utan endast aromämnen, omfattas inte av läkemedelslagen eller
någon annan särlagstiftning. Eftersom de inte omfattas av
läkemedelslagstiftningen har Läkemedelsverket inte gjort
någon bedömning gällande effekt och säkerhet för dessa
produkter.
Produkter som innehåller tobak, som exempelvis vanliga
cigaretter och snus, regleras av tobakslagstiftningen.
Jag har en patient som får allvarliga allergiska reaktioner på mjölkprotein. Vad gäller för laktos som ingår
i läkemedel? Kan det finnas spår av mjölkprotein?
Det finns inga garantier för att laktos som används i tabletter
och i läkemedel för inhalation är helt fritt från mjölkprotein.
Laktos tillverkas från mjölk och rester av mjölkprotein kan
finnas kvar.
Det finns rapporter om att personer som är mycket känsliga för mjölkprotein reagerat på inhalationsläkemedel med
laktos. För just inhalationsläkemedel där laktos är ett av
innehållsämnena förekommer i vissa fall en varning i produktresumén för eventuellt innehåll av mjölkprotein. Däremot finns denna typ av varning inte med i produktresumén
för några laktosinnehållande orala läkemedel. Laktos är
mycket vanligt förekommande som bland annat fyllnadsmedel i tabletter och så vitt våra farmaciexperter vet har det inte
kommit in några rapporter om att det skulle vara något
problem med överkänslighet för mjölkprotein vid intag av
tabletter.
Då det inte finns några garantier för att laktos är helt fritt
från mjölkprotein bör man vara försiktig om man har en
patient som är mycket känslig för mjölkprotein. Rådet är då
att skriva ut ett motsvarande läkemedel som inte innehåller
laktos och i receptet kryssa i att utbyte inte får göras på
apoteket.
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
Neonatal sepsis
– ny behandlingsrekommendation
Bakgrund
Som ett led i regeringsuppdraget Utvidga kunskapen om
barns läkemedel och dess användning anordnade Läkemedelsverket i maj 2011 ett expertmöte med barnläkare, barnapotekare, barnsjuksköterskor och distriktsläkare med speciellt intresse för läkemedelsfrågor. Syftet med mötet var att
inventera behoven och identifiera kunskapsluckor samt föreslå och prioritera behandlingsrekommendationer och andra
aktiviteter inom området läkemedel för barn. Att ta fram en
behandlingsrekommendation vid neonatal sepsis var ett av
de angelägna områden som då prioriterades och som resulterade i ett expertmöte i november 2012, vid vilket dessa behandlingsrekommendationer utarbetades. Planering och
genomförande har skett i samarbete med Smittskyddsinstitutet och Socialstyrelsen.
Inledning
Neonatal sepsis är ett livshotande tillstånd som kräver intensivvård och specifik behandling med antibiotika. Eftersom
virus- och svampinfektioner kan förekomma vid sidan om
bakteriella infektioner och bidra till differentialdiagnostiska
svårigheter ingår även avsnitt om diagnostik och behandling
av virus- och svampinfektioner.
Det är välkänt att många av de läkemedel som ges till
barn, speciellt till nyfödda barn, är ofullständigt dokumenterade vad gäller effekt, säkerhet och dosering. För många
läkemedel saknas således stöd i godkänd produktinformation
för användning till nyfödda barn, det vill säga behandlingen
ges off label (Tabell I). Detta innebär att dessa behandlingsrekommendationer ofta vilar på beprövad erfarenhet snarare
än på evidens. Rekommendationerna har framtagits gemensamt av experterna och bygger på konsensus i gruppen.
Som stöd för rekommendationerna finns bakgrundsdokument, för vilka respektive författare ansvarar. I bakgrundsdokumenten finns, förutom detaljerad information om varje ämnesområde, även referenser. Om något i rekommendationerna ter
sig oklart, hänvisas därför till bakgrundsdokumenten.
Epidemiologi, riskfaktorer
Epidemiologi
Bakteriella infektioner som drabbar nyfödda är ett vanligt
problem. Svenska studier redovisar en incidens av verifierad
neonatal sepsis (det vill säga positiv blododling, fynd av relevant agens samt kliniska symtom/tecken förenliga med infektion) på 3–4 per 1 000 levande födda, med en mortalitet
omkring 9–15 %. Mortaliteten i neonatal sepsis är väsentligt
högre för barn som är för tidigt födda. Många gånger kan
blododling vara negativ trots att det kliniska förloppet och
blodmarkörer talar för att en allvarlig infektion föreligger, så
kallad klinisk sepsis.
Under femårsperioden 1997–2001 var incidensen av tidigt debuterande sepsis med grupp B-streptokocker (GBS) i
Sverige 0,4/1 000, med en mortalitet på drygt 7 %. Mortaliteten vid gramnegativ sepsis är högre än vid grampositiv
genes, och kan för underburna barn vara upp till drygt 40 %
enligt vissa undersökningar.
Etiologi och riskfaktorer, sekvele
Tidig sepsis (debut under de första tre levnadsdygnen) orsakas vanligen av vertikal spridning av bakterier från modern
till barnet i samband med förlossningen. Riskfaktorer för att
drabbas av tidig neonatal sepsis är underburenhet och riskfaktorer relaterade till modern.
Vid sent debuterande sepsis (debut senare än 72 timmar
efter födelsen) är spridningen horisontell och vanligen vårdrelaterad. Risken för infektion sammanhänger med en rad
olika faktorer, till exempel virulens hos den mikroflora som
barnet möter samt expositionstiden och ett omoget infektionsförsvar. Intensivvård efter födelsen medför upprepade
invasiva procedurer som bryter igenom naturliga barriärer i
hud och slemhinnor, vilket ger en ökad risk för infektioner.
När det gäller neonatala infektioner med GBS definieras
dessa på ett något annorlunda sätt. ”Tidigt debuterande”
GBS-infektion debuterar dag 0–6, och ”sent debuterande”
debuterar från sju dagars ålder.
Barn som överlever en neonatal sepsis löper ökad risk att
drabbas av psykomotorisk utvecklingsförsening, till exempel
utveckling av CP-syndrom och möjligen i ett längre perspektiv neuropsykiatrisk sjukdom. Risken för sekvele efter neonatal sepsis är särskilt ökad i gruppen för tidigt födda barn, där
flera bidragande faktorer kan påverka barnets utveckling i
negativ riktning. Vid meningit är risken för framtida handikapp mycket stor, 20 till 30 %.
Förebyggande åtgärder
Att förebygga vårdrelaterade infektioner måste vara en del av
rutinverksamheten inom neonatal intensivvård, som är en
verksamhet där risken för infektioner och spridning av smitta
är mycket stor (Faktaruta 1).
Faktaruta 1. Åtgärder för att förebygga infektioner och
minska behovet av antibiotika i nyföddhetsperioden.
•
•
•
•
Strikt följsamhet till hygienrutiner och undvikande av
överbeläggning.
Strikta rutiner för anläggning och skötsel av centrala
och perifera infarter.
Antibiotikabehandling måste utformas optimalt med
avseende på antibiotikaval och behandlingstidens längd
för att minimera riskerna för behandlingssvikt och resistensutveckling.
Kontinuerlig nationell övervakning av neonatala infektioner
i syfte att värdera förändringar över tid avseende infektionsmönster, dominerande agens och resistensutveckling, behövs för att bedöma effekten av olika förbättringsåtgärder.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
15
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
Tabell I. Förekomst (eller avsaknad) av information i produktinformationen* om dosering för nyfödda fullgångna
eller underburna barn för de läkemedelssubstanser som ingår i denna behandlingsrekommendation. Endast
information om dosering med intravenösa beredningsformer presenteras.
Läkemedelssubstans
Information om dosering för
nyfödda barn i produktinformationen
Kommentar
Fullgångna
Underburna
Amikacin
Ja
Ja
I behandlingsrekommendationen anges en högre dos (mg/kg) samt längre
doseringsintervall än i produktinformationen.
Ampicillin
Nej
Nej
Information om dosering för nyfödda finns för intramuskulär men inte för
intravenös beredningsform.
Bensylpenicillin
Ja
Ja
I behandlingsrekommendationen anges en högre dos (mg/kg) samt längre
doseringsintervall än i produktinformationen.
Cefotaxim
Ja
Ja
Cefuroxim
Ja
Nej
Ceftazidim
Ja
Nej
Gentamicin
Ja
Nej
Antibakteriella medel
Tobramycin
Ja
Ja
I produktinformationen anges att tobramycin ska användas med försiktighet
till prematura och neonatala barn på grund av att deras renala omognad
resulterar i förlängda halveringstider.
Isoxazolylpenicillin
(kloxacillin)
Nej
Nej
Klindamycin
Nej
Nej
Uppgift om dosering för nyfödda saknas avseende intravenös men finns
för oral beredningsform.
Linezolid
Nej
Nej
Meropenem
Nej
Nej
Metronidazol
Ja
Ja
Piperacillin-tazobactam
Nej
Nej
Rifampicin
Ja
Nej
Vankomycin
Ja
Nej
Aciklovir
Ja
Nej
Ganciklovir
Nej
Nej
Flukonazol
Ja
Nej
Amfotericin B
Nej
Nej
Micafungin
Ja
Nej
Caspofungin
Nej
Nej
I produktinformationen anges ”För nyfödda barn med gestationsålder
< 40 veckor kan ackumulation av metronidazol ske under 1:a levnadsveckan,
varför serumkoncentrationer om möjligt bör kontrolleras efter några dygns
terapi”.
Uppgift om dosering för underburna barn saknas. I produktinformationen
anges: ”då leverenzymsystemet är ofullständigt utvecklat hos prematura och
nyfödda, bör behandling med rifampicin endast ske när så är nödvändigt”.
Antivirala medel
Antifungala medel
Produktinformationen hänvisar till ett längre doseringsintervall jämfört
det som anges i denna behandlingsrekommendation.
* Produktinformation (Summary of Product Characteristics) för alla godkända läkemedelssubstanser finns på www.lakemedelsverket.se och
på www.fass.se.
Läkemedelsbehandling i nyföddhetsperioden
Farmakologiska aspekter
Den postnatala utvecklingen av fysiologiska funktioner påverkas av barnets mognadsgrad vid födelsen och har stor
betydelse för barnets känslighet för läkemedel och för dess
förmåga att metabolisera och utsöndra läkemedel. De farmakologiska effekterna och biverkningarna kan sammanfattas i begreppet farmakodynamik. Utfallet avgörs av barnets känslighet för läkemedlets effekter samt av variationen i
16
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
läkemedlets kinetik (upptag, fördelning, metabolism och
utsöndring). Mognaden av njurfunktionen, som har stor betydelse för eliminationen av många antibiotika, är långsammare hos underburna barn än hos fullgångna barn.
Läkemedelshantering på neonatalavdelning
Läkemedelshanteringen inkluderar ordination, beställning,
iordningställande och administrering av läkemedel. För
detta bör lokala riktlinjer finnas (Faktaruta 2).
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
Faktaruta 2. Vad lokala riktlinjer för läkemedelshantering på neonatalavdelning bör omfatta.
•
•
•
•
•
•
Hantering av små volymer.
Nödvändiga åtgärder för säkert iordningställande av
läkemedel, till exempel programmering av sprutpumpar och riskanalys av allergena läkemedel.
Ändamålsenliga volymer utifrån nyföddas behov
(apoteksberedda sprutor) bör användas när godkända
läkemedelsalternativ inte finns att tillgå, för att minska
risken för avvikelser i samband med iordningställande
samt för att skydda personal och minska kassation.
Ordinationer till nyfödda bör alltid ske utifrån både
volym och mängd med koncentration angiven.
Iordningställande av läkemedel bör göras i ostörd
miljö för att minimera risken för fel.
Rutiner för biverkningsrapportering.
Koncentrationsbestämningar av infektionsläkemedel
hos nyfödda
Koncentrationsbestämningar av vissa infektionsläkemedel i
plasma/serum kan vara en viktig hjälp för individanpassad
dosering. Vid allvarliga neonatala infektioner kompliceras
doseringen bland annat av omogen njurfunktion. Det individuella behovet av koncentrationsbestämningar kan för
samma läkemedel variera stort mellan olika kliniska situationer (Tabell II).
Klinisk och mikrobiologisk diagnostik
Klinisk diagnostik
Underdiagnostik av allvarlig neonatal infektion kan snabbt
leda till en förvärrad situation med septisk chock och till och
med dödsfall, medan överdiagnostik kan leda till onödig
antibiotikaanvändning. Trötthet, dålig hudfärg, episoder av
apné och bradykardi är vanliga symtom på sepsis.
Att med hjälp av händer, ögon, öron och stetoskop undersöka patienten och tolka dessa symtom är och förblir grunden
för all diagnostik. Som komplement till detta har läkaren ett
antal diagnostiska metoder att tillgå, alla med sina olika
styrkor och svagheter (Tabell III). Det finns idag ingen
metod som har optimal snabbhet, sensitivitet och specificitet.
CRP är det mest använda diagnostiska testet.
Bakteriologisk diagnostik
Bakteriologisk diagnostik av maternell infektion
Maternell bakteriemi innebär en risk för fostret/barnet.
Blododling på modern bör därför tas frikostigt. Listerios hos
modern kan förlöpa med milda symtom eller likna influensa.
Oberoende av moderns symtom kan listerios medföra en
betydande risk för fosterdöd eller svår infektion hos barnet i
nyföddhetsperioden.
Bakteriellt spektrum
Ett mycket brett spektrum av bakterier kan ge upphov till
neonatal sepsis. Det kan förekomma lokala skillnader både
vad gäller förekomst av olika bakteriearter och resistensmönster. Vanligt förekommande bakterier vid neonatal sepsis
är grupp B-streptokocker, Escherichia coli och andra tarmbakterier, koagulasnegativa stafylokocker (KNS), Staphylococcus aureus samt enterokocker.
Blododling
Alla nyfödda med misstänkt sepsis ska blododlas för bakteriell diagnostik innan antibiotikabehandlingen påbörjas.
Även om det är svårt när det gäller de minsta barnen, bör
man sträva efter att ta två blododlingar med 1 ml blod i vardera blododlingsflaskan och använda speciella flaskor. Otillräckliga blodvolymer är en orsak till blododlingens relativt
låga känslighet. Efter huddesinfektion tas blododling, i första hand från perifer ven, i andra hand från en nyinsatt central
infart (CVK). Odlingarna kan tas direkt efter varandra. En
redan inlagd central kateter koloniseras snabbt av bakterier
varför odling från en sådan bör undvikas. Vid misstanke om
kateterorsakad sepsis tas en blododling från både en perifer
ven och från den centrala venkatetern samtidigt.
En negativ blododling utesluter inte sepsis!
Likvordiagnostik
Lumbalpunktion med odling från likvor utförs vid meningitmisstanke samt vid misstänkt GBS- eller candidainfektion
(se Svampdiagnostik). Vid meningit kan blododling vara
negativ. Kemiska likvoranalyser kan vara normala eller svårtolkade varför odling, kompletterad med PCR, kan vara avgörande för meningitdiagnosen.
Övriga odlingar
Vid misstanke om sepsis bör urinodling tas genom blåspunktion. Odling från pustler och sår bör tas. Blåsliknande hudförändringar kan vara uttryck för en hematogent spridd infektion, vilket kan motivera odling från lesionen. Odling från
trakealsekret avspeglar den koloniserande bakteriefloran i
luftvägarna, men kan ibland ge viktig vägledning beträffande
vilka patogener som kan finnas i luftvägarna/lungorna.
Övriga undersökningar
Vid misstanke om sepsis utgången från en lokaliserad bakteriell infektion kan lungröntgen, ultraljud, datortomografi,
ekokardiografi och magnetkameraundersökning vara av
värde i vissa fall.
Svampdiagnostik
De svampar som oftast isoleras från nyfödda är Candida
(jästsvampar) följt av Aspergillus (mögelsvampar), medan
jästsvampar av malasseziaarter är mer ovanliga. Resistensbestämning bör göras för candida- och aspergillusarter.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
17
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
Tabell II. Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel vid allvarliga neonatala infektioner.
Syfte
Läkemedelssubstans
Aminoglykosider
Eftersträva
terapeutisk
nivå
Minska
biverkningsrisk
Ja
Ja
Rutin
eller specifik
indikation
Provtagning
Kommentar
Rutin
Före och
efter ny dos
Antibakteriella koncentrationer nås
vanligen när hela dygnsdosen ges
vid ett tillfälle, varför efterprov ofta
har begränsat värde. Dalvärdebestämning (före ny dos) indikerar
om dosintervallet är adekvat beträffande biverkningsrisk men kan
även avspegla om tätare dosering
är möjlig.
Serum
Vankomycin
Ja
Ja
Rutin
Före ny dos
Serum
Flukonazol
Ja
Nej
Aciklovir, ganciklovir
Nej
Ja
Kontinuerlig
hemodialys
Före ny dos
(eller AUC)
Terapisvikt
Plasma
Allvarliga
biverkningar
Före ny dos
Serum
Betalaktamer
Ja
Ja
Njursvikt,
eventuellt med
kontinuerlig
hemodialys
Efter halva
dosintervallet
Plasma
Terapisvikt
Efterprov anses inte vägledande för
dosering. Målområdet för dalvärdet
vid stafylokocksepsis har höjts,
men detta är ännu inte fullt validerat
avseende njurtoxicitet, till exempel
vid kombinationsbehandling med
aminoglykosid.
Vanligen nås adekvata koncentrationer på dosen 6 mg/kg. Monitorering endast vid osäker eller oregelbunden eliminering.
Betydelsen av koncentrationsbestämning av aciklovir och ganciklovir i neonatalperioden är oklar.
Kan övervägas vid nedsatt njurfunktion liksom vid allvarliga biverkningar som blodbildsrubbningar och
CNS-biverkningar.
Vid osäker eller ökad eliminering
med primär misstanke om subterapeutisk täckning över dosintervallet.
Det mest lämpliga provtagningstillfället efter dos är inte klarlagt. Vid
allvarliga infektioner eftersträvas att
fri koncentration överstiger MIC för
suspekt patogen under minst halva
dosintervallet.
Tabell III. Diagnostiska metoder vid allvarliga neonatala infektionstillstånd.
Diagnostisk princip
Exempel
Fördelar
Nackdelar
Påvisa agens
Odling
Identifierar agens
Kan ge typning och resistensmönster
Tidskrävande
Varierande sensitivitet
Risk för kontamination
Påvisa agens
Direktmikroskopi
Snabbt
Av värde vid svampinfektioner
Okänsligt, ofta ospecifikt
Påvisa DNA/RNA från olika
agens
PCR
Snabbt
Känsligt, specifikt
Kontaminationsrisk vid provtagning och vid analys
Endast lämpligt för vissa provtagningsmaterial
Undersökningen måste riktas
Begränsat antal agens kan påvisas
Påvisa det inflammatoriska
svaret
LPK, CRP med
flera (till exempel
prokalcitonin, Il-6,
Il-8)
Ger möjlighet att följa sjukdomsförloppet
Kan inte skilja infektion från annan inflammation
Låg sensitivitet och specificitet
Påvisa det fysiologiska
svaret
Klinisk undersökning
Kontinuerlig mätmetod
Icke-invasiv
Svårt att skilja sepsis från andra allvarliga
tillstånd
Hjärtfrekvensanalys (metod
under utveckling)
Påvisa antikroppar
18
•
IgM och IgG
Svag evidens
Kan identifiera primär/sekundär
infektion
Komplement till PCR-diagnostik
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Varierande sensitivitet och specificitet för IgM
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
Blododling
Blododling är den viktigaste diagnostiska metoden för påvisande av jästsvamp, men en negativ odling utesluter inte
svampinfektion. Vid jästsvampfrågeställning hos nyfödda är
det viktigt att 1 ml blod tas till blododling för att inte äventyra känsligheten, och att specifikt fråga efter svamp på
blododlingsremissen. Ven- och artärkatetrar kan, särskilt om
de legat länge, infekteras av Candida och en dissemination
kan ske. Positiv svampodling från kateter ska leda till att katetern tas bort.
Konventionella blododlingsmedier har låg känslighet för
att diagnostisera Malassezia spp., men blododlingar dragna
från en CVK som används för parenteral nutrition (fettemulsion) eller odling på lipidinnehållande agarplattor ökar sannolikheten för att isolera Malassezia om sådan misstanke
finns.
Övriga odlingar och undersökningar
Positiva odlingar från likvor förekommer speciellt hos underburna barn med invasiv candidainfektion. Direktmikroskopi med svampfärgning kan bidra till diagnos.
Fluorescensmikroskopi från normalt sterila kroppsvätskor
och biopsimaterial kan påvisa jästceller, med eller utan hyfer/
pseudohyfer och/eller mögelhyfer från luftvägarna.
Urinodling bör tas med hjälp av blåspunktion. Arabinitolkvot i urin är ett snabbt test och kan vara av värde för nyfödda för att diagnostisera en systemisk candidainfektion.
Blåslesioner i huden kan vara en hematogent spridd Candida, vilket kan förekomma i nyföddhetsperioden. Även Aspergillus kan ge upphov till hudlesioner. Odling och direktmikroskopi från sådana lesioner kan vara motiverade.
Ögonspegling kan avslöja svampinfektion i ögonbotten
och bör utföras på barn med verifierad eller starkt misstänkt
systemisk svampinfektion.
Ultraljudsundersökning, datortomografi och magnetkameraundersökning kan vara till hjälp vid diagnos av kronisk
disseminerad candidainfektion omfattande njurar, lever och
mjälte, och är viktiga metoder för att kartlägga utbredningen
av svampinfektioner i lungor och i hjärnan.
Virusdiagnostik
Symtomgivande virusinfektion är en ovanlig men viktig differentialdiagnos hos barn med allvarlig neonatal infektion. I
första hand bör man överväga enterovirus, herpes simplexvirus (HSV), cytomegalovirus (CMV), varicella zostervirus
(VZV) och luftvägsvirus.
Enterovirus
Prov tas för att med hjälp av PCR-analys identifiera förekomst
av enterovirus-RNA i likvor, feces, svalgsekret, nasofarynxaspirat och serum. Vid positivt utfall i PCR-diagnostiken ska
virusodling utföras för att identifiera aktuell virustyp. Diagnostiken bör också kompletteras med ett serumprov från
modern för serologisk diagnostik av eventuell enterovirusinfektion under graviditeten.
Herpes simplexvirus
Neonatal herpesinfektion ska alltid misstänkas hos ett nyfött
barn som har blåsor (förekommer dock endast i 50 % av fallen) liksom vid meningit, encefalit, kramper, hepatit och vid
negativa bakterieodlingar.
Vid misstanke om neonatal HSV-infektion görs PCRanalys på prov från likvor, blod, konjunktiva, nasofarynx,
svalg och blåssekret. Vid negativa fynd och kvarstående klinisk misstanke bör förnyad virologisk utredning göras.
Diagnostiken ska kompletteras med ett serumprov från
modern för att karakterisera en eventuell HSV-infektion under
graviditeten (primär infektion eller reaktiverad infektion).
Cytomegalovirus
För att säkerställa en CMV-infektion måste prov tas på barnet
före två veckors ålder. Därefter är det svårt att skilja en kongenital infektion från en postnatalt förvärvad infektion. För
svårt sjuka barn baseras diagnostiken på CMV-DNA-detektion i blod och likvor. CMV-diagnostik i urin med PCRmetod och/eller virusisolering kan också vara av värde att
utföra. Utredningen av barnet bör även innefatta serologisk
undersökning avseende CMV-IgM- och IgG-förekomst.
Utredningen bör kompletteras med en serologisk undersökning av modern. Om modern saknar CMV-antikroppar är
kongenital CMV-infektion osannolik.
Efter två veckors ålder är påvisande av CMV inte liktydigt
med kongenital infektion eftersom barnet kan ha blivit smittat vid födelsen eller via bröstmjölk. För att diagnostisera
kongenital infektion i dessa fall kan PKU-provet analyseras
avseende CMV-DNA.
Varicella zostervirus
Om modern insjuknar med vattkoppor under perioden fem
dagar före till två dagar efter partus finns risk för allvarlig
vattkoppssjukdom hos barnet. Om modern insjuknar med
vattkoppor 6–21 dagar före förlossningen kan barnet insjukna men får oftast en mild infektion eftersom modern då
har hunnit bilda antikroppar som kan överföras till barnet.
Moderns vattkoppsinfektion kan i de allra flesta fall diagnostiseras utifrån den kliniska bilden. I oklara fall kan VZVDNA påvisas från blåssekret med PCR-teknik. Serologisk
analys av VZV-IgM och IgG-aktivitet finns också att tillgå.
En jämförelse med prov från tidig graviditet ger ytterligare
information avseende immunstatus mot varicellae och kan
också bekräfta diagnosen.
Diagnosen vattkoppsinfektion hos det nyfödda barnet
ställs oftast kliniskt men kan verifieras med påvisande av
varicellae-DNA från blåssekret och varicellae-DNA-analys i
serum. IgM-antikroppsanalys i serum kan också utföras vid
behov.
Respiratory syncytial virus (RSV) och influensa
För diagnostik av influensa- eller RS-virusinfektion rekommenderas nasofarynxaspirat. Vid tecken på infektion i de
nedre luftvägarna kan prov från nasofarynx kompletteras
med prov från bronksköljvätska, alternativt trakealsekret.
Prov bör tas så tidigt som möjligt i sjukdomsförloppet för att
ett tillförlitligt resultat ska erhållas.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
19
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
För att diagnostisera Influensa A och B samt RS-virus används i första hand PCR-teknik som har hög känslighet och
specificitet. RS-virus kan också påvisas med immuno-fluorescens (IF-test) men denna metod har lägre specificitet och
sensitivitet än molekylära metoder. Kommersiella antigentester har för närvarande (2013) lägre sensitivitet och specificitet än PCR-metoderna och rekommenderas därför inte.
Serologiska analyser avseende influensa och RSV är mindre
viktiga i den akuta situationen.
Antibiotikabehandling av neonatal sepsis
Allmänt
Kännedom om det lokala infektionspanoramat är viktig.
Regelbundna sammanställningar av blododlingsfynd och
resistensförhållanden från den egna neonatalvårdsavdelningen ger värdefull information. Man måste överväga att
tillfälligt ändra den empiriska behandlingen vid påvisad
smittspridning av resistenta bakterier.
Individuella överväganden bör göras vid val av initial
behandling, särskilt när det gäller vulnerabla patienter med
svår grundsjukdom.
Vid fortsatt behandling av allvarliga neonatala infektioner, efter det att odling verifierat bakterieetiologi, bör resistensbestämning (utöver nedanstående rekommendationer)
vara vägledande.
Om inget annat anges avses intravenöst givet antibiotikum. För mängd och doseringsintervall för respektive antibiotikum – se doseringstabell för antibiotika (Tabell IV).
Diskussion med antibiotikaexpert rekommenderas i
många situationer, speciellt när resistensförhållandena är
svårtolkade.
Behandling när genesen är okänd
Symtomdebut vid ≤ 72 timmars ålder
Val av antibiotika vid misstänkt sepsis måste föregås av obstetrisk anamnes innefattande riskfaktorer som tidig vattenavgång, infektionssymtom, odlingsfynd och eventuell
antibiotikabehandling av modern.
Förstahandsbehandling vid misstänkt neonatal sepsis vid
≤ 72 timmar postnatal ålder, oavsett gestationsålder, är
bensylpenicillin och aminoglykosid som har effekt mot de
vanligaste patogenerna hos dessa patienter. Kombinationen
ger god effekt mot streptokocker och de vanligast förekommande gramnegativa bakterierna. Därtill täcker man även
Listeria monocytogenes, som visserligen är en sällsynt neonatal patogen, men som är förenad med hög mortalitet vid
sepsis/meningit.
Symtomdebut vid > 72 timmars ålder
Samhällsförvärvad sepsis
Vid sent debuterande infektioner är barnets tidigare sjukhistoria viktig vid val av antibiotika. Till en fullgången nyfödd som kommer hemifrån rekommenderas cefotaxim.
Aminoglykosid bör läggas till om misstanke finns om gramnegativ infektion. Vid sent debuterande sepsissymtom hos i
övrigt friska nyfödda ses en ökad förekomst av samtidig
20
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
meningit. Vid misstanke om meningit ges ampicillin och
cefotaxim i meningitdos (se Tabell IV) samt aminoglykosid.
Sjukhusförvärvad sepsis
Vid svår sepsis ges cefotaxim och aminoglykosid. Vid misstanke om S. aureus är kloxacillin och aminoglykosid förstahandsbehandling. Behandlingen täcker dock inte KNS, som
är den dominerande sepsisorsaken hos underburna barn
som vårdas på neonatal intensivvårdsavdelning. Trots detta
rekommenderas inte rutinmässigt tillägg av vankomycin i
det initiala behandlingsskedet eftersom evidens finns för att
1–2 dygns fördröjning av riktad KNS-behandling inte påverkar prognosen.
Behandling vid specifika mikroorganismer
och specifik genes
Grupp B-streptokocker (Streptococcus agalactiae)
Vid tidig GBS-infektion kan barnet ha insjuknat under förlossningen. Progressen är snabb varvid respiratoriska symtom med pulmonell hypertension och cirkulatorisk svikt
snabbt kan inträda. Meningit är inte så vanligt vid tidigt
debuterande sepsis (cirka 10 %), men är vanligare och förekommer hos omkring 30 % vid sent debuterande infektion.
GBS kan också orsaka osteomyelit och artrit.
Om infektionsförloppet är komplicerat, till exempel vid
recidiv av GBS, är det viktigt att analysera förekomst av GBS
i moderns bröstmjölk.
Behandling av sepsis vid verifierad GBS-infektion hos
nyfött barn bör vara bensylpenicillin i 7–10 dygn.
Behandling vid meningit: Penetrationen av bensylpenicillin till hjärnhinnorna är inte optimal, varför den högre
dosen av bensylpenicillin (100 mg/kg × 3) rekommenderas
vid meningit. Vid meningit är det klokt att förnya lumbalpunktion för analys av celler och bakterieförekomst efter
1–2 dygns behandling vid osäkerhet om kliniskt förlopp.
Behandlingstiden vid i övrigt okomplicerad meningit är
14 dygn, men den kan behöva förlängas.
Behandling vid osteomyelit/artrit: Bensylpenicillin till
klinisk utläkning. Därefter amoxicillin 15–20 mg/kg × 3
oralt i totalt 3–4 veckor.
Grupp A-streptokocker (GAS, Streptococcus pyogenes)
Behandling av sepsis vid verifierad GAS-infektion hos nyfött
barn: Bensylpenicillin i 7–10 dygn.
Behandling vid kolonisation av hud och navel med GAS:
Penicillin V 12,5 mg/kg × 3 oralt i 5 dygn.
Alfastreptokocker (Streptococcus viridans-gruppen)
Behandling av sepsis: För fullt känsliga stammar (MIC < 0,1 mg/L) kan bensylpenicillin i 10 dygn användas.
Pneumokocker (Streptococcus pneumoniae)
Pneumokocker kan vara orsak till sepsis, ofta förenad med
meningit i nyföddhetsperioden. Behandling av sepsis/
meningit: Bensylpenicillin i 2–3 veckor. Vid höggradig betalaktamresistens bör i.v. cefotaxim användas. Vankomycin
kan också övervägas.
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
Enterokocker (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium)
Enterokocker förekommer som både tidig och sen infektion
i nyföddhetsperioden. Enterokocker förknippas med förekomst av central venkateter, nekrotiserande enterokolit
(NEC) och sårinfektion.
Behandling av sepsis: Känsliga stammar behandlas med
ampicillin. För ampicillinresistenta stammar är vankomycin
förstahandspreparat. Enterokocker är resistenta mot cefalosporiner.
Staphylococcus aureus
S. aureus koloniserar normalt huden men är en av de vanligaste orsakerna till neonatal sepsis. Lokala infektioner kan
bland annat finnas som osteomyelit, konjunktivit och hudinfektion. S. aureus ger ofta abscesser som kan drabba alla
organ. Förekomsten av multiresistenta S. aureus (methicillinresistant S. aureus; MRSA) ligger i Sverige tämligen stabilt
på en låg nivå, men antalet fall av aminoglykosidresistens
ökar.
Behandling av sepsis: För betalaktamkänsliga stammar
(MSSA, methicillin-susceptible S. aureus) användes isoxazolylpenicillin, till exempel kloxacillin. Vid MRSA-infektion är
vankomycin förstahandsval. Vankomycin har dålig penetration över blod-hjärnbarriären och ger låg koncentration i
lungvävnad.
Behandling av osteomyelit/artrit: Samma antibiotikabehandling som ovan samt adekvat kirurgisk intervention.
Långtidsbehandling oralt med isoxazolylpenicillin efter avslutad intravenös behandling, till sammanlagt 28–42 dygn.
Koagulasnegativa stafylokocker (KNS)
KNS är ett samlingsbegrepp för flera olika species. Bakterierna finns normalt på huden, vilket gör att man måste avgöra om förorening föreligger eller inte. En ökande resistens
hos KNS mot meticillin, och därmed mot alla betalaktamantibiotika, är påtaglig.
Behandling av sepsis: Föreligger känslighet för betalaktamantibiotika ska isoxazolylpenicillin användas. Föreligger
resistens mot betalaktamantibiotika används i första hand
vankomycin.
Vid biomaterialrelaterade KNS-infektioner (shunt, CVK
som inte kan tas bort) är vankomycin förstahandsantibiotikum. Doseringen bör vara sådan att stabila dalvärden om
15–20 mg/L erhålls. Om MIC ≥ 2,0 mg/L kan alternativ
behandling eller kombination med annat preparat behöva
övervägas. Rifampicin är ett bra komplement till vankomycin,
då det har en god penetration av biofilm och även genom
blod-hjärnbarriären. Rifampicin får inte användas som enda
behandling eftersom detta medför snabb resistensutveckling.
Kateterorsakad sepsis
Vid kateterorsakad sepsis bör katetern avlägsnas. Är detta
svårt kan vissa katetrar bevaras genom att behandling ges via
katetern, speciellt vid lågvirulenta infektioner som KNS. Om
patienten försämras eller om blododling fortfarande är positiv efter 48–72 timmars behandling, bör katetern tas bort.
Den ska alltid avlägsnas vid systemisk svampinfektion.
Listeria monocytogenes
Hos nyfödda blir sjukdomen snabbt mycket allvarlig med
utveckling av andnings- och cirkulationssvikt.
Behandling av sepsis och meningit: Ampicillin i 10–14
dygn vid sepsis och 14–21 dygn vid meningit. Listeria är
dessutom känslig för meropenem men resistent mot cefalosporiner.
Haemophilus influenzae
Bakterien kan ge korioamnionit hos modern vilket kan leda
till tidig sepsis hos barnet med klinisk symtombild som vid
GBS-infektion.
Behandling av sepsis: H. influenzae är oftast känslig för
ampicillin, men drygt 20 % är resistenta. För korrekt preparatval krävs därför ofta resistensbestämningsbesked.
Gramnegativa tarmbakterier
E. coli är den vanligaste tarmbakterien som kan ge sepsis och
meningit. I synnerhet vid sent debuterande neonatal sepsis
hos de gravt underburna barnen förekommer Klebsiella,
Enterobacter, Serratia, Proteus, Citrobacter samt även Acinetobacter spp. och Pseudomonas aeruginosa (som inte är naturliga tarmbakterier) som orsak till infektion med risk för
dödlig utgång. Lokala utbrott på neonatala intensivvårdsenheter är inte ovanligt.
Vanligen kan infektioner orsakade av E. coli och Klebsiella
spp. behandlas med tredje generationens cefalosporiner,
medan Enterobacter och ett flertal andra gramnegativa bakterier har förmåga att utveckla resistens (inducerad betalaktamasproduktion) under pågående behandling. Även i
Sverige är resistensutvecklingen bland gramnegativa bakterier mot ett flertal olika preparat betydande. För korrekt
preparatval krävs resistensbestämning.
Behandling av sepsis: För känsliga stammar av E. coli och
Klebsiella spp. rekommenderas tredje generationens cefalosporin, exempelvis cefotaxim och ceftazidim, eller piperacillin-tazobactam.
Vid pseudomonasinfektion rekommenderas lämpligt betalaktamantibiotikum med hänsyn tagen till känslighetsmönster, till exempel i kombination med aminoglykosid. För
övriga gramnegativa stammar, inklusive ESBL-producerande bakterier, rekommenderas i allmänhet meropenem. Behandlingstiden är minst 10 dygn.
Behandling av meningit: Vid infektion med känsliga
stammar av E. coli och Klebsiella spp. rekommenderas tredje
generationens cefalosporin, exempelvis cefotaxim och ceftazidim. För övriga gramnegativa bakterier inklusive P. aeruginosa och ESBL-producerande bakterier rekommenderas i
allmänhet meropenem.
Upprepad lumbalpunktion med 24–48 timmars mellanrum är viktig för behandlingskontroll. Behandlingstidens
totala längd avgörs av det kliniska svaret, men minimum är
tre veckor. Utredning med ultraljud och/eller MRI bör utföras för att upptäcka eventuella abscesser.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
21
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
Anaeroba bakterier
Infektioner orsakade av Bacteroides och Clostridium spp. är
vanligast. Predisponerande faktorer är underburenhet och
nekrotiserande enterokolit.
Behandling av sepsis: Vanligen metronidazol eller piperacillin-tazobactam. Meropenem kan också väljas.
Urinvägsinfektion
Urinvägsinfektion orsakas ofta av gramnegativa tarmbakterier. Urinvägsmissbildning är en predisponerande faktor,
men urinvägsinfektion kan uppträda även hos barn utan
missbildning. Vid systemisk infektion kan även positiv
urinodling föreligga som tecken på spridning till urinvägarna, speciellt hos underburna barn.
Vid primär urinvägsinfektion rekommenderas behandling med tredje generationens cefalosporin (cefotaxim eller
ceftazidim) och aminoglykosid, samt utredning av anatomin. Då odlingssvar från blåspunktion föreligger ges
specifik behandling.
Hudinfektioner
Lokala infektioner i hud och navel behandlas lokalt med
klorhexidintvätt samt vid behov systemiskt med isoxazolylpenicillin.
”Staphylococcal scalded skin syndrome” (SSSS) orsakas av
stafylokocktoxin som sprids via blodet från ett fokus som
inte alltid kan identifieras. Initial behandling ges med isoxazolylpenicillin. Vid utbredd sjukdom måste man tänka på att
behandla smärta och vätskeförluster.
Nekrotiserande enterokolit
Nekrotiserande enterokolit (NEC) innebär nekros av tarmslemhinnan och stor risk för translokation av tarmbakterier.
NEC ger ofta ett sepsisliknande tillstånd. Den initiala antibiotikabehandlingen blir empirisk och måste omfatta täckning av både aeroba och anaeroba bakterier. Förslagsvis används cefotaxim och metronidazol eller ampicillin och
aminoglykosid tillsammans med metronidazol. Aminoglykosider, som inte är aktiva i anaerob sur miljö och har dålig
vävnadspenetration, bör övervägas endast vid sepsismisstanke. Alternativ behandling är piperacillin och tazobactam,
speciellt om enterokockinfektion föreligger. Fortsatt behandling måste täcka signifikanta odlingsfynd. Behandlingen måste från första stund ske i samråd med barnkirurgisk expertis.
Behandling vid invasiv candidainfektion
Vid candidemi finns hög risk för disseminering till organ,
framför allt till njurar och CNS. Befintlig CVK ska avlägsnas
eftersom den ofta är fokus för infektionen. Resistensbestämning bör göras. Blododlingar bör upprepas varje till varannan dag tills första blododlingen blir negativ. Behandlingstid
är 2–3 veckor efter första negativa blododling. Längre behandling behövs ofta vid organengagemang.
Förstahandsval är amfotericin B (1 mg/kg/dygn) eller
liposomalt amfotericin B (3–5 mg/kg/dygn) i.v. Preparatens antimykotiska spektra omfattar de allra flesta candidaarterna och effekten är likvärdig. Amfotericin B kan ge njurpåverkan i högre utsträckning än liposomalt amfotericin B,
men denna biverkan förekommer mer sällan hos nyfödda
barn än hos äldre barn och vuxna. Testdos av amfotericin B
behövs inte. Det är lämpligt att konsekvent välja ett och
samma preparat för användning på kliniken för att undvika
förväxlingsrisk.
Echinocandiner är också fungicida medel, effektiva mot
de flesta candidaarter men med något sämre effekt mot
C. parapsilosis. Av echinocandinerna har micafungin och
caspofungin använts i nyföddhetsperioden. Micafungin är
mest studerat och kan vara ett alternativ till amfotericin B
vid nedsatt njurfunktion. Echinocandiner utsöndras i ringa
mängd i urin varför terapeutisk effekt inte kan förväntas vid
urinvägsinfektion.
Flukonazol, som är fungistatiskt, kan användas som
fortsatt terapi när infektionen bedöms vara under kontroll
och om svampen är känslig för detta medel. Flukonazol
resorberas bra vid oral administration.
Vid stark misstanke om invasiv candidainfektion, i väntan
på verifikation, bör man överväga att behandla med amfotericin B som har fungicid effekt. Flukonazol kan också användas vid misstanke om invasiv candidainfektion, då i
laddningsdos 25 mg/kg och därefter 12 mg/kg/dygn.
Behandling av aspergillusinfektion
Aspergillusinfektion hos underburna och fullgångna nyfödda barn är mycket ovanlig i Sverige. Disseminerad aspergillusinfektion uppstår endast hos en immundefekt patient
och hos extremt underburna barn. Den kan manifestera sig
som primär kutan aspergillos, vilket är den vanligaste formen, eller som lung- och disseminerad aspergillos (till
exempel i CNS eller levern).
Förstahandsval är liposomalt amfotericin B (3–5 mg/kg/
dygn), både vid misstänkt och vid säkerställd invasiv aspergillusinfektion. Optimal behandlingslängd är inte fastställd men
vanligen behandlar man i upp till 10–12 veckor och eventuellt
längre om kvarstående immundefekt föreligger.
Behandling av invasiv svampinfektion
Candida är den dominerande orsaken till invasiv svampinfektion i neonatalperioden och förekommer huvudsakligen
hos höggradigt underburna barn med andra riskfaktorer
(till exempel CVK, bredspektrumantibiotika, parenteral
nutrition, antacida, trakeal intubation eller bukkirurgi).
Den vanligaste arten är Candida albicans, och därefter
C. parapsilosis. Empirisk behandling mot svamp riktar sig
därför mot Candida.
22
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Behandling av virusinfektioner
Herpes simplexvirus
Behandling ges med aciklovir 20 mg/kg × 3 i.v. i tre veckor.
Vid ”Skin-Eye-Mouth Disease” (SEM) där CNS-engagemang
har uteslutits kan behandling ges i två veckor.
Vid CNS-engagemang görs lumbalpunktion med HSVDNA PCR-analys innan den intravenösa terapin avslutas.
Om PCR är positiv förlängs behandlingen tills HSV-DNA
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
inte längre kan påvisas. Efter avslutad parenteral antiviral
terapi ges peroralt aciklovir i sex månader i dosen 300 mg/
m 2 kroppsyta × 3 enligt den enda kontrollerade studie som
finns. Dosökning bör göras allt eftersom barnet växer.
Neonatal enterovirusinfektion
Ingen specifik antiviral terapi för neonatal enterovirusinfektion finns godkänd i Sverige. Intravenöst immunglobulin
har prövats, men inga studier har visat effekt.
Kongenital och postnatal cytomegalovirusinfektion
Kongenital CMV: Behandling med ganciklovir 6 mg/kg × 2
i sex veckor övervägs till barn som diagnostiseras med kongenital infektion med CNS-engagemang före fyra veckors
ålder. Regelbundna kontroller av blodstatus och kreatinin
rekommenderas.
Postnatal CMV: De flesta infektioner är lindriga och
ingen antiviral behandling behöver ges, men vid svår sepsisliknande sjukdom, korioretinit, pneumonit eller enterokolit
har i.v ganciclovir under 2–6 veckors tid använts. Dokumentationen är sparsam och behandlingen kan ha bieffekter.
Varicella zostervirus
Behandling
Barn med svår neonatal varicellainfektion behandlas med aciklovir 20 mg/kg × 3 i.v. Peroralt aciklovir 20 mg/kg × 4 i fem
dagar kan ges till kongenitalt smittade nyfödda fullgångna
som fått varicella zosterimmunglobulin (VZIG) omedelbart
efter partus och som har lindrig sjukdom. Peroralt aciklovir
20 mg/kg × 4 i fem dagar kan också ges till postnatalt infekterade med varicella där modern är seronegativ.
Tabell IV. Intravenös dosering av antibiotika vid allvarliga neonatala infektioner.
Doseringsintervall, timmar
Ålder ≤ 1 vecka
Läkemedelssubstans
Dos*
mg/kg
Ålder > 1 vecka
Gestationsålder vid partus
≤ 27
28–32
≥ 33
≤ 27
28–32
Kommentar
≥ 33
Amikacin
18
36–48
36
36
36
24
24
Kontroll av dosintervall/
njurfunktion, Fp < 5 mg/L.
Vid terapisvikt kan kortare
intervallet användas.
Ampicillin
50–100
12
12
8
8
8
6
Bensylpenicillin
50–100
12
12
8
8
8
6
Cefotaxim
50
12
12
12
8
8
8
Cefuroxim
50
12
12
12
8
8
8
Ceftazidim
50
12
12
12
8
8
8
Gentamicin
och tobramycin
5
36–48
36
36
36
24
24
Kontroll dosintervall/njurfunktion, dalvärde < 2 mg/L krävs.
Vid terapisvikt kan kortare
intervallet användas om dalvärdet
är < 2 mg/L.
Isoxazolylpenicillin
25–50
12
12
8
8
8
6
Klindamycin
5
8
8
8
8
8
6
Linezolid
10
12
12
8
8
8
8
Meropenem
20–40
12
12
8
8
8
8
Metronidazol
7,5
24
12
12
12
12
12
Piperacillin-tazobactam
50–100
12
12
8
8
8
8
Rifampicin
5
12
12
12
12
12
12
Vankomycin
10–15
12
12
8
12
12
8
Kontroll dos/njurfunktion,
förprov, 10–15 mg/L.
Vid terapisvikt kan kortare
intervallet användas.
*Högre dosen vid meningit eller allvarligt septiskt påverkat barn.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
23
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
Profylax
Nyfött barn (fullgånget eller underburet) vars mor insjuknat
med vattkoppor en vecka före till en vecka efter partus bör
behandlas med VZIG omedelbart efter partus eller efter
exponering. Om VZIG blivit fördröjt kan dessutom aciklovir ges i dosen 10 mg/kg × 4 peroralt i 14 dagar.
Dosen VZIG är 1 mL i.m. till normalviktiga nyfödda
och 0,2 mL/kg i.m. till underburna barn. Ett fullgånget
barn som smittas från sin omgivning får sällan allvarlig
infektion.
Även nyfött barn (fullgånget eller underburet) vars mor är
seronegativ och vattkoppsinkuberad de sista tre veckorna
före partus bör ges VZIG. Om barnet är extremt underburet (fött före vecka 28 eller födelsevikt < 1 000 g), ges även
aciklovirprofylax 10 mg/kg × 4 peroralt i 14 dagar, oavsett
moderns immunstatus.
Profylax med VZIG skyddar inte helt mot insjuknande
och kan förlänga inkubationstiden från 10–21 dagar upp till
28 dagar.
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).
Överläkare Olov Aspevall
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
Docent, senior expert Agneta Aust-Kettis
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Specialistsjuksköterska barn/ungdom, adjungerande klinisk
adjunkt (AK A) Veronica Berggren
Neonatalverksamheten
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Docent, överläkare Margareta Eriksson
Barnakutkliniken Q8,00
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Docent, överläkare Vanda Friman
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Östra
416 85 Göteborg
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Lars Björklund
Neonatalkliniken
Skånes Universitetssjukhus
221 85 Lund
Docent, överläkare Stellan Håkansson
Barn- och ungdomskliniken/neonatologi
Norrlands universitetssjukhus
901 85 Umeå
Överläkare Maria Björkqvist
Barn- och ungdomskliniken
Universitetssjukhuset
701 85 Örebro
Professor Mats Kalin
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Klinisk expert, docent Kerstin Claesson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Med dr, sjuksköterska, farmacevt Elin Kimland
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor, överläkare Erik Eliasson
Avdelningen för klinisk farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset
141 86 Stockholm
Docent, överläkare Lena Klingspor
Avdelningen för klinisk mikrobiologi
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
24
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
n y b e h a n d l i n g s r e ko m m e n dat i o n
Docent, överläkare Ilona Lewensohn-Fuchs
Avdelningen för klinisk mikrobiologi
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare, klinikchef Elisabeth Olhager
Skånes Universitetssjukhus
Neonatalkliniken
221 85 Lund
Överläkare, universitetslektor Åsa Melhus*
Avdelningen för klinisk mikrobiologi
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Professor Anders Rane
Avdelningen för klinisk farmakologi
Institutionen för laboratoriemedicin
Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset
141 86 Stockholm
Docent, överläkare Lars Navér
Neonatalverksamheten
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
141 86 Stockholm
Medicinalråd Inger Riesenfeld-Örn
Socialstyrelsen
Avdelningen för kunskapsstyrning
Hälsoskydd och smittskydd
106 30 Stockholm
Överläkare, verksamhetschef Erik Normann
Neonatalkliniken
Akademiska Barnsjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare, docent Marie Studahl
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Östra
416 85 Göteborg
Apotekare Per Nydert
H2:02 Neonatalverksamheten
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Överläkare, med. dr. Ingemar Tessin
Neonatalverksamheten
Drottning Silvias Barn- och ungdomssjukhus
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
416 85 Göteborg
Professor, senior expert Viveca Odlind
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Med. dr., infektionsläkare Ulf Törnebladh
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Andreas Ohlin
Barnkliniken
Universitetssjukhuset Örebro
701 85 Örebro
* Deltog ej vid mötet men har skrivit manus och bidragit med sina expertkunskaper i efterarbetet.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
25
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Neonatal sepsis
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Neonatal sepsis – epidemiologi, riskfaktorer och sequelae
Stellan Håkansson
Det nyfödda barnet – speciella faktorer att ta hänsyn till vid läkemedelsbehandling
Anders Rane
Läkemedelshantering på neonatalavdelningen
Per Nydert
Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel vid allvarliga, neonatala infektioner
Erik Eliasson
Klinisk diagnostik av neonatal sepsis
Andreas Ohlin
Bakteriologisk diagnostik i neonatalperioden
Åsa Melhus
Mykologisk diagnostik i neonatalperioden
Lena Klingspor
Antibiotikaval vid allvarliga neonatala bakteriella infektioner
Ingemar Tessin, Erik Normann
Behandling av invasiva svampinfektioner under neonatalperioden
Vanda Friman
Virusinfektioner i neonatalperioden
– kliniska symtom, diagnostik, prognos, profylax och behandling
Marie Studahl, Ilona Lewensohn Fuchs
Grundläggande principer för antibiotikaval
– effekt, risk för resistensutveckling, kombinationsbehandling
Mats Kalin
Vårdrelaterade infektioner, antibiotika och antibiotikaresistens
Inger Riesenfeld-Örn, Olov Aspevall
26
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Neonatal sepsis – epidemiologi, riskfaktorer
och sequelae
Stellan Håkansson
Sammanfattning
Bakteriella infektioner som drabbar nyfödda är ett vanligt problem. Svenska studier redovisar en incidens av
verifierad neonatal sepsis på 3–4 per 1 000 levande födda,
med en mortalitet omkring 9–15 %. Mortaliteten i neonatal sepsis är väsentligt högre för barn som är underburna. Många gånger kan blododling vara negativ trots
att det kliniska förloppet och blodmarkörer talar för att
en allvarlig infektion föreligger, så kallad klinisk sepsis.
Risken för infektion sammanhänger med till exempel
virulensfaktorer hos den mikroflora som barnet möter,
expositionstiden och ett omoget infektionsförsvar. Vid
intensivvård efter födelsen kan upprepade invasiva procedurer som bryter igenom naturliga barriärer i hud och
slemhinnor ytterligare öka risken för infektioner (1).
Tidig sepsis (debut under de första tre levnadsdygnen)
orsakas vanligen av vertikal spridning av bakterier från
modern till barnet i samband med förlossningen. Vid
sent debuterande sepsis (debut senare än 72 timmar efter
födelsen) är spridningen vanligen horisontell och vårdrelaterad. Neonatala infektioner med GBS definieras på
ett annorlunda sätt. ”Tidigt debuterande” GBS-infektion
debuterar dag 0–6, och ”sent debuterande” debuterar
från sju dagars ålder.
Barn som överlever en neonatal sepsis löper ökad risk
att drabbas av psykomotorisk utvecklingsförsening, till
exempel utveckling av CP-syndrom och möjligen i ett
längre perspektiv neuropsykiatrisk sjukdom. Risken för
sequelae efter neonatal sepsis är särskilt ökad i gruppen
för tidigt födda barn, där flera bidragande faktorer kan
påverka barnets utveckling i negativ riktning. Vid meningit är risken för framtida handikapp mycket stor,
20–30 %. Stora ansträngningar måste göras för att optimera diagnostik, antibiotikaval och behandlingstidens
längd.
Bakgrund
Under den normala graviditeten befinner sig fostret i en steril
miljö och möter vid den vaginala förlossningen moderns
lok­a la bakterieflora. Vid förekomst av virulenta bakterier, till
exempel grupp B-streptokocker (GBS) och långvarig vattenavgång, ökar risken för att barnet drabbas av infektion
avsevärt. Vid för tidig födelse är barnets infektionsförsvar i
än högre grad försvagat, vilket i sin tur ytterligare ökar risken. Det nyfödda barnets exposition för moderns bakterieflora är i det normala fallet till gagn för barnet och medför en
koloniseringsprocess som är av betydelse för utmognaden av
barnets immunsystem och skapandet av barnets normala
mikrobiota. Koloniseringsprocessen kan störas av olika moment i vården, till exempel förlossning med kejsarsnitt och
tidig antibiotikabehandling, som förvisso kan vara livräddande men samtidigt ha negativa konsekvenser i ett ekologiskt perspektiv och påverka framtida sjuklighet (1–7).
Epidemiologi, definitioner, etiologi
och mortalitet
Verifierad neonatal sepsis definieras av positiv blododling i
kombination med kliniska symtom och tecken som är förenliga med infektion. Många gånger kan blododlingen vara
negativ trots att det kliniska förloppet och blodmarkörer
talar för att en allvarlig infektion förelegat. Man talar då om
en klinisk sepsis.
Tidig sepsis debuterar under de första tre levnadsdygnen
(dag 0–2) enligt den definition som är bruklig internationellt, och orsakas vanligen av vertikal spridning av bakterier
från modern till barnet i samband med förlossningen. Med
sent debuterande sepsis avses episoder som uppkommer senare än 72 timmar efter födelsen. Här är spridningen horisontell och vanligen vårdrelaterad (8). Neonatala GBS-infektioner definieras i detta avseende traditionellt på ett något
annorlunda sätt. Tidigt debuterande GBS-infektion debuterar under dag 0–6, och sent debuterande GBS från sju dagar
till tre månaders ålder (9).
Globalt utgör neonatala infektioner en dominerande
orsak till neonatal morbiditet och mortalitet. Årligen beräknas att omkring 20 % av alla nyfödda (≈ 30 miljoner) i utvecklingsländer drabbas av infektion under neonatalperioden
och att omkring 1,5 miljoner barn avlider (10). Jämförande
studier från olika industrialiserade länder kan vara vanskliga
att tolka eftersom resultaten ofta baseras på data som inte är
populationsbaserade och inkluderar barn med olika komplicerande bakomliggande faktorer.
Svenska studier redovisar en incidens av neonatal sepsis på
3–4 per 1 000 levande födda, med en mortalitet omkring
9–15 %. Mortaliteten rapporteras vara väsentligt högre för
barn födda före 30 graviditetsveckor jämfört med fullgångna
barn, 23 respektive 3 % (11,12). Under femårsperioden
1997–2001 var incidensen av tidigt debuterande GBS-sepsis
i Sverige 0,4/1 000, med en mortalitet på drygt 7 % (13).
Mortaliteten vid gramnegativ sepsis är högre än vid grampositiv genes och rapporteras vara upp till drygt 40 % för
prematura barn i vissa undersökningar (14).
En redovisning av fall med neonatal sepsis under en
60-årsperiod (1928–1999) i USA, visar att dominerande
agens har varierat över tid (15). Under 1930-talet dominerade grupp A-streptokocker. De kommande decennierna
blev neonatala infektioner orsakade av E. coli och S. aureus
mer frekventa och sedan slutet av 1960-talet är GBS, E.coli
och koagulasnegativa stafylokocker (KNS) dominerande
agens. Under samma period sjönk mortaliteten vid neonatal
sepsis från 87 till 16 %.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
27
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Under de senaste fem åren (070701-120630) inkluderades
47 090 vårdade barn i det svenska kvalitetsregistret för
neonatalvård (PNQn = PeriNatalt Qvalitetsregister/neonatologi). Under samma tid fanns omkring 9 500 infektionsepisoder hos drygt 8 000 barn registrerade. I 73 % av fallen
av infektion förelåg klinisk misstanke utan odlingsverifiering. Antalet infektionsepisoder var högst hos de mest prematura barnen med 1,4 episoder per barn för dem som var
födda vid 22–24 veckors gestationsålder.
Antalet episoder med tidigt debuterande infektion var
drygt 3 600, varav 83 % saknade mikrobiologisk verifiering.
Bland de agens som isolerades dominerade GBS, koagulasnegativa stafylokocker (KNS), E. coli och S. aureus i nämnd
ordning. Bland episoder med sen debut (n = 2 588) var andelen kliniska infektioner lägre (53 %). För verifierade infektioner dominerade samma agens men i annan rangordning.
Här var KNS vanligast, följt av S. aureus, E.coli och GBS.
Vid meningit var GBS och E.coli dominerande agens. Vid
tidig debut var andelen infekterade barn som hade meningit
6 och 15 % för respektive agens. Vid sen debut var motsvarande siffror 18 och 22 % (Figur 1–6).
Figur 3. Antal misstänkta eller verifierade infektionsepisoder per barn och gestationsålder vid födelsen
(N = 47 090).
PNQn 20070701–20120630
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
22–24 v
25–27 v
28–31 v
32–36 v
37–41 v
> 41 v
Fullgångna graviditetsveckor vid födelsen
Figur 4. Vårddygn, medeltal per gestationsålder
uppdelat på levande utskrivna och döda (N = 44 511).
PNQn 20070701–20120630
Figur 1. Antal tidiga* infektionsepisoder per agens
(n = 5 288).
140
Levande
Döda
120
100
PNQn 20070701–20120630
Suspekt, ej odl. verifierad
GBS
KNS
E. coli
S. aureus
Annan grampositiv
Enterokocker
Annan gramnegativ
Listeria sp
Klebsiella sp
Candida
H. influenzae
P. aeruginosa
Serratia sp
4 731 (83 %)
301
80
60
86
55
40
46
28
20
15
10
0
6
22–24 v
4
4
25–27 v
3
10
100
1 000
> 41 v
10 000
Antal infektionsepisoder
Figur 5. Antal dagar i medeltal med antibiotika (AB)
respektive antimykotika (AM) per barn och gestationsålder vid födelsen.
Figur 2. Antal sena* infektionsepisoder per agens
(n = 3 608).
PNQn 20070701–20120630
PNQn 20070701–20120630
Suspekt, ej odl. verifierad
KNS
S. aureus
E. coli
GBS
Klebsiella sp
Enterokocker
Candida
Serratia sp
Annan gramnegativ
Annan grampositiv
P. aeruginosa
H. influenzae
Enterobacter cloaceae
Citrobakter sp
Listeria sp
S. pneumoniae
2 019 (56 %)
624
409
40
37
AB-dagar
AM-dagar
35
139
30
117
84
25
83
24
20
20
50
37
15
35
28
10
12
7
9
5
7
0,5
22–24 v
2
10
100
1 000
10 000
Antal infektionsepisoder
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
6
4
0
3
2
1
•
37–41 v
1
*Debut dag 0–2
28
32–36 v
2
1
*Debut > = dag 3
28–31 v
Fullgångna graviditetsveckor vid födelsen
25–27 v
28–31 v
1 0,04
32–36 v
1 0,01
37–41 v
Fullgångna graviditetsveckor vid födelsen
0,04
> 41 v
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Figur 6. Antal dagar i medeltal med antibiotika (AB)
respektive antimykotika (AM) per gestationsålder
vid födelsen.
PNQn 20070701–20120630
30 000
27 918
AB-dagar
AM-dagar
25 000
21 202
20 000
16 575
15 000
10 000
18 806
12 070
9 540
10 939
9 675
5 000
1 558
0
22–24 v
25–27 v
28–31 v
555
32–36 v
205
37–41 v
72
> 41 v
Fullgångna graviditetsveckor vid födelsen
Uppgifterna i registret medger inte någon analys av kausalsamband mellan infektion och dödlig utgång men man kan
konstatera att vid tidigt debuterande sepsis orsakad av GBS
och E.coli var mortaliteten 3 respektive 13 %. För sent debuterande sepsis var motsvarande siffror 9 respektive 16 %. Fall
med sent debuterande KNS-sepsis hade en mortalitet på
drygt 4 %. KNS-infektion är företrädesvis vanlig i gruppen
barn som är extremt för tidigt födda varför det är särskilt
vanskligt att utifrån registerdata bedöma huruvida infektionen i sig varit en väsentligt bidragande orsak till dödsfallet.
Sequelae och framtida hälsorisker
Barn som överlever en neonatal sepsis löper ökad risk att
drabbas av psykomotorisk utvecklingsförsening. Särskilt vid
perinatala infektioner med gramnegativt agens, med inflammation och exponering för lipopolysackarid, finns risk för
utveckling av neurologiska resttillstånd (20,21).
Risken för sequelae är särskilt ökad i gruppen barn som är
för tidigt födda, där flera bidragande faktorer kan påverka
barnets utveckling i negativ riktning. En omfattande amerikansk studie av för tidigt födda barn kunde påvisa en ytterligare sämre prognos för de barn som dessutom drabbades av
infektion (22). En aktuell studie påvisade en tre gånger ökad,
oberoende risk för psykomotorisk funktionsnedsättning hos
barn med sent debuterande sepsis (23). Vid meningit är risken för framtida handikapp hos överlevande barn mycket stor,
20–30 % (8,24).
Det finns ett ökat medvetande om att tidig och långvarig
antibiotikabehandling i sig kan öka risken för sena infektioner. Den ökade användningen av intrapartal antibiotikaprofylax reducerar antalet tidiga infektioner men möjligen på
bekostnad av ett ökat antal sent debuterande infektionsepisoder (25–27) och ökad resistensutveckling (27,28). På lång
sikt finns också farhågor för att ett avvikande koloniseringsmönster av tarmfloran kan vara bidragande orsak till senare
sjuklighet som allergisk astma, rinit och inflammatorisk
tarmsjukdom (29–32).
Framtidsmöjligheter
Riskfaktorer
Vid tidig debut sker spridningen av bakterier från modern
till barnet framför allt efter att fosterhinnorna brustit, men
bakterier kan också passera genom ”intakta” fosterhinnor,
förmodligen genom smärre försvagningar i hinnorna som
inte ger upphov till vattenavgång (8). Spridningen av bakterier till barnet sker via fostervattnet till barnets andningsvägar. Aktiva andningsrörelser gör att infektionen etableras i
lungorna och sprids sedan till blodet och eventuellt till meningerna.
I Sverige, liksom i många andra länder i den industrialiserade delen av världen, är 25–30 % av alla kvinnor koloniserade vaginalt/rektalt med GBS som är den dominerande orsaken till tidigt debuterande sepsis hos nyfödda (9,16,17).
Baserat på incidensen av tidigt debuterande GBS-sepsis i
Sverige (verifierad och klinisk sepsis ≈1 per 1 000 födda) kan
man beräkna att omkring 1 av 250 koloniserade kvinnor får
ett barn som insjuknar. Incidensen av GBS-pneumoni, med
negativ blododling, uppskattas vara omkring tre gånger
högre än incidensen för sepsis (14,18).
Särskilda obstetriska riskfaktorer för att barnet ska utveckla tidigt debuterande GBS-sepsis/pneumoni har identifierats (se Faktaruta). Långvarig vattenavgång, intrapartumfeber och prematuritet är generella riskfaktorer för tidig
infektion hos barnet, liksom amnionit där spridning kan ske
intrauterint eller hematogent via placenta (9,19).
Den omfattande användningen av antibiotika på neonatalavdelningar har i hög grad bidragit till att fler barn överlever
kritiska tillstånd. Riskerna med antibiotikaanvändningen i
form av resistensutveckling och eventuella framtida hälsorisker för barnet, kräver att stora ansträngningar måste göras för
att optimera diagnostik, antibiotikaval och behandlingstidens längd. Detta måste ske parallellt med uthållig tillämpning av strikta hygienrutiner för att förhindra horisontell
spridning inom vårdenheten.
För att kunna uppfylla målsättningen att optimera antibiotikaval och behandlingstid är det väsentligt att ha en
kontinuerlig övervakning av infektionsproblematiken hos
nyfödda i ett nationellt perspektiv. Den neonatala intensivvården är starkt centraliserad vilket innebär att många barn
under sin sjukdomstid transporteras mellan olika vårdnivåer. Den omfattande transportverksamheten medför att
man i mindre grad kan förlita sig på antibiotikaval i relation
till lokala förhållanden avseende etiologiska agens och resistensmönster.
Därför behövs ett nationellt register med laboratorierapporterade data från blod- och likvorodlingar på barn vars
första vårdepisod påbörjas under neonatalperioden. Ett sådant register skulle ge en kontinuerlig övervakning av infektionspanoramat i nyföddhetsperioden, inklusive förändringar i resistensutveckling. Tillsammans med det nationella
kvalitetsregistret för neonatalvård (PNQn) skulle därmed en
samlad bild av infektionsproblematiken inom svensk neonatalvård kunna erhållas och ligga till grund för ett nationellt
förbättringsarbete med målsättningen att optimera och
min­imera användningen av antibiotika utan försämrad
vårdkvalitet.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
29
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Faktaruta. Riskfaktorer för neonatal sepsis.
Tidig debut
•
•
•
underburenhet
långvarig vattenavgång (18–24 timmar)
korioamnionit/feber intrapartum
Sen debut
•
•
•
•
underburenhet
invasiva vårdåtgärder, parenteral nutrition
långvarig antibiotikabehandling
bristande hygienrutiner (låg personaltäthet/
överbeläggning)
Tidigt debuterande GBS-sepsis/pneumoni
långvarig vattenavgång ≥ 18 timmar
feber under förlossningen ≥ 38 ºC
underburenhet (dvs. graviditetslängd < 37 veckor)
fynd av GBS i moderns urin under graviditeten
tidigare barn med invasiv GBS-infektion
•
•
•
•
•
Referenser
1.
Klein J, Baker C, Remington J, et al. Current concepts of infections of
the fetus and the newborn infant. In: Remington J, Klein J, Wilson C
et al, eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 6th ed.
Philadelphia, Elsevier Sounders, 2006:3–25.
2. Kero J, Gissler M, Grönlund MM, et al. Mode of delivery and asthma
- is there a connection? Pediatr Res 2002;52:6–11.
3. Grönlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, et al. Fecal microflora in
healthy infants born by different methods of delivery: permanent
changes in intestinal flora after cesarean delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:19–25.
4. Håkansson S, Källén K. Caesarean section increases the risk of hospital
care in childhood for asthma and gastroenteritis. Clin Exp Allergy
2003;33:757–64.
5. Grönlund MM, Arvilommi H, Kero P, et al. Importance of intestinal
colonisation in the maturation of humoral immunity in early infancy:
a prospective follow up study of healthy infants aged 0-6 months. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000;83:F186–92.
6. Alm B, Erdes L, Möllborg P, et al. Neonatal antibiotic treatment is a
risk factor for early wheezing. Pediatrics 2008;121:697–702.
7.
McElroy SJ, Weitkamp JH. Innate immunity in the small intestine of
the preterm infant. Neoreviews 2011;12:e517-e526.
8. Palazzi D, Klein J, Baker C. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington J, Klein J, Wilson C et al, eds. Infectious diseases of the fetus
and newborn infant, 6th ed. Philadelphia, Elsevier Sounders,
2006:247–96.
9.
Edwards MS, Nizet M, Baker C. Group B streptococcal infections. In:
Remington J, Klein J, Wilson C et al, eds. Infectious diseases of the
fetus and newborn infant, 6th ed. Philadelphia, Elsevier Sounders,
2006:403–64.
10. Stoll BJ. Neonatal infections: A global perspective. In: Remington J,
Klein J, Wilson C et al, eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 6th ed. Philadelphia, Elsevier Sounders, 2006:27–58.
11. Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal
septicaemia and meningitis in Western Sweden 1975-1986. Acta Paediatr Scand 1990;79:1023–30.
30
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
12. Persson E, Trollfors B, Brandberg LL. Septicaemia and meningitis in
neonates and during early infancy in the Göteborg area of Sweden.
Acta Paediatr 2002;91:1087–92.
13. Håkansson S, Källén K. Impact and risk factors for early-onset group
B streptococcal morbidity: analysis of a national, population-based
cohort in Sweden 1997-2001. BJOG 2006;113:1452–8.
14. Downey LC, Smith PB, Benjamin DK Jr. Risk factors and prevention
of late-onset sepsis in premature infants. Early Hum Dev 2010;86,
Suppl 1:7–12.
15. Gladstone IM, Ehrenkranz R A, Edberg SC, et al. A ten-year review of
neonatal sepsis and comparison with the previous fifty-year experience.
Pediatr Infect Dis J 1990;819–25.
16. Håkansson S, Axemo P, Bremme K, et al. Group B streptococcal carriage in Sweden: a national study on risk factors for mother and infant
colonization. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:50–8.
17. Barcaite E, Bartusevicius A, Tameliene R, et al. Prevalence of maternal
group B streptococcal colonization in European countries. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:260–71.
18. Luck S, Torny M, d’Agapeyeff K, et al. Estimated early-onset group B
streptococcal neonatal disease. Lancet 2003;361:1953–4.
19. Verani J, McGee L, Schrag S. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC, 2010. MMWR.
2010;59(RR-10):1–32.
[http://www.cdc.gov/mmwr/preview/
mmwrhtml/rr5910a1.htm?s_cid=rr5910a1_w].
20. Wang X, Rousset CI, Hagberg H, et al. Lipopolysaccharide-induced
inflammation and perinatal brain injury. Semin Fetal Neonatal Med
2006;11:343–53.
21. Hagberg H, Gressens P, Mallard C. Inflammation during fetal and
neonatal life: implications for neurologic and neuropsychiatric disease
in children and adults. Ann Neurol 2012;71:444–57.
22. Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, et al. Neurodevelopmental
and growth impairment among extremely low birth weight infants
with neonatal infection. JAMA 2004;292:2357–65.
23. Kiechl-Kohlendorfer U, Ralser E, Pupp-Peglow U, et al. Adverse
neurodevelopmental outcome in preterm infants: risk factor profiles
for different gestational ages. Acta Paediatr 2009;98:792–6.
24. Polin R A, Harris MC. Neonatal bacterial meningitis. Semin Neonatol
2001;6:157–72.
25. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Changes in pathogens causing
early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med
2002;347:240–7.
26. Didier C, Streicher MP, Chognot D, et al. Late-onset neonatal infections: incidences and pathogens in the era of antenatal antibiotics. Eur
J Pediatr 2012;171:681–7.
27. Ecker KL, Donohue PK, Kim KS, et al. The impact of group B streptococcus prophylaxis on late-onset neonatal infections. J Perinatol
2013;33:206–11.
28. Guiral E, Bosch J, Vila J, et al. Antimicrobial resistance of Escherichia
coli strains causing neonatal sepsis between 1998 and 2008. Chemotherapy 2012;58:123–8.
29. Neu J. Perinatal and neonatal manipulation of the intestinal microbiome: a note of caution. Nutr Rev 2007;65:282–5.
30. Bedford Russell AR, Murch SH. Could peripartum antibiotics have
delayed health consequences for the infant? BJOG 2006;113:758–
65.
31. Conroy ME, Shi HN, Walker WA. The long-term health effects of
neonatal microbial flora. Curr Opin Allergy Clin Immunol
2009;9:197–201.
32. Mshvildadze M, Neu J. The infant intestinal microbiome: friend or
foe? Early Hum Dev 2010 Jul;86 Suppl 1:67–71.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Det nyfödda barnet – speciella faktorer
att ta hänsyn till vid läkemedelsbehandling
Anders Rane
Sammanfattning
Nyfödda barns svar på läkemedelsbehandling varierar
stort mellan individer och med barnets tillväxt och
mognad. Den omogna njurfunktionen och den ofullständigt utvecklade läkemedelsmetaboliska kapaciteten
påkallar försiktig dosering och noggrann uppföljning av
behandlingsresultatet. De flesta antibiotika är till största
delen beroende av njurfunktionen för sin eliminering.
Njurfunktionens mognad och utveckling hos underburna och fullgångna nyfödda barn är väl studerad och
skiljer sig kvantitativt. För tidigt födda barn har lägre
glomerulär filtration än fullgångna barn. Den glomerulära filtrationen vid födseln är relaterad till gestationsåldern men utvecklas parallellt under neonatalperioden
oavsett utgångsvärdet. Trots det kan ökningen av clearance av glomerulärt filtrerade läkemedel, till exempel
gentamycin, vara snabbare ju högre gestationsåldern var
vid födseln. Utsöndringen av läkemedel följer således inte
alltid utvecklingen av njurfunktionen såsom den mäts
kliniskt. Den kan variera från läkemedel till läkemedel och
mellan patienter vid var tidpunkt efter födelsen. Alternativa elimineringsvägar såsom metabolism eller extrarenal
utsöndring kan kompensera för den outvecklade njurutsöndringskapaciteten. Ett lågt dosbehov kan mötas med
lägre dosering eller förlängt dosintervall eftersom halveringstiden ofta är lång. Om vetenskapligt eller empiriskt
grundade rekommendationer inte finns tillgängliga kan
man beräkna den dos som behövs för att uppnå önskvärd
jämviktskoncentration bland annat utifrån uppgifter om
läkemedlets clearance. På motsvarande sätt kan man beräkna vilken jämviktskoncentration som uppnås vid en
given dos och dosintervall.
Inledning
Tillväxten och mognadsprocessen i olika organ påverkar
barnets känslighet för läkemedel och dess förmåga att metabolisera och utsöndra läkemedel. De funktioner som har
betydelse för behandlingsresultatet varierar mycket mer hos
barn än hos vuxna, och därför är behovet av dokumentation
av läkemedel på barn särskilt stort. De flesta läkemedel är
bristfälligt studerade på barn vilket innebär att rekommendationer om användningen på barn ofta saknas eller innehåller förbehåll eller varningar för användning på barn.
De farmakologiska effekterna och biverkningsriskerna
kan sammanfattas i begreppet farmakodynamik och avgörs
delvis av barnets känslighet för läkemedlets effekter via receptorer, enzym eller andra mekanismer. Men resultatet avgörs sannolikt ännu mer av variationen i läkemedlets kinetik
som innefattar upptag, fördelning, metabolism och utsöndring i kroppen (se Tabell I).
Barnet kan ha en annan känslighet för
läkemedel än vuxna
Med ändrad känslighet menas här en starkare eller svagare
effekt av läkemedlet jämfört med vuxna under förutsättning
att koncentrationen vid verkningsstället (till exempel en
receptor) är densamma. Vi kan i allmänhet inte mäta denna
koncentration utan mäter i stället blodkoncentrationen.
Läkemedelsanalys är meningsfull bara om blodkoncentrationen vid jämvikt (steady state) är proportionell till koncentrationen vid ”receptorn”.
Vi vet mycket litet om dessa faktorer på grund av svårigheterna att studera effekter och biverkningar av läkemedel på
små barn. Kunskaperna bygger mest på klinisk erfarenhet.
Nyfödda har till exempel en ökad känslighet för opiaternas
andningsdeprimerande effekt. Om orsaken är en sann skillnad i receptorns känslighet eller ökad transport av läkemedlet
till hjärnan, alternativt minskad transport från hjärnan, är
för närvarande oklart. Det åldersberoende dosbehovet av
digoxin kan inte enbart förklaras av olikheter i utsöndringen
(se nedan) utan kan också bero på ett ändrat farmakologiskt
svar eller annorlunda fördelning i kroppen. När det gäller
antibiotikabehandling är infektionsagens målet för behandlingen. Därför är det huvudsakligen barnets farmakokinetik
som har betydelse för behandlingsresultatet (1,2).
Läkemedelsomsättningen förändras under
den första tiden
Upptag av läkemedel
Olika funktioner i mag-tarmkanalen kan påverka läkemedels
absorption. Både pH, motilitet och mikroorganismflora är
viktiga för absorptionen och ändras under tillväxten. Vid
födelsen är pH i tarmen basiskt men sjunker efter någon dag.
Därefter stiger det under de första veckorna och vid tre års
ålder är pH på den vuxnes nivå. Förändringar i pH kan ha
betydelse för absorptionen av läkemedel. Ett exempel är
penicillin G som är syralabilt och därför absorberas bäst vid
högt pH.
Tarmens motilitet varierar också under de första levnadsmånaderna. En långsam ventrikeltömning kan påverka absorptionshastigheten men behöver inte påverka graden av
absorption. För digoxin har man visat en långsammare absorption hos nyfödda än hos äldre barn, men den totala absorptionen påverkas ej.
Tarmen koloniseras omedelbart efter födelsen av mikroorganismer. Floran är annorlunda hos bröstuppfödda barn
jämfört med barn som får tillägg. Vid avvänjningen förändras floran, men betydelsen av detta för läkemedelsabsorptionen är oklar. Förmodligen kan floran påverka det enterohepatiska kretsloppet av läkemedel som utsöndras som konjugat
via gallan.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
31
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell I. Orsaker till variation i behandlingsresultatet.
Farmakodynamiska orsaker
Känslighet
Ändrad känslighet hos receptorn, enzymet etc.
Farmakokinetiska orsaker
Metabolism
Viktiga läkemedelsmetaboliserande enzym är omogna
vid födseln och utvecklas olika fort. Under småbarnsåren är metabolismen av många läkemedel högre än
hos vuxna.
Njurfunktionen mognar under första halvåret till den
vuxnes nivå. Under småbarnsåren är njurutsöndringen
högre än hos vuxna.
Variation i tarmens pH, mikroorganismflora, tarmmotilitet
etc., särskilt i neonatalperioden.
Ändrad fördelning av kroppsvattnet, till exempel extracellulära kroppsvattnet (högt i neonatalperioden). Förändrad proteinbindning.
Utsöndring
Absorption
Fördelning
Utsöndring
Både glomerulär filtration och tubulär sekretion har betydelse för njurutsöndringen av läkemedel. Under nyföddhetsperioden är båda dessa funktioner omogna. Glomerulära filtrationen och tubulära sekretionen når den vuxnes
nivå vid cirka 5 respektive 7–8 månaders ålder.
Clearance (Cl) av många läkemedel som utsöndras via
njurarna ökar gradvis under de första levnadsåren men avtar
därefter i tonåren för att hamna på nivån för vuxna individer.
Clearanceförändringarna avspeglas i motsvarande, men
motsatta, förändring av halveringstiden i blod (t1/2 ) enligt
formeln: T ½ = 0,693 × Vd / Cl
Exemplet med amikacin i Figur 1 illustrerar vackert dessa
skeenden (3).
32
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Figur 1.
6
5
t 1/2 (h)
Fördelning av läkemedel
Eftersom kroppssammansättningen ändras under tillväxten
kan läkemedels fördelning påverkas, särskilt om läkemedlet
har en liten distributionsvolym (Vd, se nedan). Extracellulärvätskan (ECV) minskar från 40 % av kroppsvikten vid
födelsen till 20–25 % hos den vuxne. Motsvarande siffror
för totala kroppsvattnet (TBW) är cirka 80 respektive 60 %.
ECV förändras under tillväxten i förhållande till kroppsytan. Därför är den så kallade ytregeln för beräkning av dos
(se nedan) tillämplig för läkemedel som till övervägande del
fördelar sig i ECV.
Även proteinbindning påverkar fördelningen av läkemedel. De flesta läkemedel har lägre proteinbindning i blod
från nyfödda jämfört med blod från vuxna. Det gäller till
exempel digoxin, ampicillin, penicillin, salicylater, barbiturater, oxokinoloner, vissa antidepressiva och många andra
läkemedel. Efter de första sex till tolv månaderna är proteinbindningen i regel på den vuxnes nivå. Även om det är den
obundna fraktionen som förmedlar effekten av läkemedlet
har bindningsgraden i de flesta fall liten klinisk relevans.
Läkemedelsinteraktioner på bindningsnivå (bortträngning
från bindningsstället av annat läkemedel) har i regel endast
betydelse vid extremt hög proteinbindning, särskilt om terapeutiskt index är lågt, det vill säga om skillnaden mellan terapeutisk och toxisk dos är liten. Denna situation är sällsynt
vid behandling med antibiotika i nyföddhetsperioden.
4
3
2
1
A
B
C
D
E
Halveringstid i serum för amikacin i olika åldrar. A:6–25 dagar,
B:4–18 mån, C:3–11 år, D:15–51 år, E: 60–78 år.
Efter Lanao et al, 1982.
Clearance (Cl) av njurutsöndrade läkemedel visar således
inte alltid en linjär ökning med postnatal ålder. Ett annat
exempel på detta är digoxin vars Cl är låg under första levnadsveckan, cirka 2 mL/kg/minut, men ökar till 11 under
första levnadsåret, varefter den minskar igen till 4 mL/kg/
minut vid 2–5 års ålder. Det är för närvarande litet känt
vilka andra läkemedel med njurutsöndring som följer detta
mönster.
Njursjukdomar medför ofta en minskad clearance av läkemedel som huvudsakligen utsöndras renalt. Motsatsen
gäller dock vid cystisk fibros där läkemedelsutsöndringen
via njurarna kan öka. Detta är beskrivet för betalaktamantibiotika, kinoloner och aminoglykosider och kan kräva
dosökning vid terapisvikt.
Många antibiotika elimineras i stor utsträckning via renal
utsöndring. Njurfunktionens mognad och utveckling hos
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
underburna och fullgångna nyfödda barn är väl studerad och
skiljer sig kvantitativt. För tidigt födda barn har lägre glomerulär filtration än fullgångna barn vid födseln (4) men den
utvecklas parallellt under neonatalperioden oavsett utgångsvärdet (Figur 2). Trots det kan ökningen av clearance av
glomerulärt filtrerade läkemedel, till exempel gentamycin,
vara större ju högre gestationsålder barnet hade vid födseln
(5). Utsöndringen av läkemedel följer således inte alltid utvecklingen av njurfunktionen såsom den mäts kliniskt. Den
kan variera från läkemedel till läkemedel och mellan patienter
vid var tidpunkt efter födelsen. Alternativa elimineringsvägar
såsom extrarenal (er) utsöndring (Cler) eller metabolism
(Clm) kan kompensera för den outvecklade njurutsöndringskapaciteten (Clr).
Cl = Clr + Cler + Clm
Figur 2.
Gentamicin clearance (L/h)
a
0.25
GA: 29 wk
BWT: 1 200 g
GA: 34 wk
BWT: 2 710 g
GA: 40 wk
BWT: 3 500 g
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
35
GFR (mL/min/1.73 m2
GA: 25 wk
BWT: 778 g
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
PNA (days)
30
25
20
15
10
7
14
21
28
Time, postnatal days
27 weeks GA
28 weeks GA
29 weeks GA
30 weeks GA
31 weeks GA
Övre diagrammet: Gentamicin-clearance under första tio dagarna
hos nyfödda med olika gestationsålder (efter Nielsen et al, Clinical
Pharmacokinetics 2009;48(4):253–63). Nedre diagrammet:
Utveckling av glomerulär filtration hos nyfödda med olika gestationsålder (efter Vieux R et al. 2010;125:e1186–e1192).
Hur är sambandet mellan njurfunktion, renal clearance
och blodkoncentration av läkemedlet?
Detta samband beror delvis på hur stor andel av läkemedlet
som metaboliseras och hur mycket den renala eliminationskonstanten påverkas vid olika grad av mognad respektive
njurfunktionsnedsättning. I Tabell II ses hur jämviktskoncentrationen relaterar till den fraktion som utsöndras renalt
vid olika grad av njurfunktionsnedsättning (Css uttryckt
som en kvot mellan aktuell koncentration och koncentration
vid fullgod njurfunktion, uppdelat på olika grader av njurutsöndring).
Flertalet läkemedel som är aktuella vid nyföddhetsinfektioner utsöndras hos vuxna till minst 70 % i urinen (Tabell
III). I tabellen finns uppgifter om hur stor andel av läkemedlet (Q0) som elimineras om njurfunktion saknas, det vill säga
vid anuri. Det är viktigt att påpeka att uppgifterna gäller
vuxna och informationen om kinetiken hos nyfödda är
mycket sparsam. För en del av läkemedlen saknas myndighetens godkännande för användning på nyfödda.
Clearance såväl som distributionsvolym varierar med gestationsåldern. I allmänhet eftersträvas hög blodkoncentration men med minimal risk för biverkningar. En lång halveringstid ger mindre svängningar i blodkoncentrationen än
en kort. En central fråga är om den sammanlagda exponeringen för läkemedlet (ytan under koncentration vs tidskurvan) eller toppkoncentrationen är viktigast ur behandlingssynpunkt.
De senare årens kliniska forskning och utveckling har
visat att för aminoglykosider är topp- respektive dalkoncentrationen under ett dosintervall viktig för effekten på infektiöst agens respektive läkemedlets toxicitet. Doseringen av
aminoglykosider och terapistyrning med plasmaanalyser av
läkemedelskoncentrationen sker enligt nya farmakokinetiska
principer. Det har visats både på vuxna (6) och nyfödda (7)
att en engångsdos per dag av aminoglykosider ger fullgod
klinisk effekt och mindre njurtoxicitet jämfört med flera
doser per dygn.
Detta leder till ett dilemma vid behandling med aminoglykosider om man ska undvika höga dalvärden (toxicitetsrisk) och låga toppvärden (risk för suboptimering av behandlingen). Problemet blir mer uppenbart ju yngre det nyfödda
barnet är, i synnerhet hos underburna barn, eftersom deras
Cl är låg och halveringstiden lång. Doseringsintervallet kan
därför behöva förlängas till över ett dygn.
I praktisk klinisk verksamhet finns ett flertal analysmetoder med provtagningsanvisningar tillgängliga för att optimera behandlingen med infektionsläkemedel, till exempel
penicilliner, aminoglykosider och vissa cefalosporiner (se
annat kapitel).
Hur beräknar jag jämviktskoncentrationen (Css) vid
en given dos och dosintervall hos patienten?
Css är direkt relaterad till dosen (D) och den andel av en
peroral dos som når systemcirkulationen (F). Css är omvänt
proportionell till förmågan att eliminera läkemedlet (Cl)
oavsett eliminationsvägar. Cl är produkten av eliminationskonstanten (k) och distributionsvolymen (Vd). Css är också
omvänt proportionell till doseringsintervallet (Di) enligt
formeln:
Css = F × Dpo / k × Vd × Di
Om dosen ges intravenöst blir F = 1 och formeln förenklas
till:
Css = Div / Cl × Di
Sorten för respektive dimension blir till exempel:
Css (mg/L) = Div (mg/kg) / Cl (Liter/hr/kg) × Di (hr)
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
33
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell II. Sambandet mellan blodkoncentration, uttryckt som en proportionalitetsfaktor, njurfunktion och andel
läkemedel som normalt utsöndras renalt.
Njurfunktion
Fraktion som utsöndras renalt (%)
0 %
25 %
50 %
75 %
100 %
100 %
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
75 %
1,0
1,06
1,14
1,23
1,33
50 %
1,0
1,14
1,33
1,60
2,0
25 %
1,0
1,23
1,60
2,28
4,0
0 %
1,0
1,33
2,0
4,0
∞
Tabell III. Exempel på några infektionsläkemedel som elimineras A) huvudsakligen via metabolism, B) både via metabolism
och renal utsöndring och C) huvudsakligen via renal utsöndring. För vissa läkemedel specificeras fraktionen som utsöndras
oförändrad (omedelbart efter namnet). Siffror inom parentes för vissa läkemedel anger eliminationsfraktionen vid anuri Q0. *
Eliminationsväg
Läkemedel (Q 0 )
Huvudsakligen via metabolism
Renal clearance < 30 %
Erytromycin 0,12, metronidazol, rifampicin 0,07 (1,0).
Både via metabolism och renal utsöndring
Renal clearance 30–70 %
Cefotaxim 0,55 (Claforan i.v.), ciprofloxacin 0,5, kloxacillin.
Huvudsakligen via renal utsöndring
Renal clearance > 70 %
Amikacin, amoxicillin 0,86, ampicillin (0,12), bensylpenicillin,
cefalexin 0,91 (0,04), ceftazidim 0,84, flukonazol 0,75, flucytosin (i.v. Ancotil), gentamycin > 0,90 (0,02), vankomycin
0,79 (0,03), meropenem 0,7 (0,25), tobramycin 0,9 (0,02),
imipinem/cilastatin 0,7.
* Siffrorna gäller kinetik hos vuxna. Uppgifter från Goodman & Gilman. The pharmacological basis of therapeutics, 12th Ed., McGraw Hill,
2011, eller från produktmonografier på Läkemedelsverkets webbplats.
Vilken dos behövs för att uppnå en viss jämviktskoncentration?
På motsvarande sätt kan dosen som behövs för att uppnå en
viss Css beräknas om Cl och biotillgängligheten är känd:
Dospo = (Css × Clpo × Di) / F
sort: mg/kg = mg/L × L/kg/hr × hr
Dosiv = (Css × Cls × Di)
sort: mg/kg = mg/L × L/kg/hr × hr
Metabolism
De flesta läkemedel och andra kemiska ämnen i vår miljö
elimineras genom metabolism. Den viktigaste vägen är oxidation som katalyseras av olika cytokrom P450-enzym.
Cytokromenzymen utvecklas först postnatalt och har låg
eller ingen aktivitet vid födelsen med några få undantag.
Kliniskt visar det sig genom att halveringstiden för läkemedel som huvudsakligen metaboliseras ofta är lång under
nyföddhetsperioden.
Efter de två första levnadsåren är den metaboliska elimineringen av många läkemedel snabbare än hos vuxna. Därefter avtar den upp emot tonåren. Utvecklingen av metabolismförmågan är således bifasisk, varför dosen måste
korrigeras därefter.
Andra betydelsefulla metabolismvägar innefattar så kallade konjugeringsreaktioner, där läkemedlet kopplas till en
34
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
vattenlöslig endogen grupp som gör det möjligt för komplexet att utsöndras via njurarna.
Om metabolismen är låg hos det lilla barnet kan andra
vägar bidra kompensatoriskt till elimineringen. För teofyllin, som har en lång t1/2 och liten metabolisk nedbrytning
hos nyfödda, sker elimineringen huvudsakligen via renal
utsöndring. När olika metabolismvägar successivt mognar
minskar den renala utsöndringen. Även metabolismmönstret
kan förändras under utvecklingen; paracetamol metaboliseras genom konjugering med sulfat i fosterlivet. Den avtar
snabbt vid födelsen och ersätts av konjugering med glukuronsyra, vilket är den viktigaste metabolismvägen hos
vuxna.
Vid cystisk fibros ses en selektiv induktion av vissa metabolismvägar via cytokrom P450-enzymerna. Hos patienter
med cystisk fibros ökar också aktiviteten av flera så kallade
fas II-reaktioner, där läkemedlet kopplas till kroppsegna
vattenlösliga föreningar såsom glukuronsyra eller sulfat.
Det har beskrivits för till exempel paracetamol vars eliminering är starkt ökad hos denna patientgrupp.
Transportproteiner
Transportproteiner finns i de flesta membran och organ i
kroppen, till exempel i mag-tarmkanalen och blod-hjärnbarriären där de styr och påverkar upptag och uttransport av
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
många läkemedel. De viktigaste transportproteinerna tillhör
gruppen ABC-proteiner, vars mest kända medlem P-glykoprotein blev känt för sin betydelse för utveckling av
”multidrug resistance” vid tumörbehandling. Funktionen
av detta protein är att pumpa ut vissa läkemedel ur cellen och
på så vis minska deras upptag och effekt.
Digoxin är beroende av P-glykoprotein i tarmens endotel
för sin transport. Samtidig administrering av läkemedel som
hämmar P-gp (till exempel makrolidantibiotika, kinidin,
itrakonazol, ritonavir) kan orsaka förhöjda plasmakoncentrationer av digoxin. Samtidig administrering av inducerare av
P-gp (till exempel rifampicin, Johannesört) kan orsaka
minsk­ade plasmakoncentrationer av digoxin. En hög P-glykoproteinaktivitet minskar upptaget och vice versa. Rifampicin ökar aktiviteten medan kinidin hämmar aktiviteten av
P-glykoprotein och kan därmed interagera med en rad andra
substrat för P-glykoproteinet. Exempel på sådana läkemedelsgrupper är antibiotika, HIV-proteashämmare, morfin,
anticancerläkemedel, antiallergiska läkemedel, psykoaktiva
läkemedel, med flera.
I blod-hjärnbarriären har P-glykoproteinet betydelse för
variationen i upptaget i hjärnan och effekten av psykoaktiva
läkemedel.
Endast beprövade läkemedel bör användas. Nya läkemedel
som saknar särskild dokumentation på barn bör undvikas.
All behandling bör följas kliniskt – ju mindre barnet är, desto
viktigare. I vissa fall kan läkemedelsanalyser vara en förutsättning för en säker infektionsbehandling på nyfödda, i
första hand för att undvika för höga eller för låga koncentrationer, särskilt om erfarenheten av läkemedlet är begränsad.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Rane A. Perinatal farmakologi. I: Persson B, Westgren M, red. Perinatalmedicin Stockholm: Almqvist & Wiksell Förlag, 1991:435–46.
Rane A. Drug metabolism and disposition in infants and children. In:
Aranda J, Yaffe SJ, eds. Neonatal and pediatric pharmacology. Therapeutic principles in practice. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005, 2010:32–41.
Lanao JM, Dominguez-Gil A, Dominguez-Gil AA, et al. Modification
in the pharmacokinetics of amikacin during development. Eur J Clin
Pharmacol 1982;23:155–60.
Vieux R, Hascoet JM, Merdariu D, Fresson J, Guillemin F. Glomerular
filtration rate reference values in very preterm infants. Pediatrics
2010;125:e1186-e1192.
Nielsen E, Sandström M, Hartvig Honoré P, Ewald U, Friberg L E.,
Clinical Pharmacokinetics. 48(4):253-263, April 1, 2009.
Hansen M, Christrup LL, Jarlov JO, et al. Gentamicin dosing in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45:734–40.
Avent ML, Kinney JS, Istre GR, et al. Gentamicin and tobramycin in
neonates: comparison of a new extended dosing interval regimen with
a traditional multiple daily dosing regimen. Am J Perinatol
2002;19:413–20.
Barn och läkemedel – slutsatser
Behandling av barn med läkemedel är förenad med större
risker än behandling av vuxna. Behandlingsresultatet kan
skilja sig såväl kvalitativt som kvantitativt mellan barn och
vuxna, men också mellan barn i olika åldrar. I nyföddhetsperioden och första levnadsåret är känsligheten i allmänhet
större än senare, framför allt beroende på långsam metabolism och utsöndring. Barn i förskoleåldern har en snabbare
metabolism och utsöndring av många läkemedel jämfört
både med spädbarn och med vuxna. Högre doser kan då
behövas för att uppnå terapeutisk effekt.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
35
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Läkemedelshantering på neonatalavdelningen
Per Nydert
Sammanfattning
Läkemedelshantering på en neonatalavdelning sker ofta
off-label, till exempel för antibiotika. Dock finns en hel
del information publicerad vilket möjliggör konsensus
kring behandling där en balans måste finnas mellan en
farmakokinetiskt och farmakodynamiskt korrekt samt
patientsäker behandling. Då små volymer av läkemedel
anpassade för vuxna används, innehåller läkemedelshanteringen för nyfödda flera riskmoment som måste
vara kända för alla som arbetar med barn och läkemedel.
Dessutom måste personalen skyddas ur ett arbetsmiljöperspektiv.
Inledning
Läkemedelshanteringen inkluderar ordination, beställning,
iordningställande och administrering av läkemedel inom
slutenvården och regleras av SOSFS 2000:1 med uppdateringar (1). De lokala instruktionerna för läkemedelshantering
godkänns av medicinskt ansvarig för verksamheten utifrån
ledningssystem för systematiskt kvalitetsarbete (2). För läkemedelsförsörjningen regleras verksamheten av Läkemedelsverkets författningar (3). Få av de kommersiellt tillgängliga
läkemedlen är anpassade för nyfödda och en stor del av förskrivningen sker utanför godkänd produktinformation (offlabel), vilket är en laglig form av förskrivning. En studie från
2008 visade att 69 % av ordinationerna på svenska neonatalavdelningar utgörs av läkemedel off-label, ex tempore eller på
licens (4). Denna punktprevalensstudie pågick under fyra
dagar och inkluderade 2 947 barn. Av dessa var 778 nyfödda
(< 1 månad) och 304 fick antibiotika bestående av 25 olika
substanser, alla kommersiellt tillgängliga i Sverige men offlabel för extremt underburna barn (opublicerade data från
kartläggning 2008). Dessa siffror stämmer väl överens med
situationen i andra länder. Flera handböcker finns som ger
sammanfattningar av erfarenhetsbaserad läkemedelshantering för för tidigt födda barn, exempelvis från engelsk praktik
Neonatal Formulary (5) och amerikansk praktik NeoFax
(6). Ur ett etiskt perspektiv diskuteras behovet av samtycke
för läkemedelsbehandling som är off-label (7). Då i princip
all läkemedelsbehandling till för tidigt nyfödda barn idag
sker utanför godkänd produktinformation är det viktigt att
skilja på ”experimentell off-label” och ”konsensusbaserad
off-label” (8). Antibiotikabehandlingen tillhör den senare
där samtycke inte ses som rationellt. Dock finns en hel del
praktiska problem som måste beaktas.
Ordination
Dagens ordinationer görs i allt större utsträckning i elektroniska journaler där det är stor skillnad i hur de är anpassade
för ordination till barn. Befintliga riktlinjer är utvecklade för
36
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
ett papperssystem och säger att ordinationer ska skrivas utifrån volym eller antal och inte utifrån mängd (1). Praktiska
exempel är ordinationer av vankomycin som inte kan ordineras som en hel ampull till nyfödda utan måste ordineras som
del av en färdigspädd volym. Detta kräver en två-stegsspädning för vankomycin där det finns avvikelser beskrivna med
förväxling med koncentrerad stamlösning. Inom neonatologin rekommenderas att dosen skrivs ut i både volym och
mängd. Andra sätt att undvika risken för denna förväxling är
att beställa färdigberett vankomycin från sjukhusapoteket
(se nedan) i lämplig volym. Jämfört med vuxenvärlden är
möjligheten att upptäcka till exempel ett 10-potensfel inom
neonatologin mycket mindre då en så stor dos lätt kan rymmas i minsta tillgängliga industriella förpackning (9). För att
minska risk för fel vid ordination kan hänvisning ske till (lokala) spädningsinstruktioner. Detta är vanligt för antibiotika.
Koncentrationer ska väljas så de möjliggör administrering av
lämplig volym.
Inom National Health Services (NHS) i Storbritannien
har man infört rekommendationer för hantering av aminoglykosider då doseringsfel med avseende på intervall är frekventa; NHS rekommenderar endast 24-timmarsintervall och
att övriga tider kryssas i en pappersjournal (10). Utifrån ett
farmakokinetiskt perspektiv kan dock denna typ av mindre
komplicerat protokoll rekommenderas först för fullgångna
nyfödda barn (11). För att minska risken för sammanblandning där namnen är liknande, exempelvis för cefalosporiner
och andra ”sound-a-likes” kan systemet för ”tall-man-lettering” användas (exempelvis cef TAZidime–cef TRIAXone)
där de bokstäver som är olika i liknande namn förstärks
(12).
Beställning
Beställning av antibiotika till nyfödda beror på hur försörjning och hantering ser ut. I Europa praktiseras ofta avdelningsförråd där sjuksköterska iordningställer läkemedlet. I
bland annat USA, Kanada och Australien praktiseras endossystem där färdigberedda patientspecifika läkemedel kommer
från apotek dygnet runt. I Sverige finns också möjligheten
att beställa färdigberett antibiotika från sjukhusapoteken på
kontorstid, utan patientuppgifter, i standardiserade volymer
och koncentrationer. Om den kemiska hållbarheten tillåter,
kan längre hållbarhetstider erhållas i injektionsflaskor (exempelvis vankomycin i injektionsflaska 5 mg/mL, 10 × 10 mL
med 28 dagars hållbarhetstid, ur en 500 mg-ampull kan alla
10 st flaskor erhållas). Exempel på läkemedel som beställs
färdigberedda från apotek till nyfödda är vankomycin och
amfotericin B. För att minska kassation kan även antibiotika
i lämplig styrka och volym erhållas på licens. Exempelvis
finns okonserverat gentamicin att erhålla från USA i ampuller om 2 mL, 10 mg/mL som alternativ till parabenkonserverat 40 mg/mL, som måste spädas. Det bör observeras att
klindamycin 150 mg/mL innehåller bensylalkohol 9 mg/
mL, som vid vanlig dos ger en exponering under riskfyllda
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
nivåer. När det gäller kemiska hållbarhetstider på antibiotika
kan de variera stort och olika företag kan ha olika data för
samma substans, exempelvis Claforan (cefotaxim) i glukos
50 mg/mL har en hållbarhet på tolv timmar i rumstemperatur och 24 timmar i kyl medan Cefotaxim Teva enligt produktmonografin ska användas omedelbart.
Iordningställande
Vid platser för iordningställande ska en riskskattning genomföras för hantering av läkemedel med bestående toxisk
effekt (13). Målsättningen vid hantering av läkemedel med
allergena egenskaper är att följande kriterier ska uppfyllas:
Skydd för patienten, skydd för läkemedlet, skydd för personalen, skydd för omgivningen. Vid användning av torrampuller finns helt slutna system, det vill säga slutet från iordningställande till administrering, samt halvslutna system,
det vill säga system som använder filterkanyl med ett luftningsfilter, vilket minskar risken för att aerosol eller pulverdamm sprids i luften. Spruta med Luer-lock-fattning ska
användas för att eliminera risken att den lossnar från kanyl,
propp eller infusionskoppling. Läkemedelsrester läggs i en
plastbehållare för destruktion. Ett iordningställt läkemedel
ska på förpackningen eller behållaren vara märkt med uppgifter om patientens identitet och läkemedlets namn, styrka
och dos samt de övriga uppgifter som behövs för en säker
hantering (1).
Efter iordningställande använder många länder sig av
obligatorisk dubbelkontroll (14). Evidens saknas och i Sverige finns inga sådana krav vid iordningställande på avdelning, men respekt för riskerna bör iakttas. För att öka säkerheten använder en del neonatalavdelningar i Sverige
exempelvis en checklista för självkontroll av att rätt läkemedel och spädningsinstruktioner används liksom en rimlighetskontroll. I de fortsatta kraven inom NHS i Storbritannien för iordningställande av aminoglykosider ingår en
dubbelkontroll (10) samt att personal ska bära lila plastförkläden (”do not disturb aprons”) vid iordningställande som
signalerar att de inte får bli störda (15).
Administrering
Vid riskanalyser av läkemedelshanteringen inom neonatalverksamheten rekommenderas fokus på administrering (16).
Exempel på risker är förväxling, subkutana dropp, felaktig
dosering, doseringsintervall och inställningar av infusionspumpar. En av fyra läkemedelsdoser som administreras till
nyfödda har en ökad risk för fel (17). Ett vanligt förekommande fel är att injektioner som ska ges över 3–5 minuter
ges mycket snabbare (18). Detta orsakas bland annat av liten
förståelse för risken samt att små volymer är svåra att ge över
längre tid. Dessutom kan de utan rätt teknik hamna i utrymmen som inte blir administrerade (till exempel nålar,
infarter, slangar). Administreringstider kan i litteraturen
variera. Exempelvis aminoglykosider har rekommendationer
att ges över 20 minuter (USA) alternativt 3–5 minuter
(England) där enklare och billigare arbetssätt utan biverkningar talar för den kortare administreringstiden (19). I de
fall antibiotika ges som infusion används sprutpumpar.
Dessa ska programmeras att larma vid uppnådd maxvolym.
Fel har rapporterats där larm har förbisetts och större volym
har infunderats. Därför ska alltid maxvolym utan möjlighet
att trycka bort larm anges för intermittenta infusioner av
antibiotika. Pumpprotokoll som innehåller gränser för
riskfylld läkemedelsadministrering saknar tyvärr idag funktion för att larma för maximal dos/viktsenhet, utan larmar
endast för felaktigt inställd hastighet. Då patienterna på en
neonatalavdelning kan vara svåra att skilja åt är en noggrann
ID-kontroll innan administrering av största vikt. Detta gäller även kontroll och märkning av infarter. Det är också
viktigt att undersöka kompatibilitet för infusioner av antibiotika. Exempelvis vankomycin har data som visar att det
kan infunderas med standardpåsar för total parenteral nutrition (TPN). I de fall administrering sker oralt av antibiotika
måste orala sprutor användas (som inte passar på intravenösa
Luer-lock-infarter).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Läkemedelshantering SOSFS 2000:1, (2000).
Ledningssystem för systematiskt kvalitetsarbete SOSFS 2011:9,
(2011).
Läkemedelsverkets föreskrifter om sjukhusens läkemedelsförsörjning
2012:8, (2012).
Kimland E, Nydert P, Odlind V, et al. Paediatric drug use with focus
on off-label prescriptions at Swedish hospitals - a nationwide study.
Acta paediatrica 2012;101:772–8. Epub 2012/03/13.
NeonatalFormulary. Neonatal formulary 5 : drug use in pregnancy
and the first year of life [Elektronisk resurs]2007.
NeoFax. Neofax 2011. 24th ed. Montvale, NJ: Thomson Reuters;
2011.
Mithani Z. Informed consent for off-label use of prescription medications. American Medical Association Journal of Ethics 2012;14:576–
81.
Gazarian M, Kelly M, McPhee JR, et al. Off-label use of medicines:
consensus recommendations for evaluating appropriateness. Med J
Aust 2006;185:544–8.
Lesar TS. Tenfold medication dose prescribing errors. Ann Pharmacother 2002;36:1833–9. Epub 2002/11/28.
NHS. Safer use of intravenous gentamicin for neonates. 2011; Available from: http://www.nrls.npsa.nhs.uk/alerts/?entryid45= 66271
&q=0%c2%acgentamicin%c2%ac.
Serane TV, Zengeya S, Penford G, et al. Once daily dose gentamicin
in neonates - is our dosing correct? Acta paediatrica 2009;98:1100–5.
Epub 2009/04/29.
U D, Cohen MR. A tall man lettering project to enhance medication
safety. Farm Hosp 2011;35:223–4. Epub 2011/08/05.
Arbetsmiljöverket. Cytostatika och andra läkemedel med bestående
toxisk effekt 2005:5. 2005.
Alsulami Z, Conroy S, Choonara I. Double checking the administration of medicines: what is the evidence? A systematic review. Arch Dis
Child. 2012;97:833–7. Epub 2012/05/03.
Scott J, Williams D, Ingram J, et al. The effectiveness of drug round
tabards in reducing incidence of medication errors. Nurs Times
2010;106:13–5. Epub 2010/10/05.
Kunac DL, Reith DM. Identification of priorities for medication safety in neonatal intensive care. Drug Saf 2005;28:251–61. Epub
2005/03/01.
Chedoe I, Molendijk H, Hospes W, et al. The effect of a multifaceted
educational intervention on medication preparation and administration errors in neonatal intensive care. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2012;97:F449–55. Epub 2012/04/12.
Taxis K, Barber N. Causes of intravenous medication errors: an ethnographic study. Qual Saf Health Care. 2003;12:343–7. Epub
2003/10/09.
NeonatalFormulary. GENTAMICIN (Commentary). 2010; Available
from: http://www.neonatalformulary.com/pdfs/commentary/gentamicin_commentary_2010.pdf.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
37
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel
vid allvarliga, neonatala infektioner
Erik Eliasson
Sammanfattning
Koncentrationsbestämningar av läkemedel kan vara en
viktig hjälp för individanpassad dosering. Det är särskilt
värdefullt för läkemedel med definierade tröskelvärden
beträffande behandlingseffekt eller biverkningsrisk, det
vill säga läkemedel med ett väldefinierat och smalt terapeutiskt intervall, och där den individuella exponeringsnivån är svårförutsägbar utifrån given dos vilket ofta är
fallet med nyfödda barn. Det individuella behovet av
denna form av monitorering kan för samma läkemedel
skilja avsevärt mellan olika kliniska situationer. I texten
redogörs kortfattat för olika indikationer, provtagningsrutiner, analysmetodik och tolkningar av koncentrationsmätningar för viktiga infektionsläkemedel inom
neonatalvården. En sammanfattning ges även i Tabell
II, Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel
vid allvarliga neonatala infektioner, i behandlingsrekommendationen om Neonatal sepsis (se sid 18).
Aminoglykosider (gentamicin, tobramycin
och amikacin)
Allmänt: Aminoglykosider är väl karakteriserade med avseende på kinetik, även i neonatalperioden. Det är väl dokumenterat att hela dygnsdosen både kan och vanligen bör administreras vid ett tillfälle (1–3). Det är gynnsamt både för
att nå höga, baktericida koncentrationer efter dos samtidigt
som det möjliggör (förutsatt normal njurfunktion) att nästan
hela dosen elimineras på 24 timmar, vilket är viktigt för att
minska biverkningsrisken i njurar och inneröra. Användningen i neonatalperioden kompliceras alltså av omogen
njurfunktion och nedsatt clearance, liksom av en ökad distributionsvolym i synnerhet hos prematura barn (2). Detta
kan kräva förlängt dosintervall och eventuellt även högre dos
i mg/kg på grund av ökad proportion kroppsvatten. Efter att
läkemedlet givits distribueras aminoglykosider snabbt ut i
hela extracellulärvolymen. Nyfödda barns renala clearance
och distributionsvolym utvecklas olika snabbt efter födelsen
vilket kräver koncentrationsbestämningar för att säkerställa
adekvat doseringsregim, med avseende på både biverkningsrisk och terapeutisk effekt.
Indikationer: Rutinmässig koncentrationsbestämning
rekommenderas vid upprepad dosering av aminoglykosider.
Det primära syftet är att säkerställa adekvat längd på dosintervallet, det vill säga visa tillräcklig elimineringsförmåga
för att undvika ackumulering och i andra hand konfirmera
att tillräckligt höga, antibakteriella koncentrationer nås efter
ny dos.
Provtagning: Serum, rör utan tillsats. Det första provet
bör tas för att mäta dalvärde inför dos 2. Om dosintervallet
är förlängt till 36 timmar efter dos 1 kan man överväga att
38
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
mäta koncentrationen redan efter 24 timmar för att förstå
om koncentrationen då sjunkit till en nivå som tillåter ny
dos. Av samma skäl kan man mäta koncentrationen 36 timmar efter dos 1 om det initiala dosintervallet satts till
48 timmar. Erfarenheten är att det valda dosintervallet ofta
kan, och då bör förkortas med tanke på den allvarliga infektionen. Längre dosintervall än 48 timmar är extremt ovanligt
och saknar evidens, bland annat är risken för bakteriell återväxt oklar. Att nå antibakteriella koncentrationer strax efter
given dos är i normalfallet att förvänta då hela dygnsdosen
ges vid ett tillfälle, men att bekräfta detta med analys kan
vara särskilt motiverat vid användande av tobramycin/gentamicindoser som är lägre än 4,5 mg/kg, respektive lägre än
15 mg/kg för amikacin. ”Efterprover” brukar standardiseras
till provtagning 30 minuter efter avslutad 30-minutersinfusion, företrädesvis från annan infart (4). Vid upprepad
dosering bör koncentrationen av aminoglykosider följas
minst 2–3 gånger per vecka då det förväntas stora fysiologiska förändringar i farmakokinetiska parametrar i neonatalperioden liksom att det vid sepsis kan råda stor variation från
dag till dag (23).
Analysmetodik: Kommersiellt tillgängliga reagens används för immunokvantifiering i serum. Analysen är relativt
enkel och resultatet på en akutmärkt beställning bör kunna
lämnas ut inom någon/några timmar efter att provet nått
laboratoriet.
Tolkning: Uppgifter om provtagningstid, senaste dos,
dosregim, njurfunktion (krea), kroppsvikt och ålder möjliggör en kvalificerad medicinsk tolkning av uppmätt koncentration. I princip har en stor del av litteraturen gjort gällande
att dalvärden av tobramycin/gentamicin inför ny dos bör
vara lägre än 2 µg/mL, eftersom risken för biverkningar
annars ökar (2,4). Men detta utgår helt från tidiga studier på
uppdelad dosering, och vid endos per dygn och normal
njurfunktion är uppmätta värden regelmässigt lägre än
1 µg/mL, vilket också bör vara målet vid längre tids behandling med någon av dessa aminoglykosider (2). För amikacin
eftersträvas dalvärden < 5 µg/mL (5). För att säkerställa
baktericid effekt vill man nå över patogenens MIC med god
marginal och toppvärden (efter ny dos) som är 8–10 gånger
högre än MIC har rekommenderats för aminoglykosider (6).
Koncentrationen i prover tagna 30 minuter efter avslutad
halvtimmesinfusion av tobramycin/gentamicin har sedan
tidigare rekommenderats vara högre än 5 µg/mL men troligen behövs alltså högre toppkoncentrationer mot patogener
med högre MIC (till exempel P. aeruginosa), motsvarande
minst 10 µg/mL i serum (1,2). Denna nivå nås nästan alltid
efter en samlad dos på 4,5 mg/kg eller mer och värdet av
regelmässiga toppkoncentrationsmätningar har därför ifrågasatts (1). För amikacin saknas tydliga rekommendationer
för koncentrationen efter ny dos men bör på teoretiska grunder kanske vara så hög som 60 µg/mL mot patogener som
P. aeruginosa eller Enterobacteriacae (6).
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Vankomycin
Allmänt: Clearance av vankomycin i neonatalperioden är
starkt korrelerad till gestationsålder, antal levnadsveckor,
kroppsvikt och njurfunktion (1). Den antimikrobiella effekten är avhängig total exponering under dosintervallet
(AUC, Area of drug concentration Under the time Curve) i
relation till MIC och det finns en konsensus att därför
undvika för låga dalvärden (1). Det diskuteras nu om kontinuerlig infusion av vankomycin skulle medföra bättre behandlingsresultat, vilket alltså återstår att systematiskt utvärdera. Vankomycin har förknippats med nefrotoxicitet, i
synnerhet vid längre tids användning (veckor) och i kombination med andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel som till
exempel aminoglykosider (7,8).
Indikationer: Det finns två huvudskäl till att mäta koncentrationen av glykopeptider: (a) för att utesluta subterapeutisk exponeringsnivå och (b) dosanpassning, för att
undvika potentiellt toxiska nivåer vid känd njurfunktionsnedsättning eller dag-till-dagvariation i renalt clearance.
Provtagning: Serum, rör utan tillsats. För vankomycin
rekommenderas enbart provtagning innan ny dos (dalvärde).
Koncentrationen i ett prov taget efter ny dos är svårbedömd
och ”efterprov” rekommenderas överhuvudtaget inte (1).
Ackumulering sker under de första behandlingsdygnen för
vankomycin, varför ett tidigt prov, taget innan steady state
råder, kan ge ett lägre värde än den koncentration som senare kommer att etableras på den givna dosen.
Analysmetodik: Kommersiellt tillgängliga reagens används för immunokvantifiering i serum. Analysen är relativt
enkel och resultatet bör kunna svaras ut inom någon/några
timmar efter att provet nått laboratoriet.
Tolkning: Nyligen har intervallet för eftersträvat dalvärde
av vankomycin höjts till 15–20 µg/mL för att bättre täcka
upp för stafylokocker som kan ha MIC-värden på 2 µg/mL
trots att de klassas som känsliga för vankomycin (S) (7,10).
Tidigare rekommendationer har gällt intervallet 5–15 µg/mL
och säkerheten bakom den högre exponeringsnivån med
avseende på nefrotoxicitet är inte helt klarlagd. Vid kontinuerlig infusion saknas dokumentation, men genomsnittliga
koncentrationer på 20 µg/mL eller strax däröver förefaller
rimliga i relation till rekommenderat intervall för dalvärden
vid intermittent dosering. Det är dock viktigt att poängtera
att risken för nefrotoxicitet är ofullständigt belyst och kan
eventuellt vara förhöjd vid långdragen koncentration över
20 µg/mL.
Övriga infektionsläkemedel
Flucytosin
Flucytosin förknippas med en koncentrationsberoende risk
för allvarliga biverkningar som benmärgsdepression och levertoxicitet (11,12). Eftersom flucytosin elimineras huvudsakligen renalt och oftast används i kombination med nefrotoxiskt amfotericin B, finns det en stark indikation för
koncentrationsbestämning under behandling.
Provtagning: Serum, rör utan tillsats. Före dos, liksom
2 timmar efter dos då man förväntar sig maximala serumkoncentrationer.
Analysmetodik: Mikrobiologisk metod.
Tolkning: Maximala serumkoncentrationer bör inte
överskrida 100 µg/mL i syfte att minska risken för ben-
märgsdepression under behandling (11,12). Det har även
föreslagits att dalvärdet för koncentrationen, det vill säga
inför ny dos, relaterar till antimykotisk effekt, men detta är
inte väl underbyggt. För dalvärden rekommenderas vanligen
intervallet 25–50 µg/mL medan koncentrationen strax
efter ny dos bör vara 50–100 µg/mL. Enligt en aktuell sammanställning är det relativt vanligt att man finner koncentrationer utanför dessa rekommenderade intervall (11,12).
Flukonazol
Allmänt: Flukonazol har en väl karakteriserad kinetik, som
även är studerad på nyfödda (13). Det finns en tydlig korrelation mellan given dos och uppnådd plasmakoncentration
och substansen elimineras renalt. Även om kliniska koncentrations-effektsamband saknas, indikerar djurmodeller att
AUC/MIC är en prediktor för terapeutisk effekt och att en
kvot > 25 bör eftersträvas, vilket även stöds av patientdata
(14).
Indikationer: Koncentrationsbestämning rekommenderas ej rutinmässigt utan främst vid varierande elimination,
till exempel inom intensivvården eller vid andra livshotande
tillstånd (CNS-infektioner) för att säkerställa tillräckligt
hög exponeringsnivå. Terapeutiska problem, där läkemedelsinteraktioner kan vara av betydelse (till exempel antiHIV/TBC) utgör möjligen även indikation för koncentrationsbestämning.
Provtagning: Plasma, heparinrör. Tidpunkt huvudsakligen innan ny dos men för AUC-beräkning rekommenderas
prov innan dos, samt 1, 2, och 4 timmar efter dos.
Analysmetodik: Vätskekromatografi med masspektrometrisk detektion.
Tolkning: Även om farmakokinetiken är studerad hos
nyfödda så utgår tolkningarna kring koncentrations-effektsamband framför allt från data från vuxna vid standarddosen
400 mg/dygn. Den vanliga rekommenderade dosen till nyfödda är 6 mg/kg men även högre doser, upp till 12 mg/kg,
används (13). Vanligen observerade dalvärden hos njurfriska
vuxna vid upprepad dosering 400 mg/dygn är cirka
13–24 µg/mL medan AUC24h på samma dos har beräknats
till cirka 300– 450 µg × h/mL (15).
Aciklovir
Allmänt: Aciklovir elimineras huvudsakligen renalt. Dosjustering vid nedsatt njurfunktion är viktigt för att undvika
intoxikation. Detta tillstånd inkluderar allvarlig neurotoxicitet med bland annat konfusion, agitation och kramper
(16,17), det vill säga snarlikt symtombilden vid herpesencefalit. Aciklovirmetaboliten CMMG har föreslagits vara en
bättre biomarkör för neurotoxicitet än koncentration av
modersubstansen (17).
Indikationer: Koncentrationsbestämning av aciklovir
görs i första hand för att utesluta eller påvisa ackumulering
som medför risk för CNS-biverkningar. Detta bör beaktas
för patienter med nedsatt renal eliminering, och i synnerhet
vid symtom som är förenliga med neurotoxicitet.
Provtagning: Serum, rör utan tillsats. Prov tas före ny dos.
Analysmetodik: Vätskekromatografi med masspektrometrisk detektion, inklusive kvantifiering av metaboliten
CMMG.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
39
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tolkning: Något terapeutiskt intervall finns inte etablerat
för aciklovir. Normalt ses dalkoncentrationer av aciklovir
< 10 µmol/L vid rekommenderad dosering. CMMGkoncentrationer > 10 µmol/L associeras med ökad risk för
CNS-toxicitet (17).
Ganciklovir
Allmänt: Benmärgspåverkan som till exempel manifesteras
genom neutropeni är en känd dosberoende ganciklovirbiverkan (18). Troligen förekommer även andra biverkningar,
som neurotoxicitet och nefrotoxicitet. Ganciklovir elimineras renalt och vid nedsatt njurfunktion rekommenderas
sedan tidigare att dosjustering är starkt motiverad för att
exponeringsnivån ska efterlikna den hos njurfriska (19).
Indikationer: Koncentrationsbestämning för att bekräfta
att dosanpassning vid nedsatt renal eliminering är adekvat.
Provtagning: Serum, rör utan tillsats. Prov tas före dos.
Analysmetodik: Vätskekromatografi med masspektrometrisk detektion.
Tolkning: Vid normal njurfunktion och dosering ses dalkoncentrationer på 2–4 µmol/L (20).
Betalaktamantibiotika
Allmänt: Betalaktamantibiotika är idag inte föremål för rutinmässig koncentrationsbestämning. Eftersom data från
studier på sambanden mellan farmakokinetik och farmakodynamik (PKPD) visar att den antimikrobiella effekten för
betalaktamer bäst relaterar till den tid av dosintervallet som
den fria koncentrationen är över bakteriens MIC (20,21),
kan man föreställa sig att koncentrationsmätningar är av
potentiellt värde för att klargöra hur tätt dosering bör ske,
till exempel om tre eller fyra doser per dygn är mest lämpligt
i det enskilda fallet.
Indikationer: Inga etablerade kliniska indikationer för
koncentrationsbestämning. Kan vara aktuellt för sepsispatienter med svårvärderad eller varierande individuell farmakokinetik (23), och i första hand gällande intensivvårdsantibiotika som piperacillin, meropenem eller ceftazidim.
Provtagning: Plasma, heparinrör. Vanligen rekommenderas ett prov taget mitt i dosintervallet (se nedan), till exempel
4 timmar efter dos vid dosering var åttonde timma, men
detta är ännu inte validerad klinisk rutin.
Analysmetodik: Vätskekromatografi med masspektrometrisk detektion.
Tolkning: Uppmätt totalkoncentration i plasma, mitt i
dosintervallet, jämförs med känslighet (S) för suspekt patogen. För substanser med hög proteinbindningsgrad bör
hänsyn tas till detta när resultaten tolkas. Som exempel bör
man 4 timmar efter dos av piperacillin-tazobactam sikta på
att koncentrationen av fritt piperacillin (cirka 80 % av totalkoncentrationen) är 16 µg/mL för att optimera effekten mot
P. aeruginosa (24).
40
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Referenser
1. Begg E J, Barclay ML, Kirkpatrick CM. The therapeutic monitoring of
antimicrobial agents. Br J Clin Pharmacol 2001; 52(Suppl 1):35S –
43S.
2. Touw DJ, Westerman EM, Sprij AJ. Therapeutic drug monitoring of
aminoglycosides in neonates. Clin Pharmacokinet. 2009;48(2):71-88.
3. Hanberger H, Edlund C, Furebring M, et al; Swedish Reference Group
for Antibiotics (SRGA). Rational use of aminoglycosides-Review and
recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics
(SRGA). Scand J Infect Dis. 2012 Dec 28. [Epub ahead of print]
4. Brunton LL, Chabner BA , Knollmann BC, editors. Goodman &
Gilman´s The pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. New York:
McGraw-Hill; 2011.
5. Beaucaire G, Leroy O, Beuscart C, et al. Clinical and bacteriological efficacy, and practical aspects of amikacin given once daily for severe infections. J Antimicrob Chemother. 1991 May;27 Suppl C:91-103.
6. Taccone FS, de Backer D, Laterre PF, et al. Pharmacokinetics of a loading
dose of amikacin in septic patients undergoing continuous renal replacement therapy. Int J Antimicrob Agents. 2011;37(6):531-5.
7. Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, et al. High-dose vancomycin therapy for
methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: efficacy and toxicity. Arch Intern Med. 2006; 166(19):2138-44.
8. Wong-Beringer A, Joo J, Tse E, et al. Vancomycin-associated nephrotoxicity: a critical appraisal of risk with high-dose therapy. Int J Antimicrob Agents. 2011;37(2):95-101.
9. Jacqz-Aigrain E, Zhao W, Sharland M, et al. Use of antibacterial agents
in the neonate: 50 years of experience with vancomycin administration.
Semin Fetal Neonatal Med. 2013;18(1):28-34.
10. Giske CG, Odenholt I, Kahlmeter G. Nya riktlinjer för vankomycin vid
stafylokockinfektioner Läkartidningen 2010; 107:742.
11. Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and drug interactions. J Antimicrob Chemother. 2000;46(2):171-9.
12. Pasqualotto AC, Howard SJ, Moore CB, et al. Flucytosine therapeutic
monitoring: 15 years’ experience from the UK. J Antimicrob Chemother. 2007;59(4):791-3.
13. Schwarze R, Penk A, Pittrow L. Treatment of candidal infections with
fluconazole in neonates and infants. Eur J Med Res. 2000; 5(5):203-8.
14. Goodwin ML, Drew RH. Antifungal serum concentration monitoring:
an update. Antimicrob Chemother. 2008;61(1):17-25.
15. Manosuthi W, Chetchotisakd P, Nolen TL, et al; BAMSG 3-01 Study
Team. Monitoring and impact of fluconazole serum and cerebrospinal
fluid concentration in HIV-associated cryptococcal meningitis-infected
patients. HIV Med. 2010 Apr;11(4):276-81.
16. Ernst ME, Franey RJ Acyclovir- and ganciclovir-induced neurotoxicity.
Ann Pharmacother. 1998;32(1):111-3.
17. Helldén A, Odar-Cederlöf I, Diener P, Bet al. High serum concentrations of the acyclovir main metabolite 9-carboxymethoxymethylguanine
in renal failure patients with acyclovir-related neuropsychiatric side effects: an observational study. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(6):113541.
18. Stronati M, Lombardi G, Garofoli F, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical use of valganciclovir in newborns with symptomatic congenital Cytomegalovirus infection. Curr Drug Metab. 2012 Aug
24. [Epub ahead of print].
19. Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – uppdaterad
rekommendation. Information från Läkemedelsverket 2010:2.
20. Lindh JD, Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, data
från Farmakologiska laboratoriets analysdatabas, personlig korrespondens.
21. Referensgruppen för Antibiotikafrågor (R AF). Dosering av antibiotika:
farmakokinetik och farmakodynamik http://www-srga.org, tillgänglig
2012-12-09.
22. Roberts JA, Ulldemolins M, Roberts MS, et al. Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept. Int J
Antimicrob Agents. 2010;36(4):332-9.
23. González de Molina FJ, Ferrer R. Appropriate antibiotic dosing in severe sepsis and acute renal failure: factors to consider. Crit Care.
2011;15:175.
24. www.eucast.org, tillgänglig 2012-12-09.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Klinisk diagnostik av neonatal sepsis
Andreas Ohlin
Sammanfattning
Grunden för all diagnostik av bakteriell neonatal sepsis
är noggrann kontinuerlig observation av patientens
symtom även om den kunskap vi har om kliniska symtom
snarare är grundad på beprövad erfarenhet än evidens.
Som stöd till den kliniska diagnostiken av neonatal
sepsis finns ingen optimal diagnosmetod, varför det är
korrekt att frikostigt behandla alla fall med misstänkt
sepsis med antibiotika tills sepsis kan uteslutas. Bland de
laboratoriemetoder som finns vet vi att CRP är användbart om man är medveten om de begränsningar som
finns. Vidare vet vi att hematologiska markörer som
LPK och I/T-ratios är otillräckliga och inte bör användas. Genom att kombinera CRP med en tidig markör
som IL-6 eller prokalcitonin kan man uppnå så god
sensitivitet och specificitet som idag är praktiskt möjligt,
men det adderar också en extra kostnad. Leukocytytantigenet CD-64 är ett mycket lovande test men det är inte
lika väl utvärderat som CRP. Hjärtfrekvensanalys är en
kontinuerlig övervakningsmetod som har visat minskad
dödlighet hos extremprematurer i ett stort amerikanskt
material och när metoden lanseras i Sverige bör den
övervägas av de centra som behandlar dessa patienter.
Introduktion
Misstanke om bakteriell sepsis hos den nyfödda patienten är
en av de vanligaste frågeställningarna som en jourhavande
neonatolog ställs inför. Så har det varit sedan antibiotika
blev tillgängligt och så kommer det att fortsätta vara tills en
optimal diagnosmetod är utvecklad (1). Frågan är inte bara
vanlig utan dessutom mycket viktig. Underdiagnostik av
tillståndet kan nämligen snabbt leda till en förvärrad situa-
tion med septisk chock och till och med dödsfall medan
överdiagnostik leder till onödig antibiotikaförbrukning
med biverkningar, störd normalflora och ökad resistensutveckling.
Till sin hjälp i denna fråga har läkaren ett antal diagnosmetoder som alla har olika styrkor och svagheter, men det
finns idag ingen metod som har optimal snabbhet, sensitivitet och specificitet. De metoder som finns tillgängliga bygger på någon av de fyra principerna som är uppställda i Tabell
I. Den mikrobiologiska diagnostiken avhandlas i ett separat
kapitel, men de övriga metoderna kommer att avhandlas i
den kommande texten.
Klinisk undersökning
Att med hjälp av händer, ögon, öron och stetoskop undersöka patienten är och förblir grunden för all sepsisdiagnostik.
Få neonatologer är beredda att avstå från antibiotikabehandling om de uppfattar att det finns kliniska symtom som
tyder på neonatal sepsis, oavsett vad övriga diagnostiska test
visar för resultat. Detta är förstås problematiskt eftersom
den kliniska bilden vid sepsis kan variera från en stillsam
debut med ett lätt påverkat allmäntillstånd till ett fulminant
utvecklat tillstånd med septisk chock och disseminerad intravasal koagulation. Alltså får de flesta barn som uppvisar
en chockbild sepsisbehandling tills motsatsen är bevisad,
och alla sjukdomstillstånd som kan leda till chock (kongenitala hjärtfel, virussjukdomar, metabola sjukdomar etc.) är
presumtiva differentialdiagnoser till neonatal sepsis. Denna
problematiska situation har sin grund i att de diagnostiska
test som finns till hands har suboptimala egenskaper.
Med denna bakgrund är det förvånande och oroande hur
lite vetenskap som ligger bakom vår kunskap om kliniska
symtom vid sepsis. Mycket få artiklar är skrivna om ämnet,
och de som finns består ofta av listor på symtom som man
Tabell I. Diagnostiska principer vid misstänkt neonatal sepsis.
Diagnostisk princip
Exempel
Fördelar
Nackdelar
Påvisa bakterien
Odling, PCR
Identifierar agens
Kan ge resistensmönster
Tidskrävande
Låg sensitivitet
Risk för kontamination
Påvisa inflammationen
LPK, CRP, IL-8 etc
Ger möjlighet att följa
sjukdomsprogress
Kan inte skilja infektion från annan
inflammation
Låg sensitivitet och specificitet
Påvisa antibakteriellt
svar
Leokocytytantigen (CD-64)
Bakteriespecifikt
Dyrt
Tekniskt avancerat
Svag evidens
Påvisa det fysiologiska
svaret
Klinisk undersökning
Hjärtfrekvensanalys
Kontinuerlig mätmetod
Svårt att skilja sepsis från andra allvarliga
tillstånd
Svag evidens
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
41
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
har noterat hos patienter med sepsis, väldigt sällan har man
jämfört patienter med normalmaterial eller nyfödda med
andra sjukdomar än sepsis (2,3). Alltså kan man inte utifrån
dessa artiklar identifiera vilka symtom som kan användas för
att skilja ut septiska patienter från andra sjuka patienter. Det
finns en svensk artikel som har inkluderat både blododlingspositiva och blododlingsnegativa patienter och därefter med
hjälp av regressionsanalys analyserat vilka symtom som korrelerade med positiv blododling. Resultaten visade att apné,
bradykardi, matproblem, utspänd buk och dålig hudfärg var
associerade med sepsis. Däremot var ökat syrgasbehov, irritabilitet/kramper, öppetstående ductus och takypné inte associerade med postitiv blododling i den aktuella studien.
Även denna artikel har uppenbara svagheter eftersom det är
en singelcenter-studie av begränsad storlek och man använde
positiv blododling och inte sepsis som utfallsvariabel (4).
Hjärtfrekvensanalys
En metod att objektifiera övervakningen av prematurer med
hög risk för sepsis är hjärtfrekvensanalys (Heart rate observation, Hero). Metoden bygger på en logistisk regressionsanalys av 4096 RR-intervall, där man studerar den variabilitet i hjärtfrekvens som finns hos friska nyfödda. Man har i
kliniska studier visat att hjärtfrekvensvariabiliteten sjunker
vid neonatal sepsis på liknande sätt som den sjunker hos
foster med hotande fosterasfyxi. Hero-systemet samlar in
hjärtfrekvensen från patientens EKG- övervakning och räknar om hjärtfrekvensvariationen till ett numerisk värde
(Hero score) som anger hur stor risk det är att patienten har
sepsis. Metoden har analyserats vetenskapligt under tio års
tid och man har visat att avvikande hjärtfrekvens uppstår
före kliniska symtom och innan det finns klinisk misstanke
om sepsis. Vidare har man visat att en ökad Hero score är
associerad med neonatal sepsis, mortalitet, neurologisk
morbiditet och avvikande laboratorieprover (5–8). Metoden
är även utvärderad i en stor randomiserad multicenterstudie
med 3 003 nyfödda < 1 500 g, där man visade att dödligheten sjönk från 10,2 % till 8,4 % i den gruppen där personalen
fick tillgång till Hero score (9). Vinsten med Hero var som
störst i gruppen med en födelsevikt under 1 000 g där number needed to monitor var 23. Metoden har uppenbara fördelar i att den är icke-invasiv, den monitorerar kontinuerligt,
bedside kan utföras, och är noggrant vetenskapligt utvärderad. Nackdelarna är att den kräver inköp av dyrbar apparatur
och den finns ännu inte till salu i Sverige, men företaget
planerar lansering under 2013. Hero är endast utvärderad på
extremt lågviktiga spädbarn och även om studien övervakades av University of Virginia Clinical Trial Office så ska man
vara medveten om att två av huvudförfattarna i den kliniska
prövningen har anknytning till företaget som marknadsför
produkten.
Hematologiska markörer
Att påvisa sepsis och allvarliga infektioner genom att bestämma koncentrationen av olika hematologiska markörer
som till exempel LPK, TPK och immature/total ratio är
rutin i vården av vuxna och pediatriska patienter. Tyvärr
fungerar dessa metoder inte lika bra på nyfödda eller prema-
42
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
turer, och i upprepade kliniska prövningar har dessa metoder
visat sig underprestera och rekommenderas därför inte som
diagnostisk metod vid misstänkt neonatal sepsis (10–13).
För att förbättra sensitivitet och specificitet för hematologiska markörer finns föreslagna scoring-system och det finns
spekulationer om datorstödda algoritmer som ska underlätta
tolkningen, men tills vidare saknas sådana användbara hjälpmedel (14,15) Hos svårt sjuka patienter kan det förstås finnas
skäl att kontrollera dessa prover för att upptäcka komplikationer som disseminerad intravasal koagulation, neutropeni
och trombocytopeni, men rutinmässig sepsisdiagnostik bör
ske med andra metoder.
Inflammatoriska markörer
När kroppen svarar på en bakteriell infektion startas ett inflammatoriskt svar. Genom att mäta akutfasproteiner, kemokiner och cytokiner kan vi upptäcka detta indirekta tecken på
infektion och därför misstänka att patienten har drabbats av
sepsis. Man måste då påminna sig att det finns andra orsaker
än infektion som leder till inflammation och att detta leder
till falskt positiva svar och dålig specificitet. I nyföddhetstiden vet vi till exempel att kirurgi, nekrotiserande enterokolit,
andningstörningar etc. ger förhöjda inflammationsparametrar, men även traumat från en helt normal förlossning kan
ge betydande stegringar av inflammatoriska markörer (16).
I Sverige är C-reaktivt protein (CRP) den mest använda
inflammatoriska markören. CRP är ett akutfasprotein som
ligger sent i den inflammatoriska kaskaden och kommer efter
till exempel IL-6, prokalcitonin och serumamyloid A. Detta
gör att CRP reagerar långsamt, stegringen börjar efter
6–8 timmar och ger en topp 24–48 timmar efter sepsisdebut.
CRP är därför ett dåligt prov för att upptäcka sepsis, men
fungerar som ett utmärkt uteslutningsprov: har patienten
över flera dygn upprepade negativa CRP kan sepsis anses
uteslutet och antibiotikabehandling avslutas. Dessutom kan
CRP användas för att följa infektionsförloppet och för att
utvärdera insatt behandling. Ytterligare fördelar är att CRP är
billigt och det finns lättanvändbara bedside-test tillgängliga.
För att öka sensitiviteten tidigt i förloppet finns ett flertal
ytterligare inflammatoriska markörer att överväga. De är
samtliga dyrare och sämre validerade än CRP, men reagerar
snabbare. Prokalcitonin är ett akutfasprotein som produceras
i makrofager och i levern och är utvärderat för såväl prematurer som fullgångna vid både sent debuterande sepsis och tidigt debuterande sepsis. Prokalcitonin stegras även vid ickeinfektiösa tillstånd som asfyxi, andningsstörningar och
hjärnblödningar, men trots detta har man i en aktuell metaanalys beräknat sensitiviteten till 81 % och specificiteten till
79 % (17–19).
IL-6 och TNF-α är båda försteg till CRP i den inflammatoriska kaskaden vilket gör att de stegras snabbt, men
stegringen sjunker snabbt när den inflammatoriska processen fortskrider varför resultaten kan vara falskt låga senare i
förloppet. Utvärdering finns för såväl prematurer och fullgångna som tidig och sen sepsis (20). En artikel har till och
med visat att IL-6- och IL-1-receptorantagonist stiger 1–2
dagar innan kliniska tecken på sepsis uppträder, dock är
denna artikel snart 15 år gammal och har fortfarande inte
upprepats (21).
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Leukocytytantigen
Genom att studera lekocyternas ytantigen kan vi specifikt
studera det antibakteriella svaret på infektionen, vilket har
uppenbara teoretiska fördelar jämfört med att studera den
mer ospecifika inflammationen. I frånvaro av infektion uttrycks nämligen antibakteriella ytantigen mycket sparsamt
på leukocytens yta, men vid sepsis mångfaldigas detta uttryck tämligen snabbt. Flera ytantigen har föreslagits (CD11b, CD-25 etc.) men den mest validerade är CD-64 även
om storskaliga kliniska studier ännu inte har utförts (22–24).
Analyserna utförs med hjälp av flödescytometri, vilket kan
vara en begränsning globalt men borde vara genomförbart
vid de flesta klinisk-kemiska laboratorier i Sverige.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Todd RM. Septicaemia of the newborn; a clinical study of 15 cases.
Arch Dis Child 1948;23;(144);102-106.
Healy CM, Palazzi DL, Edwards MS et al. Features of invasive staphylococcal disease in neonates. Pediatrics 2004;114;(4);953-961.
Ronfani L, Vilarim JN, Dragovich D et al. Signs of severe bacterial
infection in neonates. J Trop Pediatr 1999;45;(1);48-51.
Ohlin A, Bjorkqvist M, Montgomery SM et al. Clinical signs and CRP
values associated with blood culture results in neonates evaluated for
suspected sepsis. Acta Paediatr. 2010 Nov;99(11):1635-40
Griffin MP, Lake DE, Bissonette EA et al. Heart rate characteristics:
novel physiomarkers to predict neonatal infection and death. Pediatrics 2005;116;(5);1070-1074.
Griffin MP, Moorman JR. Toward the early diagnosis of neonatal
sepsis and sepsis-like illness using novel heart rate analysis. Pediatrics
2001;107;(1);97-104.
Griffin MP, O’Shea TM, Bissonette EA et al. Abnormal heart rate
characteristics preceding neonatal sepsis and sepsis-like illness. Pediatr Res 2003;53;(6);920-926.
Griffin MP, O’Shea TM, Bissonette EA et al. Abnormal heart rate
characteristics are associated with neonatal mortality. Pediatr Res
2004;55;(5);782-788.
Moorman JR, Carlo WA, Kattwinkel J et al. Mortality reduction by
heart rate characteristic monitoring in very low birth weight neonates:
a randomized trial. J Pediatr 2011;159;(6);900-906 e901.
Ng PC. Diagnostic markers of infection in neonates. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 2004;89;(3);F229-235.
11.
Spector SA, Ticknor W, Grossman M. Study of the usefulness of
clinical and hematologic findings in the diagnosis of neonatal bacterial infections. Clinical Pediatrics 1981;20;(6);385-392.
12. Newman TB, Puopolo KM, Wi S et al. Interpreting complete blood
counts soon after birth in newborns at risk for sepsis. Pediatrics
2010;126;(5);903-909.
13. Manroe BL, Weinberg AG, Rosenfeld CR et al. The neonatal blood
count in health and disease. I. Reference values for neutrophilic cells.
J Pediatr 1979;95;(1);89-98.
14. Srinivasan L, Harris MC. New technologies for the rapid diagnosis of
neonatal sepsis. Curr Opin Pediatr 2012;24;(2);165-171.
15. Rodwell RL, Leslie AL, Tudehope DI. Early diagnosis of neonatal
sepsis using a hematologic scoring system. J Pediatr 1988;112;(5);761767.
16. Marchini G, Berggren V, Djilali-Merzoug R et al. The birth process
initiates an acute phase reaction in the fetus-newborn infant. Acta
Paediatr 2000;89;(9);1082-1086.
17. Vouloumanou EK, Plessa E, Karageorgopoulos DE et al. Serum procalcitonin as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2011;37;(5);747-762.
18. Auriti C, Fiscarelli E, Ronchetti MP et al. Procalcitonin in detecting
neonatal nosocomial sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2012;97:F368–70.
19. Lopez Sastre JB, Perez Solis D, Roques Serradilla V et al. Procalcitonin is not sufficiently reliable to be the sole marker of neonatal sepsis
of nosocomial origin. BMC Pediatr 2006;6;16.
20. Ng PC, Cheng SH, Chui KM et al. Diagnosis of late onset neonatal
sepsis with cytokines, adhesion molecule, and C-reactive protein in
preterm very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 1997;77;(3);F221-227.
21. Kuster H, Weiss M, Willeitner AE et al. Interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-6 for early diagnosis of neonatal sepsis 2 days
before clinical manifestation. Lancet 1998;352;(9136);1271-1277.
22. Fjaertoft G, Hakansson L, Foucard T et al. CD64 (Fcgamma receptor
I) cell surface expression on maturing neutrophils from preterm and
term newborn infants. Acta Paediatr 2005;94;(3);295-302.
23. Ng PC, Li K, Wong RP et al. Neutrophil CD64 expression: a sensitive
diagnostic marker for late-onset nosocomial infection in very low
birthweight infants. Pediatr Res 2002;51;(3);296-303.
24. Ng PC, Li G, Chui KM et al. Neutrophil CD64 is a sensitive diagnostic marker for early-onset neonatal infection. Pediatr Res
2004;56;(5);796-803.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
43
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Bakteriologisk diagnostik i neonatalperioden
Åsa Melhus
Sammanfattning
Ett mycket brett spektrum av bakterier kan ge upphov
till neonatal sepsis. Vilken art som slår till är beroende
av när infektionen inträffar, vilka preventiva åtgärder
som vidtagits (antibiotika, antiseptika), typ och antal
främmande kroppar samt barnets mognadsgrad. Vanligt
förekommande bakterier är grupp B-streptokocker
(GBS), Escherichia coli och andra tarmbakterier, koagulasnegativa stafylokocker (KNS), Staphylococcus aureus
samt enterokocker. Lokala skillnader finns både vad
gäller isoleringsfrekvens och resistens.
Maternella infektioner
Det nyfödda barnet kan drabbas av en rad bakteriella infektioner som gärna yttrar sig som sepsis utan fokus eller med
lokalisation till meningier eller lungor. En del av dessa infektioner kan ha sin början redan under fostertiden och då
medföra fosterdöd, förtidsbörd eller en tidigt debuterande
sepsis.
Ett första tecken på att en neonatal sepsis kan vara på väg
är ett för tidigt värkarbete eller en för tidig vattenavgång.
Omkring 25 % av all förtidsbörd är infektionsorsakad (1),
och ju tidigare i en graviditet värkarbetet sätter igång eller
vattnet går, desto större är risken att det är infektionsutlöst
(1).
Den bakteriella vaginosen är associerad med förtidsbörd.
Någon allmänt vedertagen definition av bakteriell vaginos
finns inte, men tillståndet beskrivs alltmer som en polymikrobiell dysbios där förekomsten av skyddande laktobaciller är
låg. Stora individuella skillnader finns, och då antibiotika
inte verkar tillföra något är det tveksamt om en bakteriell
vaginos ensam räcker för utlösa en förtidsbörd. Så kallade
genitala mykoplasmaarter, diverse anaerober och annat som
kan ingå i den normala genitalfloran, påvisas emellertid ofta
i amnionvätskan vid för tidigt värkarbete (2). Bakterierna
återfinns emellertid sällan hos de nyfödda om inte vikten
understiger 1 500 g och laboratoriet har speciell diagnostik
för detta (3).
Går vattnet, ökar digniteten på fynden. Ledande patogener vid korioamnit är E. coli och grupp B-streptokocker
(GBS). Båda orsakar uppåtvandrande infektioner, men GBS
behöver endast små rifter i fosterhinnorna för att ta sig igenom. Vid växt av GBS i amnionvätskan kan attackfrekvensen
för neonatal sepsis vara så hög som 20 % (4). Denna frekvens
stiger ytterligare till 33–50 % vid kombinationen GBS-kolonisation, för tidig vattenavgång och avsaknad av antibiotikaprofylax intrapartum (5).
Korioamniten är också en vanlig anledning till maternell
bakteriemi. I stort sett alla maternella bakteriemier är en risk
för fostret/barnet, och de kan inträffa när som helst under
graviditeten. I en nyligen publicerad fransk studie var bakteriemifrekvensen i samband med graviditet 0,3 % (6). De
44
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
flesta fallen inföll under sista trimestern och var associerade
med korioamnit (47 %) eller pyelonefrit (30 %). Kliniken
utgjordes huvudsakligen av feber. E. coli var den enskilt
vanligaste patogenen (44 %), medan grupp B-streptokockerna dominerade bland de grampositiva bakterierna (14 %).
Tio procent av fostren/barnen dog medan 5 % utvecklade en
tidig sepsis som i hög grad speglade de vanligaste blodfynden
hos mamman. Förstahandsvalet vid behandling av mamman
var amoxicillin i.v. (40 %) följt av amoxicillin/klavulansyra
i.v. (27 %) och tredje generationens cefalosporin i.v. (26 %). I
29 % av fallen bedömdes antibiotikavalet vara inadekvat.
För att snabbt erhålla en diagnos som dessutom avslöjar
nivån på den maternella infektionen, bör blododlingar övervägas så fort temperatur ≥ 38 °C föreligger. Blododlingarna
kan sedan kompletteras med odlingar från troligt infektionsfokus eller ingångsport. Att indikationen för blododling bör
vara vid gäller för alla maternella infektioner, men speciellt
vid misstanke om listerios som kan gå utan symtom eller
likna influensa, och samtidigt medföra en fetal mortalitet på
dryga 30 % och svåra infektioner i nyföddhetsperioden (7).
Antalet listerioser har ökat generellt i Europa under senare år
(7, 8), och det är oklart varför. Under 2010 rapporterades
ovanligt många fall bland gravida (7 st), men efter en större
preventionsinsats via MVC var siffran nere i 0 följande år
(8).
Neonatal sepsis
Den neonatala sepsisen äger rum under ett barns första fyra
levnadsveckor, och den brukar indelas i två subtyper beroende på debut: den som uppträder inom 72 timmar (den tidiga typen) och den som uppträder därefter (den sena typen).
Denna indelning har underlättat förståelsen för patogenes,
diagnostik och behandling betydligt.
Tidigt debuterande sepsis
Den tidigt debuterande sepsisen orsakas framför allt av bakterier som finns vaginalt eller i blodet hos modern (Tabell I).
Med förbättrad obstetrisk handläggning och antibiotikaprofylax har antalet fall av denna typ minskat, men den är
fortfarande en ledande orsak till sjukdom och död bland
prematurer.
De bakteriella fynden dominerades förr av GBS, E. coli,
enterokocker och Staphylococcus aureus. Idag har tomrummet, som delvis uppstått efter GBS, i viss utsträckning ersatts
av E. coli och andra gramnegativer (14). Detta har medfört
nya problem: gramnegativer ger oftare upphov till mer fulminanta infektioner med högre mortalitet och svårare sequelae (17), och det empiriska antibiotikavalet har inte längre
lika bra täckning. Det senare beror delvis på en förskjutning
av arterna men också på en snabbt tilltagande resistensproblematik bland medlemmar i familjen Enterobacteriaceae
(14, 18). En ytterligare förskjutning i artfördelningen är den
ökande mängden patienter med KNS-orsakad sepsis. Denna
bakterie har gått från att ha betraktats som en kontaminant
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Odlingar
Blododling
Alla nyfödda med misstänkt sepsis ska blododlas, och det
bör ske innan antibiotikabehandlingen påbörjas. Det finns
idag inte någon rekommenderad standard för hur man bör
gå tillväga på ett underburet eller fullgånget barn under
nyföddhetsperioden. Inte förvånande är variationerna därmed stora vad gäller desinfektion, blodkälla, antal, blodvolym och media (20). I Norden används huvudsakligen
singelflaskor avsedda för pediatriskt bruk. Valet av medium
begränsas därmed till ett, vilket kan försvåra tillväxten av
vissa arter. Det finns ingen studie som entydigt visat att det
är bättre med två odlingstillfällen, men singelbruket gör det
mycket svårt att bedöma den kliniska relevansen av KNS.
Problematiken ökar ytterligare om blodet dras via en redan
inlagd kateter eftersom biofilmer snabbt etableras.
Under många år ansågs den neonatala bakteriemin vara
höggradig, varför man nöjde sig med cirka 0,5 mL. Senare
studier har dock visat att upp till 25 % av barnen har en låg-
till att vara en ledande patogen vid tidigt debuterande sepsis.
Ökningen av KNS under den senaste tioårsperioden är troligtvis orsakad av att den neonatologiska vården har blivit
betydligt mer aktiv och högteknologisk samt hanterar allt
omognare barn (10, 19).
Sent debuterande sepsis
Den sent debuterande sepsisen har bakterier från anhöriga,
sjukhuset eller hemmet som källa. Spektrumet är därmed
brett, men medlemmar i Enterobacteriaceae-familjen, KNS,
S. aureus och gramnegativa miljöbakterier (Acinetobacter,
Pseudomonas aeruginosa) återkommer i flertalet skandinaviska och mer internationella studier (Tabell I). Eftersom
miljön har ett så pass stort inflytande, är god hygien och god
kontroll av bröstmjölkshanteringen ofta det mest effektiva
sättet att reducera infektionsfrekvensen.
Tabell I. Bakteriella fynd vid neonatal sepsis/bakteriemi. Om möjligt har endast konfirmerade fall angivits, liksom
patienter istället för episoder och monobakteriella odlingar.
Land
(studieår)
Population
KNS
S. aureus
GBS
Enterobacteriaceae
Annat
%
Sverige (9)
(1995–2004)
< 32 V
N = 168
38,2
4,6
26,3
Sverige
(2005–2012)
opublicerat
Alla barn på
neo-IVA,
Uppsala
N = 401
69
7
4
3 E. coli
2 Enterobacter
2 Klebsiella
4 övriga
9 enterokocker
2 andra gram1 andra streptokocker
Norge (10)
(1999–2000)
< 28 V/
< 1 000 g
N = 80**
47
12
9
8 Klebsiella
1 E. coli
10 andra gram1 enterokocker
1 andra streptokocker
Polen (11)
(2009)
< 1 500 g
N = 64*
16
4
20
12 E. coli
8 Enterobacter
4 Klebsiella
8,7 U. urealyticum
8 enterokocker
8 P. aeruginosa
4 andra streptokocker
Frankrike (12)
(2004–2005)
N = 164*
2,4
1,8
58,5
22 E. coli
1,2 Proteus
0,6 Klebsiella
5,5 andra streptokocker
2,4 enterokocker
2,4 H. influenzae
0,6 Listeria
1,8 andra bakterier
Frankrike (13)
(2007)
N = 110**
13,6
12,7
7,3
55,5 E. coli
10,9 andra bakterier
Israel (14)
(1997–2007)
N = 97*
***
3
32
29 E. coli
3 Klebsiella
6 enterokocker
5 andra streptokocker
3 S. pneumoniae
3 Listeria
2 Haemophilus
13 andra gram-
USA (15)
(2005–2008)
N = 658*
***
4
38
24 E. coli
17,9 andra streptokocker
4 H. influenzae
Kanada (16)
(2003–2008)
N = 405*
33,3
2
16,3
26,4 E. coli
2 Enterobacter
(+ enterokocker)
0,8 Klebsiella
9,8 andra streptokocker
4,9 H. influenzae
2,4 S. pneumoniae
0,4 P. aeruginosa
* Tidig debut; ** sen debut; *** bedömts som kontamination och exkluderats.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
45
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
gradig sepsis (≤ 4 CFU/mL) (21, 22). Den minsta volymen
bör därför vara 1 mL.
Trots att blododling är den gyllene standarden, är metoden långsam och uppvisar en relativt låg sensitivitet. Med
MALDI-TOF kan artidentifikationen påskyndas, men den
alltmer betydelsefulla resistensbestämningen kommer troligtvis att även i fortsättningen fördröja slutsvaret.
Likvorodling
Att lumbalpunktera ett nyfött barn med suspekt tidig sepsis
är fortfarande kontroversiellt, men en meningit fångas inte
alltid upp genom endast blododling; upp till 38 % av meningitfallen har en negativ blododling och i 3,5 % är resultaten
mellan odlingarna diskordanta (23). Därför rekommenderas
vanligtvis lumbalpunktion vid positiv blododling, vid stark
klinisk eller laboratoriemässig misstanke om bakteriell sepsis
eller meningit och vid försämring under pågående sepsisbehandling. Utfallet av kemiska likvoranalyser kan vara helt
normalt eller svårtolkat, varför odlingen är direkt avgörande
för meningitdiagnosen (24).
Odling av trakealsekret, urin och kroppsytor
Varken odling av trakealsekret, urin eller kroppsytor är av
något större värde för att avgöra etiologin vid en sepsis. Odlingar av urin och trakealsekret kan dock hos lite äldre barn
påvisa vad som växer i lungor och i urin, vilket inte nödvändigtvis motsvarar det som växer i blodet.
Molekylärbiologiska metoder
Den låga sensitiviteten och långa handläggningstiden av
blododlingarna har länge gjort att efterfrågan på en snabbare
diagnostik har varit stor. Utvecklingen har gått mot molekylärbiologiska tekniker som bygger på antingen amplifikation
(PCR) eller hybridisering (FISH, olika typer av mikroarrayer). På grund av den många gånger låggradiga bakteriemin,
har det dock varit svårt att se någon större förbättring av
dia­gnostiken. I nuläget ligger sensitiviteten mellan 41–100 %
och specificiteten mellan 77,2–100 % (25), men tidsvinsten
kontra kostnaden och kontaminationsproblem gör att effektiviteten kan vara tveksam. Innan dessa metoder tas i bruk i
skarpt läge behövs ytterligare metodförbättringar.
Antibiotika och antibiotikaresistens
Sedan många år tillbaka har WHO rekommenderat ampicillin i kombination med en aminoglykosid för behandling av
neonatal sepsis. I en del länder har gentamicin bytts ut mot
det av R AF numera rekommenderade medlet vid adult sepsis,
amikacin (26). Trots bytet finns det ändå signaler på att behandlingen inte är optimal, vilket redan antyddes i samband
med den maternella bakteriemin (6).
Profylaxen, som har bestått av erytromycin, bensylpenicillin eller klindamycin, selekterar i samtliga fall för gramnegativer och resistenta KNS. På den gramnegativa sidan har
diverse betalaktamaser (TEM, SHV, CTX-M, AmpC), som
ibland är kopplade till aminoglykosidresistens och då i synnerhet hos ESBL-producerare (27), gjort att ampicillin och
46
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
gentamicin /tobramycin inte är lika aktiva längre. Den nuvarande prevalensen av ESBL-producerare i den svenska populationen är inte känd, men ligger troligtvis fortfarande under
5 % i ett öppenvårdsmaterial (28, 29). Internationellt sett är
siffrorna låga, men de har sedan dess pekat stadigt uppåt.
Denna trend, tillsammans med skandinaviska ESBL-utbrott
med eller utan mortalitet på neonatologiska avdelningar
under senare år (18), är bekymmersam.
Vid en genomgång av ett Uppsalamaterial (Tabell I), var
mer än 50 % av E. coli-isolaten resistenta mot ampicillin, vilket
inte är bättre än vad man kan se i till exempel amerikanska
studier (30). Cefotaximresistens påvisades dessutom hos såväl
E. coli som Enterobacter spp. (25 %). Antalet gramnegativer
var dock litet. De betydligt fler KNS-isolaten uppvisade en
resistensfrekvens mot gentamicin och tobramycin runt 80 %,
och någon större ampicillinaktivitet kan man inte räkna med.
Då situationen troligtvis är liknande på andra sjukhus med
tertiär neonatalvård, blir slutsatsen att det är troligt att en del
nyfödda idag saknar aktiva preparat med gängse empirisk
sepsisbehandling. Att ändra den nuvarande strategin kan
emellertid medföra mer biverkningar och en mindre tilltalande resistensutveckling för kvarvarande alternativ.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Muglia LJ, Kats M. The enigma of spontaneous preterm birth N Engl
J Med 2010;362:529-35.
Jacobsson B, Mattsby-Baltzer I, Andersch B, et al. Microbial invasion
and cytokine response in amniotic fluid in a Swedish population of
women in preterm labor. Acta Obstet Gunecol Scand 2003;82:120-8.
Goldenburg RL, Andrews W W, GoepfertAR, et al. The Alabama preterm birth study: umbilical cord blood Ureaplasma urealyticum and
Mycoplasma hominis cultures in very preterm newborn infants. Am J
Obstet Gynecol 2008;198:43.e1-e5.
Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Risk factors for early-onset group
B streptococcal sepsis: estimation of odds ratios by critical literature
review. Pediatrics 199;103.
Newton ER, Clark M. Group B streptococcus and preterm rupture of
membranes. Obstet Gynecol 1988;71:198-202.
Surgers L, Valin N, Carbonne B, et al. Evolving microbiological epidemiology and high fetal mortality in 135 cases of bacteremia during
pregnancy and postpartum. Eur J Clin Microbiol Infect Dis ; 2012
Aug 21. [Epub ahead of print]
Smith B, Kemp M, Ethelberg S, et al. Listeria monocytogenes: Maternal-foetal infection in Denmark 1994-2005. Scand J Infect Dis
2009;41:21-5.
www.smittskyddsinstitutet.se
Lundqvist P, Källén K. Hallström I , et al. Trends in outcomes for very
preterm infants in the southern region of Sweden over a 10-year period.
Acta Paediatr 2009;98:648-53.
Rønnestad A, Abrahamsen TG, Medbø S, et al. Late on-set septicemia
in a Norwegian national cohort of extremely preamutre infants receiving very early full human milk feeding. Pediatrics 2005;115:e26976.
Wojkowska-Mach J, Borszewska-Kornacka M, Domanska K, et al.
Early-onset infections of very-lo-birth-eight infants in polish neonatal
intensive care units. Pediatr Infect Dis J 2012;31:691-5.
Kuhn P, Dheu C, Bolender C, et al. Incidence and distribution of pathogens in early-onset neonatal sepsis in the era of antenatal antibioics.
Pediatr Perinat Epidemiol 2010;24:479-87.
Didier C, Streicher MP, Chognot D, et al. Late-onset neonatal infections: incidences and pathogens in he era of antenatal antibiotics. Eur
J Pediatr 2012;171:681-7.
Bromiker R, Ernest N, Meir MB, et al. Correlation of bacterial type
and antibiotic sensitivity with maternal antibiotic exposure in earlyonset neonatal sepsis. Neonatology 2013;103:48-53.
Weston EJ, Pondo T, Lewis MM, et al. The burden of invasive earlyonset neonatal sepsis in the United States, 2005-2008. Pediatr Infect
Dis J 2011;30:937-41.
Sgro M, Shah PS, Campbell D, et al. Early-onset neonatal sepsis: rate
and organism pattern between 2003 and 2008. J Perinatol
2011;31:794-8.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Karlowicz MG, Buescher ES, Surka AE. Fulminant late-onset sepsis in
a neonatal intensive care unit, 1988-1997, and the impact of avoiding
empiric vancomycin therapy. Pediatrics 2000;106:1387-90.
Rettedal S, Löjr IH, Natås O, et al. First outbreak of extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae in a Norwegian nenatal intensive care unit; associated with contaminated breast
milk and resolved by strict cohorting. APMIS 2012;120:612-21.
Healy CM, Palazzi DL, Edwards MS, et al. Features of invasive staphylococcal disease in neonates. Pediatrics 2004;114:953-61.
Kerur B, Salvador A, Arbeter A, et al. Neonatal blood cultures: survey
of neonatologists’ practices. Orld J Pediatr 2012;8:260-2.
Dietzman DE, Fisher GW, Schoenknechts FD. Neonatal Escherichia
coli septicemia - bacterial counts in blood. J Pediatr 1974;85:12830.
Kellogg JA, Ferrentino FL, Goldstein MH, et al. Frequency of low
level bacteremia in infants from birth to two months of age. Pediatr
Infect Dis J 1997;16:381-5.
Garges HP, Moody MA, Cotten CM, et al. Neonatal meningitis: what
is the correlation among cerebrospinal fluid cultures, blood cultures,
and cerebrospinal fluid parameters? Pediatrics 2006;117:1094-1100.
Smith PB, Garges HP, Cotton CM , et al. Meningitis in preterm neonates: importance of cerebrospinal fluid parameters. Am J Perinatol
2008;25:421-6.
25. Venkatesh M, Flores A, Luna R A, et al. Molecular microbiolgoical
methods in the diagnosis of neonatal sepsis. Expert Rev Anti Infect
Ther 2010;8:1037-48.
26. www.srga.org.
27. Lindemann PC, Risberg K, Wiker HG, et al. Aminoglycoside resistance in clinical Escherichia coli and Klebsiella penumoniae isolates
from Western Norway. APMIS 2012;120:495-502.
28. Strömdahl H, Tham J, Melander E, et al. Prevalence of faecal ESBL
carriage in the community and in a hospital setting in a county of
Southern Sweden. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30:1159-62.
29. Hansen DS, Schumacher H, Hansen F, et al. Extended-spectrum betalactamase (ESBL) in Danish clinical isolates of Escherichia coli and
Klebsiella pneumoniae: prevalence, beta-lactamase distribution, phylogroups, and co-resistance. Scand J Infect Dis 2012;44:174-81.
30. Byington CL, Rittichier KK, Bassett KE, et al. Serious bacterial infection in febrile infants younger than 90 days of age: the importance of
ampicillin-resistant pathogens. Pediatrics 2003;111:964-8.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2013 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
47
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Mykologisk diagnostik i neonatalperioden
Lena Klingspor
Sammanfattning
Invasiva svampinfektioner (ISI) i neonatalperioden är
ett ökande problem. Huvudsakliga riskfaktorer är prematuritet, antibiotika, centrala venkatetrar, respiratorbehandling, parenteral nutrition, kortison, immunodepression, mycket låg födelsevikt och svampkolonisation.
Kongenitala anomalier i gastrointestinalkanalen, nekrotiserande enterokolit och kirurgi är också riskfaktorer.
Speciellt hög risk har nyfödda med primära och sekundära immundefekter (1). De vanligaste svamparna som
isoleras från spädbarn är Candida spp. (jästsvampar),
följt av Aspergillus spp. (mögelsvampar) (1,5) och Malassezia spp. Snabb och korrekt diagnostik är av största
vikt då morbiditeten och mortaliteten är hög hos drabbade nyfödda. De diagnostiska tester som finns tillgängliga och som redovisas i denna artikel är direktmikroskopi, odling, histopatologi, serologiska tester (antigen
och antikroppar), metaboliter, immunofluorescens samt
molekylärbiologiska metoder. Resistensbestämning för
jäst- och mögelsvampar bör utföras och resultaten ska
användas för att hjälpa till att göra det bästa valet av
svampmedel. Utredning och provtagning för respektive
svampinfektion följer nedan.
Bakgrund
Invasiva svampsjukdomar under neonatalperioden är associerade med hög morbiditet och mortalitet, speciellt hos
underburna spädbarn (2–5). Kriterier för diagnos av invasiv
svampsjukdom ses i Faktaruta.
Invasiva svampinfektioner (ISI) orsakade av nosokomial
sepsis drabbar cirka 10 % av spädbarn med mycket låg födelsevikt (VLBW < 1 500 g). Död i dessa infektioner kan förekomma i upp till 25–50 % av fallen (6).
ISI är troligen undervärderad då diagnosen ofta är svår
att skilja från andra tillstånd i kombination med laboratoriediagnostiska svårigheter. De diagnostiska tester som finns
tillgängliga redovisas nedan.
Diagnostik av icke inhemska svampar och jästsvampar
som Cryptococcus, Trichosporon, Saccharomyces och mögelsvampar som zygomyceter samt Pneumocystis jiroveci förekommer sällan i neonatalperioden (7) och tas ej upp här.
Candidos
Candidainfektioner står för 70–90 % av alla ISI. Vanligaste
arterna i neonatalperioden är Candida albicans, följt av C.
parapsilosis (2,8,9) och andra arter (2,10–13). Båda arterna
kan kolonisera och bilda biofilm på syntetiska material som
katetrar.
C. parapsilosis är den vanligaste icke-albicansarten som
förekommer hos barn och står för 15–45 % av infektionerna.
Incidensen har ökat, speciellt hos underburna spädbarn, i
motsats till arter som C. glabrata och C. krusei, som sällan
förekommer hos barn och nyfödda (2,8,14).
48
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
De kliniska manifestationerna vid invasiv sjukdom kan vara
systemiska som vid septikemier och meningiter.
Viktigt att notera är att persisterande infektion och fokala fokus är vanliga komplikationer, som renala svampbezoarer, endokarditer, ögon (retinopatier) och engagemang
av skelett och leder. Associationer med sena neurologiska
skador har också rapporterats (15–19).
Oftast föregås en ISI med Candida spp. av kolonisering
av mag-tarmkanalen eller huden. Det förekommer en korrelation mellan risk för invasiv sjukdom och antal kroppslokaler som är koloniserade (20,21). Etiologiska agens:
Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C. krusei, C. guilliermondii, C. lusitaniae och C. kefyr med flera.
Diagnostik – Candida
Mikroskopi
Mikroskopi från normalt sterila kroppsvätskor (Calcofluor
white) och biopsimaterial påvisar jästceller, med eller utan
hyfer/pseudohyfer.
Mikrobiologiska data
Direktmikroskopi
I fluorescensmikroskop med Blankophor/Calcofluor White
eller ljusmikroskop med gramfärgning: Candida spp. förekommer dels som 4–6 mikrometer stora ovala jästceller och
dels som knoppande jästceller samt pseudohyfer/hyfer.
Odling
Odling (från ytliga kroppslokaler, biopsier, aspirat): Chromogena agarplattor gör det möjligt att göra presumtiv
identifikation av flera Candida spp. och underlättar igenkänning av jästisolat i prover som innehåller flera jästisolat
eller jäst och bakterier i kombination (22–25).
Blododling
Hos patienter i nyföddhetsperioden är C. albicans och
C. parapsilosis dominerande i blod (3,4). Mortaliteten är
högre för C. albicans än för C. parapsilosis (2,26).
I en nyligen publicerad nationell candidemistudie från
Smittskyddsinstitutet under perioden september 2005–
augusti 2006 påvisades icke-albicansarter i 50 % hos
barn < 1 år och 40 % var orsakade av C. parapsilosis (9).
Kliniska tecken på en invasiv candidainfektion kan vara
ospecifika, och diagnosen baseras fortfarande på blododlingar. Användningen av moderna automatiserade blododlingssystem har förmodligen lett till en ökad känslighet
jämfört med data från 1990-talet där blododlingar uppskattas vara positiva för Candida i endast 40–60 % av fallen
(27,28). Olika typer av blododlingsflaskor har varierande
känslighet och detektionstid för jästsvampar (29,30). Vissa
system har speciella blododlingsflaskor för svamp (som
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Faktaruta. Kriterier för bevisad invasiv svampsjukdom (innefattar ej endemiska mykoser) (104).
Analys och provmaterial: Mögel och Jästa
Mikroskopisk analys: sterilt material
Histopatologisk, cytopatologisk, eller direktmikroskopisk examinationb av provmaterial som erhållits med (fin)nålsaspiration eller
biopsi i vilka hyfer eller jästliknande celler ses tillsammans med omgivande vävnad.
Histopatologisk, cytopatologisk, eller direktmikroskopisk examinationb av provmaterial som erhållits med (fin)nålsaspiration eller
biopsi från ett normalt sterilt område (annat än mukösa membran), som visar jästceller som till exempel cryptococcusarter som har
kapselförsedda jästceller eller candidaarter som har pseudohyfer eller äkta hyferc.
Odling: Sterilt material
Fynd av mögel eller “svart jäst” genom odling eller provmaterial som erhållits med steril teknik från ett normalt sterilt och kliniskt
eller radiologiskt onormalt område med en infektiös sjukdomsprocess, exkluderar BAL (bronkoalveolärt lavage), kranial sinushåla
och urin.
Fynd av jäst genom odling eller provmaterial som erhållits med steril teknik (inkluderar nytt insatt [< 24 timmar sedan] drän) från ett
normalt sterilt område som visar ett kliniskt eller radiologiskt onormalt område tillsammans med en infektiös sjukdomsprocess.
Blod
Blododling som innehåller mögelsvampd (till exempel fusariumarter) i ett sammanhang som är kompatibelt med en infektiös sjukdom.
Blododling som innehåller en jästsvamp (till exempel Cryptococcus eller Candida species) eller jästliknande svampar (till exempel
trichosporonarter).
Serologisk analys: Cerebrospinalvätska. Fynd av kryptokockantigen i cerebrospinalvätska talar för disseminerad kryptokockos.
Om odling finns att tillgå, ska identification till genus eller artnivå göras.
Vävnad och celler som skickas för histologisk eller cytologisk undersökning ska färgas med Grocott-Gomorri methenamine silverfärgning och
periodic acid Schiff stain, för att underlätta inspektion av svampstrukturer. Om möjligt ska direktmikroskopi av provmaterial utföras från foci,
relaterat till invasiv svampsjukdom, och färgas med en fluorescerande färg (till exempel calcofluor eller blankophor).
c
Candida, Trichosporon och jästliknande Geotrichumarter och Blastoschizomyces capitatus kan också bilda pseudohyfer eller äkta hyfer.
d
Fynd av Aspergillusarter från blododlingar är alltid en kontamination.
a
b
innehåller antibiotika) men kräver 5–10 mL blod. Ped-flaskor
är inte framtagna speciellt för svamp.
Ofta påpekas att stor volym blod är särskilt viktig för
svampodling. Hos underburna barn kan endast 0,5–1 mL
blod tas till blododling, vilket sannolikt minskar känsligheten. Negativa blododlingar kan föreligga trots organengagemang.
Vid fynd av jästsvamp i blododlingar kan in situ-hybridisering (Traffic Light PNA FISH-testet), direkt från blod
ifrån blododlingsflaskan, ge ett snabbt preliminärt svar till
artnivå för några av de vanligaste candidaarterna (1,5 timme)
(32).
Blodkatetrar
Användning av perifera venkatetrar i > 16,4 dagar och navelsträngskatetrar > 4 dagar har visat sig öka risken dramatiskt
för sepsis (44). Blododling bör om möjligt ej enbart tas via
inneliggande katetrar utan bör vara ett komplement till perifera blododlingar. Positiv svampodling från kateter bör om
möjligt leda till att katetern tas bort (33). Hög risk för kateterinfektion och biofilm föreligger hos nyfödda och småbarn
0–5 år (34).
Likvor
Positiva odlingar från likvor förekommer speciellt hos prematurer med invasiv candidainfektion.
Urin
Kan vara hematogent spridd infektion. Rekommendationer
från IDSA är att candiduri ska behandlas hos bland annat
spädbarn med låg födelsevikt (35).
BAL (bronkoalveolärt lavage)
Positiva odlingar ifrån BAL är svårvärderade och fynden
måste sättas i relation till patientens grundsjukdom.
Kutan infektion
Kan vara hematogent spridd infektion, vilket kan förekomma
i nyfödddhetsperioden. Isolat vid odling bör art- och resistensbestämmas.
Typning till artnivå
Resistensutveckling hos jästsvampar är ovanligt och därför
är typning till artnivå ett viktigt verktyg som kan guida preparatval vid behandling. Latex agglutinationskit som finns
kommersiellt tillgängliga kan typa till artnivå – C. albicans,
C. dubliniensis, C. glabrata och C. krusei – på några minuter
(36–38). Vid fynd av jästsvamp i blododlingar kan in situhybridisering (Traffic Light PNA FISH-testet ) ge ett snabbt
preliminärt svar (1,5 timme) (32). MALDI-TOF (MatrixAssisted Laser Desorption/Ionization Time-Of-Flight)
(masspektrofotometri) är en snabb metod (10 minuter) för
att identifiera de flesta jästisolat till artnivå (39).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
49
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Resistensbestämning – Candida
De flesta tillgängliga svampmedel har en tillräckligt bred
aktivitet mot C. albicans och de mer vanligt förekommande
icke-albicansarterna. Det är dock varierande känslighet inom
arterna.
C. krusei är naturligt resistenta mot flukonazol och
C. glabrata har nedsatt känslighet.
MIC:s för andra azoler är högre, men i mindre utsträckning för C. krusei och C. glabrata. MIC:s för echinocandinklassen (anidulafungin, caspofungin, micafungin) är förhöjda för C. parapsilosis, C. famata och C. guilliermondii.
C. krusei är naturligt resistent mot flucytosin. Resistensutveckling har beskrivits hos Candidaisolat och är ofta associerat med långtidsbehandling med svampmedel. Amfotericin B-resistens har beskrivits hos Candida lusitaniae varför
andra svampmedel från andra klasser än polyener bör användas. Förvärvad azolresistens och echinocandinresistens
förekommer. Resistens verkar alltid gälla alla de tre echinocandinerna. Snabb och korrekt artbestämning kan minimera användningen av echinocandiner vid C. parapsilosisinfektioner i neonatalperioden. Resistensbestämning för
Candida spp. bör utföras och resultaten ska användas för att
hjälpa till för att göra det bästa valet av svampmedel (40).
Serologi vid candidainfektion
Antikroppar
Antikroppsbestämningar är mindre användbara i neonatalperioden.
Antigen
Flera antigentester finns med varierande sensitivitet och
specificitet och begränsat praktiskt kliniskt värde (41).
Kombinerade antikropp–antigentester
Platelia Candida Antigen test (Biorad): Ett ELISA-test som
detekterar mannan i humant serum. Testet är ej godkänt för
användning i neonatalperioden.
Metaboliter
D-arabinitol/L-arabinitolkvot
L-arabinitol produceras normalt i kroppen och utsöndras
via njurarna. C. albicans, samt i varierande grad även andra
candidaarter, kan bilda enantiomeren D-arabinitol (DA).
DA produceras inte av C. krusei och, åtminstone in vitro,
inte av C. glabrata. Dessa båda arter är mindre vanliga fynd
i neonatalperioden.
Såväl D- som L-arabinitol kan påvisas med gaskromatografiska metoder. Koncentrationen i serum och urin påverkas
av njurfunktionen, varför man använder sig av kvoten D/Larabinitol.
Arabinitol i urin är ett snabbt test och kan användas för
nyfödda. Arabinitolkvoten i urin har i några studier visats
vara av varierande värde vid invasiv candidainfektion hos
nyfödda (43–45). Bestämning av metaboliterna D- och Larabinitol i urin kan utföras i Lund.
50
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Molekylärbiologiska metoder – Candida
PCR
Realtids-PCR för detektion av Candida-DNA i blod, plasma,
BAL samt ett flertal andra kroppsvätskor såsom likvor, abscess, dränvätska, ledvätska, glaskropp, vissa biopsier med
mera utförs alla veckodagar på Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge (12). PCR-metoden kan detektera huruvida provet innehåller Candida-DNA eller ej. Candida till
artnivå kan på begäran bestämmas med sekvensering.
EDTA-blod : 3 mL för barn. Metoden är ännu ej utvärderad på nyfödda eller spädbarn. Sannolikt kan även mindre
blodvolymer (0,5 mL) användas vid analys.
PCR-metoden kan även utföras på urin taget som blåspunktion.
Molekylärbiologisk diagnostik kan sannolikt vara ett
värdefullt tillskott till odlingar hos högriskpatienter på neoIVA (47).
Sekvensering
Sekvensering av jästsvampsisolat kan på begäran utföras på
Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge.
Histopatologi
Histopatologi enbart eller tillsammans med odling kan ge
definitivt bevis. Candida, liksom alla svampar, kan visualiseras med Grocott, metaminsilver, PAS-färgning eller Blankophor/Calcofluor. Monoklonala samt polyklonala antikroppar som binder specifikt till Candida kan vara ett
komplement till konventionell histopatologisk diagnostik
(48,49).
Övriga undersökningar
Datortomografi (CT) och magnetröntgenundersökning
(MR) kan vara till hjälp vid diagnos och kan bestämma vidden av ett engagemang av hjärnan. Ögonspegling kan påvisa
svamplesioner (bomullsexsudat) i glaskropp och retina.
UKG kan vara av värde för att detektera vegetationer på
hjärtklaffarna.
Aspergillus
Aspergillus fumigatus är vanligast förekommande vid invasiv
aspergillos följt av Aspergillus flavus. Aspergillus kan ge
upphov till ett spektrum av sjukdomar. Ofta startar infektionen i lungor och/eller sinus och kan därefter spridas till
CNS, hjärta, njurar med mera.
Hos nyfödda är primär kutan aspergillos den vanligaste
manifestationen (50,51). En av riskfaktorerna för att utveckla invasiv aspergillos i neonatalperioden är prematuritet
(52). Födelsevikt < 1 500 g är också en riskfaktor.
Aspergillus förekommer globalt. Inkluderar arter som
Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans och
A. terreus.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Mikroskopi
• Vid mikroskopi ses septerade hyfer.
• BAL (bronkoalveolärt lavage).
• Ibland till hjälp vid invasiv sjukdom.
Histopatologi
Provtagning med biopsi är en pålitlig diagnostisk metod.
Aspergillus kan visualiseras med Grocott, metaminsilver,
PAS-färgning eller Blankophor/Calcofluor, dock liknande
utseende vid infektion av Fusarium och Scedosporium. Monoklonala samt polyklonala antikroppar som binder specifikt
till Aspergillus finns (48,49).
Odling
• Kan ge definitiv diagnos.
• Aspergillus isoleras aldrig från blod, sällan ifrån urin
eller likvor.
• Aspergillus kan ibland isoleras från sår.
Resistensbestämning
Aspergillus
De tillgängliga svampmedel som har aktivitet mot Aspergillus
fumigatus är itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (fungicida), amfotericin B (fungicid) och echinocandinklassen (anidulafungin, caspofungin, micafungin) (fungistatisk).
Det är dock varierande känslighet inom arterna, till
exempel är A. terrreus inte känslig för amfotericin B. A. fumigatus med multiazolresistens är ett ökande problem och
har rapporterats från Holland och Danmark och förekommer även i Sverige. Även resistens mot echinocandiner har
rapporterats (53). Resistensbestämning för Aspergillus spp.
bör utföras och resultaten ska användas för att hjälpa till för
att göra det bästa valet av svampmedel.
Serologi
Antikroppar – precipiterande antikroppstester är av litet
värde i neonatalperioden.
Antigen
ELISA för galaktomannan (Platelia Aspergillus: BioRad,
godkänt av FDA 2003). Utförs på serum/plasma och likvor:
ej utvärderat på neonataler.
Galaktomannan är en polysackarid som finns i cellväggen
hos Aspergillus spp. och en del andra svampar. Antigentest är
av värde vid invasiv aspergillos. Dock förekommer falskt positiva reaktioner både hos vuxna och barn men är speciellt
höga i neonatalperioden. Detta kan bland annat bero på att
det föreligger korsreaktion mellan Bifidium spp., vilket
innehåller upp till 91 % av den totala fecesmikrofloran hos
bröstuppfödda respektive 75 % hos flaskuppfödda nyfödda
(54–56). Falskt positiva resultat kan också förekomma vid
andra invasiva svampinfektioner och vid behandling med
vissa antibiotika.
PCR
Realtids-PCR för detektion av Aspergillus-DNA i blod,
plasma, BAL samt ett flertal andra kroppsvätskor och vissa
biopsier (Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge)
(46,57–60). Metoden är standardiserad enligt EAPCRI:s
riktlinjer och rekommenderas av EORTC/MSG. Metoden
är ännu ej utvärderad på nyfödda barn.
Svamp
Detektion av 1,3-β-D-glukan (Fungitel assay, Associates of
Cape Cod Inc är godkänd av FDA och EORTC/MSG).
Glukan kan förekomma i blod hos patienter med infektioner orsakade av en rad olika svamppatogener som Candida,
Aspergillus, Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon och
Acremonium species (61–64) och även Pneumocystis jiroveci
(27). Metoden identifierar inte infektionen till genusnivå.
(1,3)-β-D-glukan-detektion har inte studerats specifikt i
den pediatriska populationen och endast ett fåtal studier har
inkluderat barn (66–68). Falskt positiva testresultat hos
nyfödda barn har rapporterats varför metoden ej kan användas rutinmässigt.
Sekvensering av svampisolat kan på begäran utföras på
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, Stockholm.
Malassezia
Introduktion
Malassezia furfur är en lipofil jästsvamp som tillhör den
normala hudfloran. Den kan dels ge upphov till en kronisk
ytlig hudinfektion (Pityriasis [tinea] versicolor), dels till systemisk infektion. År 1996 klassificerades Malassezia till sju
arter på basis av morfologi, ultrastuktur, fysiologi och molekylärbiologi. Sex av de sju malasseziaarterna är strikt lipidberoende – M. globosa, M. restricta, M. obtusa, M. slooffiae,
M. sympodialis, M. furfur – förutom M. pachydermatis. Sedan
dess har ytterligare sex nya malasseziaarter blivit identifierade:
M. dermatis, M. japonica, M. yamotoensis, M. caprae,
M. nana och M. equine (69–72).
M. furfur och M. pachydermatidis är de malasseziaarter
som oftast förekommer i neonatalperioden. Malassezia är en
vanlig hudkolonisatör i neonatalperioden (73,74).
Nosokomiala utbrott med spridning från människa till
människa har rapporterats och i fall med den icke strikt
lipofilberoende arten M. pachydermatis, har spridning varit
kopplad till kolonisering av sjukvårdspersonals händer och
sällskapshundar (75). Riskfaktorer för invasiv malasseziainfektion hos nyfödda och spädbarn innefattar prematuritet,
förekomsten av CVK, användning av bredspektrumantibiotika, många underliggande komplikationer och långtidsbehandling med parenteral nutrition med parenterala lipider
(76–100).
Mikroskopi
Mikroskopi av blodutstryk och biopsier från kutana lesioner.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
51
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Odling
Konventionella blododlingsmedier har låg känslighet, men
blododlingar dragna från en central venkateter som används
för parenteral nutrition (intralipid) eller utodling på lipidinnehållande agarplattor ökar sannolikheten att isolera Malassezia (103). Isolering från kateterspets kan vara av värde.
• Utodling på lipidinnehållande media.
• Identifierbara kolonier efter fyra till sex dagar vid
32 ºC.
Resistensbestämning
Malassezia
Malassezia spp. är naturligt resistent mot echinocandiner
(anidulafungin, caspofungin, micafungin), vanligen känsliga för flukonazol och amfotericin B.
Referenser
1.
2.
3.
4
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
52
Hasan Tezer, Fuat Emre Canpolat† & Ug˘ur Dilmen. Invasive fungal
infections during the neonatal period: diagnosis, treatment and prophylaxis. Expert Opin. Pharmacother. 2012, 13 (2).
Steinbach WJ, Roilides E, Berman D, Hoffman JA, Groll AH, BinHussain I, Palazzi DL, Castagnola E, Halasa N, Velegraki A, Dvorak
CC, Charkabarti A, Sung L, Danziger-Isakov L, Lachenauer C, Arrieta
A, Knapp K, Abzug MJ, Ziebold C, Lehrnbecher T, Klingspor L, Warris
A, Leckerman K, Martling T, Walsh TJ, Benjamin DK Jr, Zaoutis TE;
and the International Pediatric Fungal Network. Results from a Prospective, International, Epidemiologic Study of Invasive Candidiasis in
Children and Neonates. Pediatr Infect Dis J. 2012 Sep 13.
Brecht M, Clerihew L, McGuire W.Prevention and treatment of invasivefungal infection invery low birthweightinfants. Arch Dis Child FetalNeonatal Ed 2009;94:F65-9.
Fridkin SK, Kaufman D, Edwards JR,et al. Changing incidence of
Candidabloodstream infections among NICUpatients in the United
States: 1995 --2004. Pediatrics 2006;117:1680-7.
M. C. Arendrup, B. T. Fisher,T. E. Zaoutis. Invasive fungal infections
in the paediatric and neonatal population:diagnostics and management
issues CMI, 15, 613–624.
Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al.Late-onset sepsis in very low birth
weight neonates: the experience of the NICHDNeonatal Research
Network. Pediatrics 2002;110:285-91.
Zaoutis TE, Roilides E, Chiou CC, et al.Zygomycosis in children: a
systematic review and analysis of reported cases.Pediatr Infect Dis J
2007;26:723-7.
Klingspor L, Törnqvist E, Johansson A, Petrini B, Forsum U, Hedin G.
A prospective epidemiological survey of candidaemia in Sweden Scand J
Infect Dis. 2004;36(1):52-5.
Ericsson J, Chryssanthou E, Klingspor L, Johansson AG, Ljungman P,
Svennson E, Sjölin J. Candidemia in Sweden; A nationwide prospective
observational survey.Clin. Microbiol. Infect . (Accepted Oct 2012).
Lamagni TL, Evans BG, Shigematsu M,et al. Emerging trends in theepidemiology of invasive mycoses in England and Wales (1990 -- 9).
Epidemiol Infect 2001;126:397-414.
Bendel CM. Candidiasis. In:Remington JS, Klein JO, Wilson CB,Baker
CJ, editors. Infectious diseases ofthe fetus and newborn infant. 6thedition. Elsevier Saunders; Philadelphia:2006. p. 1107-28.
Pappas PG, Rex JH, Lee J, et al.A prospective observational study ofcandidemia: epidemiology, therapy, andinfluences on mortality in hospitalizedadult and pediatric patients.Clin Infect Dis 2003;37:634-43.
Benjamin DK Jr, Stoll BJ. Infection in late preterm infants. Clin
Perinatol2006;33:871-82.
Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H, Klingspor L, Kibbler CC, Faure
O, Biraghi E, Canton E, Zimmermann K, Seaton S, Grillot R. Epidemiology of candidaemia in Europe: results of 28-months European
Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23(4):317-22.
Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA,et al. Neonatal candidiasis among
extremely low birth weight infants: riskfactors, mortality rates, and
neurodevelopmental outcomes at 18 to22 months. Pediatrics
2006;117:84-92.
Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I,et al. Neuro-developmental
and growth impairment among extremely low-birthweight infants with
neonatal infection. JAMA 2004;292:2357-65.
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
17. Manzoni P, Maestri A, Leonessa M,et al. Fungal and bacterial sepsis
andthreshold ROP in preterm verylow birth weight neonates.J Perinatol
2006;26:23-30.
18. Chapman RL, Faix RG. Persistently positive cultures and outcome in
invasive neonatal candidiasis.Pediatr Infect Dis 2000;19:822-7.
19. Noyola DE, Fernandez M,Moylett EH, et al. Opthamologic,visceral,
and cardiac involvement in neonates with candidemia.Clin Infect Dis
2001;32:1018-23.
20. Agvald-Ohman C, Klingspor L, Hjelmqvist H, Edlund C. Invasive
candidiasis in long-term patients at a multidisciplinary intensive care
unit: Candida colonization index, risk factors, treatment and outcome.
Scand J Infect Dis. 2008;40(2):145-53.
21. Farmaki E, Evdoridou J, Pouliou T, Bibashi E, Panagopoulou P, Filioti
J, Benos A, Sofianou D, Kremenopoulos G, Roilides E Fungal colonization in the neonatal intensive care unit: risk factors, drug susceptibility,
and association with invasive fungal infections. Am J Perinatol. 2007
Feb;24(2):127-35.
22. Arendrup MC, Chryssanthou E, Gaustad P, Koskela M, Sandven
P,Fernandez V. Diagnostics of fungal infections in the Nordic
countries:we still need to improve!. Scand J Infect Dis 2007; 39: 337–
343.
23. Baixench MT, Taillandier A, Paugam A. Clinical and experimental evaluation of a new chromogenic medium (OCCA, Oxoid) for direct identification of Candida albicans, C. tropicalis and C. krusei.Mycoses 2006;
49: 311–315.
24. Murray MP, Zinchuk R, Larone DH. CHROMagar Candida as the sole
primary medium for isolation of yeasts and as a source medium for the
rapid-assimilation-of-trehalose test. J Clin Microbiol 2005; 43: 1210–
1212.
25. Odds FC, Bernaerts R. CHROMagar Candida, a new differential isolation medium for presumptive identification of clinically important
Candida species. J Clin Microbiol 1994; 32: 1923–1929.
26. Schmid J, Tortorano AM, Jones G, Lazzarini C, Zhang N, Bendall MJ,
Cogliati M, Wattimena S, Klingspor L Increased mortality in young
candidemia patients associated with presence of a Candida albicans general-purpose genotype.; ECMM Survey; French Mycoses Study
Group.J Clin Microbiol. 2011 Sep;49(9):3250-6. Epub 2011 Jul 20.
27. Berenguer J, Buck M, Witebsky F, Stock F, Pizzo PA, Walsh TJ.Lysiscentrifugation blood cultures in the detection of tissue-proveninvasive
candidiasis. Disseminated versus single-organ infection. DiagnMicrobiol Infect Dis 1993; 17: 103–109.
28. Chamilos G, Luna M, Lewis RE et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an
autopsy study over a 15-year period (1989-2003). Haematologica 2006;
91: 986–989.
29. Ericson EL, Klingspor L, Ullberg M, Ozenci V.Diagn Microbiol Infect
Dis. 2012 Jun;73(2):153-6. Clinical comparison of the Bactec Mycosis
IC/F, BacT/Alert FA, and BacT/Alert FN blood culture vials for the
detection of candidemia. 2012 Jun;73(2):15330. Klingspor L, Muhammed SA, Ozenci V. Comparison of the two blood
culture systems, Bactec 9240 and BacT/Alert 3D, in the detection of
Candida spp. and bacteria with polymicrobial sepsisEur J Clin Microbiol
Infect Dis. 2012 Nov;31(11):2983-7.
31. Sarkar S, Bhagat I, DeCristofaro JD, Wiswell TE, Spitzer AR. A study of
the role of multiple site blood cultures in the evaluation of neonatal
sepsis. J Perinatol 2006; 261: 18–22.
32. Trnovsky J, Merz W, Della-Latta P, Wu F, Arendrup MC, Stender H.J
Rapid and accurate identification of Candida albicans isolates by use of
PNA FISHFlow Clin Microbiol. 2008 Apr;46(4) 1537-40.
33. Richardson MD, Jones BL. Therapeutic guidelines in systemic fungal
infections. Third edition. Current Medical Literature.
34. Paulitsch AH, Willinger B, Zsalatz B, Stabentheiner E, Marth E, Buzina
W. In-vivo Candida biofilms in scanning electron microscopy.Med
Mycol. 2009 Nov;47(7):690-6.
35. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, Filler SG, Dismukes WE, Walsh TJ, Edwards. Infectious Diseases Society of America. Guidelines for Treatment
of Candidiasis. CID 2004:38:161-89.
36. Chryssanthou E, Fernandez V, Petrini B. Performance of commercial
latex agglutination tests for the differentiation of Candida dubliniensisand Candida albicans in routine diagnostics. Apmis 2007; 115:
1281–1284.
37. Freydiere AM, Buchaille L, Guinet R, Gille Y. Evaluation of latex reagents for rapid identification of Candida albicans and C. krusei colonies.
J Clin Microbiol 1997; 35: 877–880.
38. Marot-Leblond A, Beucher B, David S, Nail-Billaud S, Robert
R.Development and evaluation of a rapid latex agglutination test usinga
monoclonal antibody to identify Candida dubliniensis colonies. J Clin
Microbiol 2006; 44: 138–142.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
39. Rosenvinge FS, Dzajic E, Knudsen E, Malig S, Andersen LB, Løvig A,
Arendrup MC, Jensen TG, Gahrn-Hansen B, Kemp M. Performance of
matrix-assisted laser desorption-time of flight mass spectrometry for
identification of clinical yeast isolates.Mycoses. 2012 Aug 26.
40. Fisher BT, Zaoutis TE. Treatment of invasive candidiasis in immunocompromised pediatric patients. Paediatr Drugs 2008; 10: 281–298.
41. Kibbler CC, Mackenzie DWR, Odds FC. Principles and practice of
clinical mycology. Chichester: John Wiley & Sons, 1996.
42. Sendid B, Poirot JL, Tabouret M et al. Combined detection of mannanaemia and antimannan antibodies as a strategy for the diagnosis of systemic infection caused by pathogenic Candida species. J Med Microbiol
2002; 51: 433–442.
43. Christensson B, Sigismundsdottir G, Larson L. D-arabinitol - a marker
for invasive candidiasis. Medical Mycology 1999;37(6):391-6. Review.
44. Sigmundsdottir G, Christensson B, Bjorklund LJ, Hakansson K, Pehrson
C, Larsson L. Urine D-arabinitol/L-arabinitol ratio in diagnosis of invasive candidiasis in newborn infants. J Clin Microbiol 2000;38(8):303942.
45. Sigmundsdottir G, Larsson L, Wiebe T, Bjorklund LJ, Christensson
B.Clinical experience of urine D-arabinitol/L-arabinitol ratio in the
early diagnosis of invasive candidiasis in paediatric high risk populations.
Scand J Infect Dis. 2007;39(2):146-51.
46. Klingspor L, Jalal S. Molecular detection and identification of Candida
and Aspergillus spp. from clinical samples using real-time PCR. ClinMicrobiol Infect 2006 ;12:745-53.
47. Tirodker UH, Nataro JP, Smith S, LasCasas L, Fairchild KD. Detection
of fungemia by polymerase chain reaction in critically ill neonates and
children. J Perinatol 2003; 23: 117–122.
48. Jensen HE, Salonen J, Ekfors TO. The use of immunohistochemistry to
improve sensitivity and specificity in the diagnosis of systemic mycoses in
patients with haematological malignancies. J Pathol 1997;181
(1):100-5.
49. Jensen HE, Schonheyder HC, Hotchi M, Kaufman L. Diagnosis of systemic mycoses by specific immunohistochemical tests. APMIS
1996;104(4):241-58. Review.
50. Steinbach WJ. Pediatric aspergillosis:disease and treatment differences in
children. Pediatr Infect Dis J2005;24:358-64.
51 Steinbach WJ. Invasive aspergillosis inpediatric patients. Curr Med Res
Opin2010;26:1779-87.
52. Groll AH, Jaeger G, Allendorf A, et al.Invasive pulmonary aspergillosis
in a critically ill neonate: case report andreview of invasive aspergillosis
during the first 3 months of life. Clin Infect Dis 1998; 27:437-52.
53. Howard SJ, Arendrup MC.Acquired antifungal drug resistance in Aspergillus fumigatus: epidemiology and detection.Med Mycol. 2011 Apr;49
Suppl 1:S90-5.
54. Mennink-Kersten MA, Ruegebrink D,Klont RR, et al. Bifidobacterial
lipoglycan as a new cause forfalse-positive platelia Aspergillusenzymelinked immunosorbent assayreactivity. J Clin Microbiol 2005;43:392531.
55. Mennink-Kersten MA, Klont RR,Warris A, et al. Bifidobacterium lipoteichoic acid and falseELISA reactivity in aspergillus antigendetection.
Lancet 2004;363:325-7.
56. Siemann M, Koch-Dorfler M. ThePlatelia Aspergillus ELISA in diagnosis
of invasive pulmonary aspergillosis (IPA).Mycoses 2001;44:26672.
57. Klingspor L, Loeffler J. Aspergillus PCR formidable challenges and
progress. Med Mycol. 2009;47 Suppl 1:S241-7.
58. White PL, Bretagne S, Klingspor L, Melchers WJ, McCulloch E, Schulz
B, Finnstrom N, Mengoli C, Barnes R A, Donnelly JP, Loeffler J; European Aspergillus PCR Initiative.J Clin Microbiol. Aspergillus PCR: one
step closer to standardization 2010Apr;48(4):1231-40.
59. White PL, Perry MD, Loeffler J, Melchers W, Klingspor L, Bretagne S,
McCulloch E, Cuenca-Estrella M, Finnstrom N, Donnelly JP, Barnes
R A; European Aspergillus PCR Initiative. Critical stages of extracting
DNA from Aspergillus fumigatus in whole-blood specimensJ Clin Microbiol. 2010 Oct;48(10):3753-5.
60. White PL, Mengoli C, Bretagne S, Cuenca-Estrella M, Finnstrom N,
Klingspor L, Melchers WJ, McCulloch E, Barnes R A, Donnelly JP, Loeffler J; European Aspergillus PCR Initiative (EAPCRI). Evaluation of
Aspergillus PCR protocols for testing serum specimens. Clin Microbiol.
2011 Nov;49(11):3842-8. Epub 2011 Sep 21.
61. Kawazu M, Kanda Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of realtimePCR, double-sandwich enzyme-linked
immunosorbent assay for galactomannan, and a (1→3)-β-d-glucan test in
weekly screening for invasive aspergillosis in patients with haematological
disorders. J Clin Microbiol 2004;42:2733–41. [PubMed: 15184460.
62. Ostrosky-Zeichner L, Alexander BD, Kett DH, et al. Multicenter clinical
evaluation of the (1→3) β-d-glucan assay as an aid to diagnosis of fungal
infections in humans. Clin Infect Dis 2005;41:654–9.
63. Ellis M, Al-Ramadi B, Finkelman M, Hedstrom U, Kristensen J, AliZadeh H, Klingspor L. Assessment of the clinical utility of serial β-D glucan
concentrations in patients with persistent neutropenic fever. J Med Microbiol. 2008 Mar;57(Pt 3):287-95.
64. Kawazu M, Kanda Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of realtimePCR, double-sandwich enzyme-linked
immunosorbent assay for galactomannan, and a (1→3)-β-d-glucan test in
weekly screening for invasive aspergillosis in patients with haematological
disorders. J Clin Microbiol 2004;42:2733–41. [PubMed: 15184460.
65. Held J, Koch M, Reischl U, et al. Serum (1-->3)-beta-D-Glucan measurement as early indicator for Pneumocystis jirovecii pneumonia and evaluation of its prognostic value. Clin Microbiol Infect. 2010 Jul 29.
66. Alam FF, Mustafa AS, Khan ZU. Comparative evaluation of (1,3)-betaD-glucan, mannan and anti-mannan antibodies, and Candida speciesspecific snPCR in patients with candidemia. BMC Infect Dis2007; 7:
103.
67. Hachem RY, Kontoyiannis DP, Chemaly RF, Jiang Y, Reitzel R, RaadI.
Utility of galactomannan enzyme immunoassay and (1,3) beta-Dglucanin
diagnosis of invasive fungal infections: low sensitivity forAspergillus fumigatus infection in hematologic malignancy patients. JClin Microbiol
2009; 47: 129–133.
68. Kawagishi N, Satoh K, Enomoto Y et al. Risk factors and impact of beta-D
glucan on invasive fungal infection for the living donor livertransplant
recipients. Tohoku J Exp Med 2006; 209: 207–215.
69 Sugita T, Takashima M, Shinoda T et al. New, yeast species, Malassezia
dermatis, isolated from patients with atopic dermatitis. J Clin Microbiol
2002; 40: 1363–7.
70. Sugita T, Tajima M, Takashima M et al. A new yeast, Malassezia yamotoensis, isolated from a patient with seborrhoeic dermatitis, and its distribution in patients and healthy subjects. Microbiol Immunol 2004; 48:
79–83.
71 Sugita T, Takashima M, Kodama M, Tsuboi R, NishikawaA. Description
of a new yease species, Malassezia japonica, and its description in patients
with atopic dermatitis and healthy subjects. J Clin Microbiol 2003;41:
4695–9.
72. Caban˜ es FJ, Theelen B, Castella´ G, Boekhout T. Two newlipid-dependent Malassezia species from domestic animals.FEMS Yeast Res 2007; 7:
1064–76.
73. Shattuck KE, Cochran CK, Zabransky RJ, Pasarell L, Davis JC, MalloyMH. Colonization and infection associated with Malassezia andCandida species in a neonatal unit. J Hosp Infect 1996; 34: 123–129.
74. Devlin RK. Invasive fungal infections caused by Candida and Malasseziaspecies in the neonatal intensive care unit. Adv Neonatal Care 2006;
6: 68–77; quiz 8–9.
75. Chang HJ, Miller HL, Watkins N et al. An epidemic of Malasseziapachydermatis in an intensive care nursery associated with colonizationof
health care workers’ pet dogs. N Engl J Med 1998; 12: 338.
76. Chryssanthou E, Broberger U, Petrini B. Malasseziapachydermatis
fungaemia in a neonatal intensive care unit. Acta Paediatr 2001; 90:
323–7.
77. Dankner WM, Spector SA, Fierer J, Davis CE. Malassezia fungemia in
neonates and adults: complication of hyperalimentation.Rev Infect Dis
1987; 9: 743–53.
78. Redline RW, Dahms BB. Malassezia pulmonary vasculitis in an infant on
long-term intralipid therapy. N Engl J Med 1981; 305: 1395–8.
79. Alpert G, Bell LM, Campos JM. Malassezia furfur fungemia in infancy.
Clin Pediatr 1987; 26: 528–31.
80. Aschner JL, Punsalang A, Maniscalo W, Menegus MA.Percutaneous
central venous catheter colonization with Malassezia furfur: incidence
and clinical significance.Pediatrics 1987; 80: 535–9.
81. Hassall E, Ulich T, Ament M. Pulmonary embolus andMalassezia pulmonary infection related to urokinase therapy. J Pediatr 1983; 102:
722–5.
82. Powell DA, Aungst J, Snedden S, Hansen N, Bradyet M.Broviac catheterrelated Malassezia furfur sepsis in five infants receiving intravenous fat
emulsions. J Pediatr 1984; 105: 987–90.
83. Redline RW, Redline SS, Boxerbaum B, Dahms B. SystemicMalassezia
furfur infections in patients receiving intralipid therapy. Hum Pathol
1985; 16: 815–22.
84. Chang HJ, Miller H, Watkins N et al. An epidemic ofMalassezia pachydermatis in an intensive care nurseryassociated with colonization of
health care workers_ pet dogs. New Engl J Med 1998; 338: 706–11.
85. Surmont I, Gavilanes A, Vandepitte J, Devlieger H,Eggermontet E.
Malassezia furfur fungaemia in infants receiving intravenous lipid emulsions. A rarity or just underestimated? J Pediatr 1989; 148: 435–8.
86. Welbel SF, McNeil M, Pramanik A, Silberman R, OberleAD, Midgley G.
Nosocomial Malassezia pachydermatis bloodstream infections in a neonatal intensive care unit.Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 104–8.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
53
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
87. Morrison VA, Weisdorf D. The spectrum of Malassezia infections in the
bone marrow transplant population. Bone Marrow Transplant 2000;
26: 645–8.
88. Schleman K A, Tullis G, Blum R. Intracardiac mass complicating Malassezia furfur fungemia. Chest 2000; 118: 1828–9.
89. Schoepfer C, Carla H, Bezou M et al. Malassezia furfur septicemiaafter
bonemarrowgraft. Arch Pediatr 1995;2:245–8.
90. Shparago NI, Bruno PP, Bennett J. Systemic Malassezia furfur infection
in an adult receiving total parenteral nutrition. J Am Osteopath Assoc
1995; 6: 375–7.
91. Weiss SJ, Schoch PE, Cuhna BA. Malassezia furfur fungemia associated
with central venous catheter lipid emulsion infusion. Heart Lung 1991;
20: 87–90.
92. Masure O, Leostic C, Abalain ML et al. Malassezia furfur septicaemia in
a child with leukaemia. J Infect 1991; 23:335–6.
93. Sizun J, Karangwa A, Giroux JD et al. Malassezia furfur related colonization and infection of central venous catheters.A prospective study in a
pediatric intensive care unit. Intensive Care Med 1994; 20: 496–9.
94. Curvale-Fauchet N, Botterel F, Legrand P, Guillot J,Bretagne S. Frequency of intravascular catheter colonization by Malassezia spp in adult
patients. Mycoses 2004;47: 491–4.
95. Shattuck KE, Cochran CK, Zabransky RJ et al. Colonization and infection associated with Malassezia and Candida species in a neonatal unit. J
Hosp Infect 1996; 34: 123–9.
96. Bell L, Alpert G, Slight P, Campos JM. Malassezia furfur skin colonization in infancy. Infect Control Hosp Epidemiol 1988; 9: 151–3.
97. Ahtonen P, Lehtonen OP, Kero P, Tunnela E, Havu V.Malassezia furfur
colonization of neonates in an intensive care unit. Mycoses 1990; 33:
543–7.
98. Ashbee HR, Leck AK, Puntis JW, Parsons WJ, Evans E.Skin colonization by Malassezia in neonates and infants. Infect Control Hosp Epidemiol 2002;23:212–6.
99. Nelson SC, Yau YC, Richardson SE, Matlow AG. Improveddetection of
Malassezia species in lipid-supplemented PedsPlus blood culture bottles.
J Clin Microbiol 1995;33:1005–7.
100.Marcon MJ, Durrell DE, Powell DA, Buesching WJ. In vitro activity of
systemic antifungal agents against Malassezia furfur. Antimicrob Agents
Chemother 1987;31:951–3.
101. Van Belkum A, Boekhout T, Bosboom R. Monitoring spread of Malassezia infections in a neonatal intensive care unit by PCR-mediated genetic typing. J Clin Microbiol 1994;3.:2528–32.
102.Barber GR, Brown AE, Kiehn TE et al. Catheter-related Malassezia
furfur fungemia in immunocompromised patients. Am J Med
1993;95:365–70.
103. Kaneko T, Makimura K, Abe M et al. Revised culture-based system for
identification of Malassezia species. J Clin Microbiol 2007;45:3737–
3742.
104. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and
Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group
and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses
Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis
2008;46:1813­–21.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2013 finns på
www.lakemedelsverket.se
54
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antibiotikaval vid allvarliga neonatala bakteriella
infektioner
Ingemar Tessin, Erik Normann
Sammanfattning
En infektion hos ett nyfött barn kan ha ett snabbt förlopp varför det är angeläget att skyndsamt påbörja antibiotikabehandling. Om barnet är yngre än 72 timmar så
är det mest sannolikt att sepsisorsakande bakterie nått
barnet vid kolonisationen under förlossningen. Då ges
bensylpenicillin och en aminoglykosid. Om barnet är
äldre vid infektionsdebuten är infektionen troligen
sjukhusförvärvad. Empirisk behandling är då isoxazolylpenicillin eller cefotaxim och en aminoglykosid. När
genesen är känd styrs behandlingen av resistensbeskedet.
I artikeln redovisas olika behandlingsförslag för respektive bakterie liksom antibiotikabehandling vid organspecifika infektioner. Behandlingstiden vid odlingsverifierad infektion eller vid stark klinisk infektionsmisstanke
är 7–10 dygn men längre behandlingstid kan behövas vid
till exempel meningit. Är infektionsmisstanken svag bör
antibiotikabehandlingen avvecklas så snart som möjligt
för att minska antibiotikatrycket på patienten och vårdavdelningen, och därmed risken för utveckling av resistenta
bakterier.
Infektioner av okänd genes
Neonatala infektioner har ofta ett snabbt förlopp, varför
man behöver fatta ett snabbt beslut om intravenös antibiotika ska ges. Då symtombilden sällan är infektionsspecifik
får beslutet bygga på symtombild och förekomst av riskfaktorer. En förhöjd inflammatorisk parameter som CRP eller
en cytokin kan stödja diagnosen.
Diagnosen säkerställs sedan av förekomst av bakterier i
vätska från blod, liquor eller annan normalt steril kroppsvätska. Om fyndet då är en bakterie som normalt förekommer
på huden, är det viktigt att värdering görs om det har varit
en förorening. Ofta utfaller odlingsresultatet negativt och
dia-gnosen får grundas på kliniska symtom och förekomst
av förhöjd CRP eller annan inflammatorisk parameter (klinisk sepsis).
Vid empirisk behandling bygger valet av antibiotika på
kunskapen om aktuell lokal prevalens för neonatal sepsis och
meningit fördelad på tidigt (EOS) eller sent debuterande
infektion (LOS) (1). Vid sent debuterande infektion bör
man också ta hänsyn till eventuell förekomst av specifikt
bärarskap eller anhopade fall av neonatal sepsis inom respektive neonatalavdelning.
Det finns endast ett fåtal studier, där man jämfört olika
antibiotika vid empirisk behandling av neonatal sepsis eller
meningit med okänd genes (2–8).
Empirisk antibiotikabehandling vid
samhällsförvärvad infektion
Barnet infekteras oftast vid förlossningen.
Sepsis: bensylpenicillin i kombination med en aminoglykosid. Med denna kombination är täckningen av förekommande bakterier i aktuella nordiska studier god. Enterokocker som är resistenta mot bensylpenicillin är mycket
sällan orsak till tidig debuterande sepsis. Vid misstanke om
Listeria monocytogenes som orsak till infektionen är ampicillin ett bättre val än bensylpenicillin.
Meningit: ampicillin och cefotaxim i meningitdos i
kombination med en aminoglykosid. Vid terapisvikt ges
meropenem.
Empirisk antibiotikabehandling vid
sjukhusförvärvad infektion
I första hand ges isoxazolylpenicillin i kombination med en
aminoglykosid. Även om meticillinresistenta koagulasnegativa stafylokocker (KNS) är vanligt förekommande kan man
påbörja behandlingen med isox-azolylpenicillin, då KNS ger
en lugnare symtombild hos de barn som är aktuella, de vid
födelsen gravt underburna. Alternativet är cefotaxim i kombination med en aminoglykosid för att ge fullgod effekt.
Meningit: ampicillin i kombination med cefotaxim eller
ceftazidim i meningitdos. Ofta ges även en aminoglykosid.
Vid terapisvikt ges meropenem.
För antibiotikadosering (9–12) i förhållande till gestationsålder vid födelsen och aktuell kronologisk ålder hänvisas till Tabell IV, Intravenös dosering av antibiotika vid
allvarliga neonatala infektioner, i behandlingsrekommendationen Neonatal sepsis (sid 23). Aminoglykosider ges
vanligen en gång per dygn. Hos barnen med lägst gestationsålder är intervallet längre. Publicerade studier som utvärderat denna doseringsmodell är ännu få vad gäller extremt
underburna (13–14). Vid behandling med meropenem kan
infusion vara av värde – 40 mg/kg/dygn delat i tre fyratimmarsinfusioner jämt fördelade över dygnet var bästa behandlingsmodellen (15). Även kontinuerlig infusion av
vankomycin till underburna barn kan ge stabilare läkemedelskoncentration (16).
Över tid är det synnerligen viktigt för en neonatalavdelning att hindra resistentutveckling vid antibiotikaanvändning. Man bör därför
• avveckla antibiotika så snart som möjligt då misstanken
om infektion är svag i det enskilda fallet,
• sträva efter så låg användning som möjligt av främst
cefalosporiner men även av vankomycin,
• växelvis använda olika aminoglykosider och även tredje
generationens cefalosporiner.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
55
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Specifika bakteriella infektioner och
organrelaterade infektioner
Grupp B streptokocker
(GBS, Streptococcus agalactiae)
GBS finns huvudsakligen i tarmfloran hos såväl kvinnor som
män, med samtidig kolonisering av urogenital slemhinna.
Vid EOS koloniseras barnet med GBS från modern vid passage genom förlossningskanalen (17), medan vertikal transmission inte säkert förekommer vid LOS (18).
Tidig GBS-infektion karaktäriseras oftast av respiratoriska
symtom med pulmonell hypertension och den debuterar oftast inom första levnadsdygnet. Barnet kan ha insjuknat
under förlossningen. Progressen är snabb, pulmonell hypertension utvecklas och barnet kan hamna i en livshotande situation då omfattande intensivvård blir nödvändig. Ibland
förekommer bilden av cirkulatorisk instabilitet som första
symtom. Meningit har inte påvisats så ofta vid tidig som vid
sen infektion, men det kan också bero på att lumbalpunktion
med odling har undvikits på grund av barnets dåliga allmäntillstånd vid tidig infektion. Vid sen infektion förekommer
osteomyelit och artrit orsakad av GBS.
Prevention
Socialstyrelsen har rekommenderat en profylaxstrategi (19)
byggd på obstetriska riskfaktorer vid planerad vaginal förlossning och vid sectio efter påbörjat värkarbete eller vattenavgång:
• barn från tidigare graviditet som drabbats av neonatal
GBS-infektion
• GBS i urinen under aktuell graviditet (oavsett bakterietal)
• förtidsbörd (< 37 fullgångna graviditetsveckor)
• långvarig vattenavgång (≥ 18 timmar)
• feber intrapartum (≥ 38 oC)
Vid planerat sectio som sker före värkarbete eller vattenavgång ges inte IAP, även om kvinnan är koloniserad med
GBS.
Vid indikation för IAP ges i första hand bensylpenicillin
(3 g × 4 i.v.) fram till förlossningen. Vid penicillinallergi kan
klindamycin (900 mg × 3 i.v.) eller erytromycin (1 g × 3 i.v.)
användas. Behandlingen ska ha getts minst två timmar före
partus för att ha avsedd effekt.
CDC rekommenderar att barnet observeras på BB-avdelning under minst 48 timmar efter partus (20), medan
de svenska rekommendationerna inte har någon sådan
anvisning.
Antibiotikabehandling
Bensylpenicillin i.v. i 7–10 dygn (Tabell IV, Neonatal sepsis)
vid verifierad GBS-infektion hos nyfött barn (21).
Bensylpenicillin tolereras väl av nyfödda och utsöndras i
huvudsak i urinen i oförändrad form. Halveringstiden beror
av gestationsålder och urinclearence. Penetrationen till
hjärnhinnorna är inte så god, endast 2–5 % av koncentrationen i serum, men MIC-värden för GBS överskrids ändå 50–100
gånger. Vid meningit är det klokt att förnya lumbalpunktion
för analys av celler och bakterieförekomst efter 1–2 dygns
behandling.
56
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Vid meningit rekommenderas den högre dosen (100 mg/
kg × 3), och behandlingstiden är 14 dygn men kan ibland
behöva förlängas. Om infektionsförloppet är komplicerat är
det viktigt att analysera förekomst av GBS i moderns bröstmjölk.
En nyligen genomförd svensk studie visade att alla GBSisolat från gravida var känsliga för bensylpenicillin (MIC:s ≤ 0,064 mg/L) medan 5,5 % av stammarna var resistenta
mot erytromycin och/eller klindamycin (22).
Streptococcus pyogenes (GAS)
GAS var före penicillinets introduktion en känd orsak till
livshotande barnsängsfeber. Bakterien förekommer nu sporadiskt som orsak till neonatal sepsis (22–26). Vid toxic shock
syndrome hos en gravid kvinna kan den ge intrauterin död av
barnet alternativt en tidigt debuterande infektion, då andningsproblem dominerar men även osteomyelit och omfalit
kan förekomma. En sammanställning av publicerade fall
med verifierad sepsis visade en hög dödlighet (31 %) (29).
Antibiotikabehandling
Bensylpenicillin i.v. i 7–10 dygn (Tabell IV, Neonatal sepsis)
vid verifierad GAS-infektion hos nyfött barn.
Behandling vid kolonisation av hud och navel med GAS:
Penicillin V 12,5 mg/kg × 3 oralt i 5 dygn.
Alfastreptokocker (Streptococcus viridans-gruppen)
Det finns rapporter om att alfastreptokocker orsakat sepsis
hos nyfödda (23, 26). Lokalt utbrott av flera fall av sepsis
orsakade av multiresistent stam inom neonatal intensivvård
finns beskrivet (30). Stammar med penicillin MIC ≥ 0,1
mg/L anses vara resistenta.
Antibiotikabehandling
Bensylpenicillin i.v. i 10 dygn (Tabell IV, Neonatal sepsis)
vid sepsis av fullt känsliga stammar (MIC < 0,1 mg/L)
(21).
I annat fall rekommenderas kontakt med antibiotikaspecialist för behandling enligt resistensbesked.
Streptococcus pneumoniae (Pneumokocker)
Pneumokocker kan vara orsak till sepsis med meningit och
förekomma i hela nyföddhetsperioden, även om sena infektioner är det vanligaste samt att barnen varit fullgångna vid
födelsen (24-28). I en studie förekom meningit i 40 % av
fallen (31). I Sverige har från slutet av 1990-talet 60 % av alla
invasiva infektioner orsakade av penicillinresistent pneumokock (PRP, MIC ≥ 0,5 mg/L) förekommit hos barn 0–4 år
gamla, men efter introduktion av pneumokockvaccination
har denna siffra sjunkit mot 40 % samtidigt som incidensen i
hela befolkningen sjunkit, se www.smittskyddsinstitutet.se/
statistik.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antibiotikabehandling
Bensylpenicillin i.v. i 2–3 veckor (Tabell IV, Neonatal sepsis).
Om det finns en risk för PRP bör cefotaxim i.v. övervägas.
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
(Enterokocker)
Enterokocker förekommer både som tidiga och sena infektioner i nyföddhetsperioden (23–28), men kliniskt anses en
tidig infektion vara mildare än en sen (32). Bakterien förknippas med förekomst av central venkateter respektive
nekrotiserande enterokolit (NEC) (33). Utbrott med kolonisation och enstaka kliniska fall av sepsis med vankomycin/
teikoplanin-resistena enterokocker (VRE) har rapporterats
från NICU (34–35), dock ej i Sverige (personligt meddelande, SMI).
Antibiotikabehandling
Känsliga stammar behandlas med ampicillin (Tabell IV,
Neonatal sepsis). Enterokocker är resistenta mot cefalosporiner. Vankomycin är förstahandsval vid ampicillinresistens.
Vid VRE kan linezolid användas (Tabell IV, Neonatal
sepsis). Resistens mot linezolid kan uppkomma under en
behandling. Om E. fæcium är orsaken till infektionen kan
kinopristin/dalfopristin användas, vilket inte är utprövat på
nyfödda. På motsvarande sätt är tigecyklin möjlig att använda om E. fæcalis föreligger som orsak. Det får då ske på
vitalindikation, då tigecyklin inte är utprövat på nyfödda
samt är ett tetracyklin (35).
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus koloniserar normalt huden men är en
av de vanligaste orsakerna till neonatal sepsis (23–26). Lokala infektioner kan bland annat finnas som osteomyelit,
konjunktivit och som hudinfektion. Den första rapporten
om sepsis hos nyfödd orsakad av meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA) kom 1981 (36). I rapporter från
amerikanska nätverk av NICU ses både en tydlig ökning av
MRSA v.s. meticillinkänsliga S. aureus (MSSA), samt en
utveckling av resistens mot gentamycin och ciprofloxacin
hos MRSA (37–38). Dock har mycket få utbrott av MRSAorsakad sepsis rapporterats från Sverige, däremot finns ett
flertal utbrott av koloniserade nyfödda som rapporterats till
smittskyddsenheterna.
Antibiotikabehandling
Föreligger känslighet mot penicillinasstabilt penicillin ska
isoxazolylpenicillin användas. I annat fall används vankomycin (Tabell IV, Neonatal sepsis). Vankomycin har dock en
relativt dålig penetration över blod-hjärn-barriären (10–15 %
av blodkoncentration vid mindre meningial inflammation)
samt ger även låg lokal koncentration i lungvävnad.
Vid MRSA är vankomycin förstahandsval men med en
förhöjd dosering, 15 mg/kg/6 timmar för att få stabila
dalvärden på 15–20 μg/mL (39). Om MIC ≥ 2,0 μg/mL
rekommenderas tillägg av rifampin, där dock liten erfarenhet
finns av behandling av nyfödda (40), gentamicin eller line-
zolid. Rifampin anses vara ett bra komplement till vankomycin, då det har en god penetration av biofilm och blod-hjärnbarriären (40). Det ska dock inte användas som enda
behandling, då det medför snabb resistensutveckling.
Hudinfektioner
Lokala infektioner i hud och navel behandlas lokalt med
klorhexidintvätt samt vid behov isoxazolylpenicillin. Bullös
impetigo (BI) och Staphylococcal scalded skin syndrome
(SSSS) är exfoliativa dermatiter som orsakas av stafylokocktoxin (41). Vid BI uppstår blåsan lokalt vid platsen för stafylokockinfektionen och vid SSSS sprids toxinet via blodet
från ett fokus som inte alltid kan identifieras. Enstaka fall
och utbrott av SSSS har beskrivits på neonatalavdelningar
(42). Initial behandling ges med isoxazolylpenicillin och
sjukdomens svårighetsgrad avgör om behandlingen ska inledas intravenöst (43). Vid utbredd sjukdom måste även smärta
och eventuella vätskeförluster beaktas. Andra typer av hudinfektioner (bakterier, jästsvamp, mögelsvamp) kan kräva
bred empirisk behandling i väntan på odlingssvar.
Koagulasnegativa stafylokocker (KNS)
KNS är ett samlingsbegrepp för ett trettiotal olika species
varav Staphylococcus epidermidis är den vanligast förekommande. Bakterierna finns normalt i hudens kolonisation,
vilket gör att man måste avgöra om förorening föreligger
eller inte. Generellt omoget eget infektionsförsvar hos extremt tidigt födda barn tillsammans med låg nivå eller
frånvaro av transplacentärt överförd IgG, samt förekomst av
intravasala katetrar gör att KNS kan vara sjukdomsalstrande
hos dessa barn. Olika kriterier har använts, vanligen fynd av
samma bakterie i två olika blododlingar, tagna vid två tillfällen inom 24 timmar, alternativt två blododlingar tagna
vid samma tidpunkt, varvid den ena dragits ur en CVK. Då
överlevnaden har ökat kraftigt under de sista decennierna
vid grav underburenhet har också KNS blivit den vanligast
förekommande orsaken till sepsis hos nyfött barn (23,
25-29, 44). En ökande grad av resistens mot meticillin och
därmed alla betalaktamantibiotika har iakttagits hos KNS
(45). Likaså har meticillinresistenta stammar större risk för
utveckling av resistens mot gentamycin och tobramycin än
de har mot netilmicin och amikacin (45-46).
Antibiotikabehandling
Föreligger känslighet för betalaktamantibiotika ska isoxazolylpenicillin användas. Föreligger resistens mot betalaktamantibiotika används vankomycin (Tabell IV, Neonatal sepsis). I Sverige är det sällsynt med bredare
resistenser hos K NS, men ytterligare alternativ är klindamycin och linezolid.
Vid biomaterialrelaterade KNS-infektioner (shunt , CVK
som inte kan tas bort) är vankomycin förstahandsval, men i
en förhöjd dos enligt ovan och eventuellt i kombination med
rifampicin.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
57
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Kateterassocierad sepsis
Kateterassocierade infektioner orsakas främst av brister i
hygien vid handhavandet (47). Denna typ av infektioner går
således att förebygga genom införandet av bättre vårdrutiner
och kontrollsystem för att dessa rutiner efterföljs (47–48).
Hud- och miljöbakterier är vanliga agens och KNS dominerar. Aktuell mikroorganism kan oftast påvisas med blododling. Om katetern avlägsnas så kan även en odling av kateterspetsen ge vägledning (men spetsen kan vara
kontaminerad av huden vid själva borttagandet).
För att underlätta behandlingen vid etablerad infektion
så bör en infekterad kateter avlägsnas. Behandlingen sker
primärt efter kriterierna för nosokomial sepsis och inriktar
sig sedermera på framodlad bakterie. Nyare studier visar att
genom att ge adekvat behandling via katetern kan 75 % av
katetrarna sitta kvar om de bedöms som viktiga att bevara
(49). Katetern bör dock tas bort om patienten försämras,
fortsatt positiv blododling föreligger 48–72 timmar efter
insatt behandling eller om infektionen orsakas av Candida.
Den bör även tas bort om infektionen återkommer efter avslutad behandling (49).
Även om enstaka studier har visat positiv effekt av prevention med vankomycininstillation i katetrar så avråds detta
generellt, då risken för resistensutveckling anses stor (50).
Listeria monocytogenes
L. monocytogenes är en grampositiv stav som bland annat
återfinns i opastöriserad dessertost, färdigpaketerade köttvaror, färdiga sallader och smörgåsar samt gravad och rökt
fisk. Listeria tillväxer intracellulärt och ger influensaliknande symtom hos gravida kvinnor samt sepsis med meningit
hos nyfödda barn. Hos den nyfödde blir sjukdomen snabbt
mycket allvarlig med utveckling av andnings- och cirkulationssvikt.
Antibiotikabehandling
Ampicillin i 10–14 dygn vid sepsis och i 14–21 dygn vid
meningit (Tabell IV, Neonatal sepsis). Listeria är känslig för
meropenem men resistent mot cefalosporiner.
Haemophilus influenzae
Förekommer, om än sällan, som orsak till sepsis i neonatalperioden (23–28). Den kan ge chorioamnionit hos modern
samt vanligen tidig sepsis hos barnet med klinisk symtombild som vid GBS-infektion (26).
Antibiotikabehandling
H. influenzaæ har god känslighet mot ampicillin (Tabell IV,
Neonatal sepsis), oftast något högre än mot bensylpenicillin. Drygt 20 % av stammarna är resistenta mot ampicillin
varför ett resistensbesked är vikigt för korrekt behandling.
Gramnegativa enterobakterier
Escherichia coli är den vanligaste gramnegativa tarmbakterien som kan ge sepsis och meningit hos det nyfödda barnet.
58
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Den förekommer som orsak till tidig infektion, men tidpunkten för infektion är oftast efter en veckas ålder och
särskilt hos underburna barn (23-28, 44). Koliforma bakterier finns i förlossningskanalen och bidrar till barnets tarmkolonisation. E. coli med K1-antigen är speciellt förknippade
med meningit samt högre morbiditet (52). Det troliga är att
bakterien penetrerar in i tarmväggens endotelceller och på så
sätt infekterar barnet (53).
Klebsiella pneumoniae et oxytoca är i flera rapporter upp
till 5–10 % av orsaken till neonatal sepsis efter första levnadsveckan (23-28). I en rapport från Tyskland (54) 2009–2010
angående barn med födelsevikt < 1 500 g når siffran högre,
18 %. Man beskriver även ett antal enskilda lokala utbrott av
gramnegativ sepsis, där Klebsiella-species var den vanligast
förekommande orsaken vid infektion med debut vid 4–28
dygns ålder (54).
Andra gramnegativa bakterier som normalt finns i tarmen
eller i omgivningen, som Enterobacter, Serratia, Proteus,
Citrobacter, Acinetobacter och Pseudomonas-arter, förekommer mer sporadiskt men kan vara orsak till lokala utbrott på
neonatala intensivvårdsavdelningar och ge mycket svåra
sjukdomstillstånd med betydande risk för dödlig utgång.
Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL)
ESBL är enzym som är vanligast hos E. coli och Klebsiella
pneumoniæ, men som även har påvisats hos andra tarmbakterier, till exempel Enterobacter, Proteus, Pseudomonas och
Salmonella. Enzymen gör att bakterierna utvecklar resistens
mot penicilliner och cefalosporiner. Bärarskap förekommer
i befolkningen vilket gör att barnet kan koloniseras vid födelsen och smitta kan komma in på neonatalavdelningar.
Bakterier som har ESBL-produktion är i sig inte mer sjukdomsalstrande än de av samma art som inte har enzymen,
men infektionerna är alltså mycket mer svårbehandlade.
Under senare år har ESBL-bakterier med den ytterligare
resistensegenskapen ESBL CARBA börjat spridas globalt. Dessa
bakterier kan dessutom bryta ner karbapenemer, som annars
ofta är den enda tillgängliga behandlingsmöjligheten vid
infektioner med ESBL-bakterier.
Även i Sverige är resistensutveckling bland gramnegativa
bakterier mot ett flertal olika antibiotika betydande. Vi har
haft några lokala utbrott av EBSL-relaterad neonatal sepsis,
medan bärarskap av ESBL är betydligt mer utbrett. Dock
finns inga infektionstillbud hos små barn rapporterade till
Smittskyddsinstitutet, där orsaken anses ha varit ESBL CARBAbakterie (personlig kommunikation).
Antibiotikabehandling
Vid sepsis: För känsliga stammar av E. coli och Klebsiella spp
rekommenderas tredje generationens cefalosporiner (ceftazidim eller cefotaxim) eller piperacillin-tazobactam. Vid
infektion orsakad Pseudomonas rekommenderas ett betalaktamantibiotika med hänsyn tagen till känslighetsmönster,
eventuellt i kombination med en aminoglykosid. För övriga
stammar, inklusive ESBL-producerande E. coli och Klebsiella spp. är valet i allmänhet meropenem.
Behandlingstiden är minst tio dygn, beträffande dosering
se Tabell IV, Neonatal sepsis.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Vid meningit: För känsliga stammar av E. coli och Klebsiella
spp rekommenderas tredje generationens cefalosporiner
(ceftazidim eller cefotaxim).
För övriga gramnegativa bakterier inklusive Pseudomonas
och alla ESBL-producerande bakterier rekommenderas
meropenem.
Upprepade lumbalpunktioner med 24–48 timmars mellanrum är viktiga för kontroll. Behandlingstidens totala
längd får avgöras från fall till fall beroende på det kliniska
svaret, men minimum vid meningit är tre veckor (55).
Om man vill välja en kombinationsbehandling med en
aminoglykosid vid infektion orsakad av en gramnegativ
bakterie har amikacin mest effekt på ESBL-producerande
tarmbakterier (39).
gramnegativ infektion är tre veckor (67). Abscesser bör behandlas med dränage och behandlas i 4–6 veckor (67). Intratekal antibiotikabehandling är sällan indicerad och ökar
komplikationsrisken (68).
Finns risk för herpesinfektion så måste intravenös behandling med aciklovir påbörjas i dosen 20 mg/kg × 3
parallellt med empirisk antibiotika. Verifierad herpesinfektion behandlas i minst 21 dagar eller längre tills PCR-negativitet i liquor (69) föreligger. Svampmeningit behandlas
med amfotericin B och 5-flurocytocin. Behandlingstiden är
inte studerad (70). Vanligt är att man behandlar i minst två
veckor efter att liquor blivit steril och alltid i minst fyra
veckor (71). Kortisonbehandling vid meningit hos nyfödda
har ingen påvisad effekt (72).
Urinvägsinfektion (UVI)
Urinvägsinfektion hos nyfödda är vanligast hos pojkar och
beror relativt ofta på någon form av urinvägsmissbildning
(56). UVI orsakas oftast av gramnegativa bakterier, främst
E. coli (57). Underburna barn kan uppvisa positiv urinodling
vid sepsis orsakad av såväl bakterier som svamp (58) utan att
ha missbildningar (59).
Vid misstanke om UVI ska urinodling tas via blåspunktion eller via transuretral kateter (57). Vidare ingår blodprov
för inflammation och njurfunktion i utredningen. Vid bekräftad UVI bör ultraljud över urinvägarna göras och fortsatt handläggning skötas tillsammans med nefrologisk expertis (60).
Vid pyelonefrit ska behandlingen ges intravenöst och
påbörjas omedelbart för att förebygga uppkomst av njurparenkymskador (57). En kombination av tredje generationens
cefalosporin med en aminoglykosid rekommenderas (61).
Hos fullgångna barn finns studier som talar för att man kan
byta till oral terapi efter fyra dagar (62). Behandlingstiden
är inte väl studerad men vanligen rekommenderas 7–14
dagar (62). Frågan om fortsatt profylaktisk behandling är
under debatt. Sådan behandling var tidigare standard fram
till utredningen var helt klar. Tills vidare rekommenderas
frikostig profylax i väntan på radiologisk utredning samt vid
svår vesiko-uretral reflux (64). Profylaxbehandling sker
vanligen med cefadroxil eller trimetoprim (61).
Pneumoni
Diagnosen ställs vanligen genom kliniska och radiologiska
fynd. Medfödd pneumoni orsakas oftast av GBS (behandling enligt ovan). Sjukvårdsförvärvad pneumoni är nästan
alltid associerad med invasiv ventilationsbehandling (s.k.
VAP). Det existerar ingen allmänt vedertagen definition av
VAP hos nyfödda (73–74). Vanliga agens är S. aureus,
gramnegativa tarmbakterier och Pseudomonas (75).
Flertalet luftvägsvirus kan ge upphov till infektion hos
nyfödda. Ureaplasma och Mycoplasma förekommer i luftvägsaspirat hos underburna barn (76).
För bakteriell diagnostik är odlingsfynd från de övre
luftvägarna och från trakealsekret mycket svårvärderade.
Säkrast är fynd i positiv blododling. Virus kan detekteras i
luftvägsaspirat.
Behandlingen av pneumoni hos nyfödda barn följer
samma rekommendation som sepsisbehandling. Huruvida
ureaplasmainfektion hos underburna barn ska behandlas
eller inte är oklart (77).
Meningit
Medfödd meningit orsakas vanligen av GBS eller E. coli och
sällan av Listeria. Senare förvärvad meningit orsakas av olika
gramnegativa bakterier, GBS eller stafylokocker (vanligast
som postoperativ komplikation) (65). Svamp och herpesvirus förkommer.
Diagnosen ställs vanligen med lumbalpunktion. Lumbalpunktion ska upprepas om barnet inte förbättras inom 48
timmar samt vid gramnegativ infektion. Om inte liquor
steriliseras så ska abscess, ventrikulit eller subduralt empyem
eftersökas med radiologi (66).
Vid medfödd meningit så rekommenderas empirisk behandling med ampicillin, cefotaxim och aminoglykosid
(67). Vid påvisat agens rekommenderas behandling enligt
ovan. Vid okomplicerad GBS-meningit är behandlingstiden
två veckor. Behandlingstiden vid Listeria och okomplicerad
Osteomyelit/artrit
Osteomyelit och septisk artrit förekommer oftast isolerat
men hos nyfödda barn förekommer de relativt ofta tillsammans (78). Infektionerna orsakas oftast av Staphylococcus
aureus men även av GBS och gramnegativa tarmbakterier.
Candidainfektion förekommer men är ovanligt (79). Genes
fås genom blododling och punktion av led eller skelett. Ultraljud av led och skelett ger ofta diagnos som kan bevisas
med MRT. Röntgen kan påvisa osteomyelit i ett senare skede
(78).
Infektionerna behandlas som sepsis och om möjligt med
ledning av resistensmönstret. Behandlingstiden varierar
mellan 3–8 veckor i olika länder. Traditionellt behandlas
infektionen i 4–6 veckor, eventuellt kan man gå över till
peroral behandling efter 3 veckor (80).
Anaeroba gramnegativa bakterier
Dessa bakterier förekommer normalt i tarmen. I en litteraturgenomgång av 179 sepsisfall noterades Bacteroides och
Clostridum spp. som de vanligaste isolaten. Mortaliteten
uppgavs till 25 %. Predisponerande faktor var förutom prematuritet nekrotiserande enterokolit (81).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
59
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antibiotikabehandling
Metronidazol och meropenem har båda vanligen god effekt
på Bacteroides spp. och Clostridium spp. Piperacillin-tazobactam kan oftast användas vid behandling av Bacteroides
spp. (Tabell IV, Neonatal sepsis).
5.
Nekrotiserande enterokolit (NEC)
Nekrotiserande enterokolit är en allvarlig sjukdom som enbart drabbar nyfödda barn. Risken att utveckla NEC tilltar
med ökad omogenhet vid födelsen och är relativt sett vanligast hos de mest underburna barnen (82). Sjukdomen karaktäriseras av inflammation och nekros i tarmväggen, vanligast
lokaliserad till ileum men den kan finnas på andra ställen och
i värsta fall drabba hela tarmen. Orsaken till NEC är oklar
och flera mekanismer har föreslagits som inkluderar ischemi,
inflammation och infektion (83). Den bakteriella överväxten
i slemhinnan är relativt stor vid NEC och bakteriemi kan
förekomma vid sjukdomsdebut. Någon specifik NEC-orsakande bakterie har inte påvisats fast flera kandidater har föreslagits (84–85). Vissa ansamlingar av NEC-fall på enskilda
avdelningar har därtill liknats vid epidemiutbrott. Tidig
tillmatning med bröstmjölk ger färre fall av NEC jämfört
med om man ger bröstmjölksersättning (88). Det är ännu
oklart om matökningstakten eller bröstmjölkstillsatser (probiotika, laktoferrin etc) påverkar risken för NEC (87).
Långvarig antibiotikabehandling från födelsedagen tycks
gynna uppkomsten av NEC (88).
De första tecknen på NEC är ofta matintolerans, stor
buk, kräkningar eller blod i avföringen. Sedermera kan tilltagande buksymtom eller allmänpåverkan tillstöta. Utredning och behandling av NEC är en barnkirurgisk angelägenhet. Vid misstanke om NEC ska patienten fasta, odlingar tas,
antibiotikabehandling påbörjas samt klinisk och radiologisk
utredning av buken påbörjas. Barnen behöver opereras i
20–40 % av fallen (87).
Det finns få studier om antibiotikaval vid NEC och ingen
regim har befunnits bättre än någon annan (89). Av tradition
inriktar behandlingen sig på att täcka aeroba och anaeroba
tarmbakterier. Empiriskt används ofta bredspektrum-penicillin eller tredje generationens cefalosporin med metronidazol. Båda valen kombineras ofta med aminoglykosid. Behandlingen måste justeras vid fynd av bakterier resistenta
mot pågående behandling i blododling eller från buksekret
vid operation. Om barnet inte redan står på candidaprofylax
bör insättande av sådan övervägas (90). Behandlingstiden är
inte studerad utan brukar pågå till tecknen på inflammation
upphört och mag/tarmfunktionen är återställd.
8.
Referenser
1.
2.
3.
4.
60
I: Sharland M, ed. Manual of Childhood Infections (The blue book).
Oxford University Press 3rd ed, 2011, 266-7
Nelson JD, McCracken GH Jr. Clinical pharmacology of carbenicillin
and gentamicin in the neonate and compartive efficacy with ampicillin
and gentamicin. Pediatrics 1973;52:801-12
McCracken GH Jr, Mize SG. A controlled study of intrathecal therapy
in gram-negative enteric meningitis of infacy. Report of the neonatal
meningitis cooperative study group. J Pediatr 1976;89:66-72
McCracken GH Jr, Threlkeld N, Mize S, Baker CJ et al. Moxalactam
therapy for neonatal meningitis due to gram-negative enteric bacilli. A
prospective controlled evaluation. JAMA 1984;252:1427-32
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
6.
7.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Odio CM, Umana MA, Saenz A et al. Comparative efficacy of ceftazidime vs. carbenicillin and amikacin for treatment of neonatal septicaemia. Pediatr Infect Dis J 1987;4:371-7
Wiese G. Treatment of neonatal sepsis with ceftriaxone/gentamicin
and with azlocillin/gentamicin: A clinical comparison of efficacy and
tolerability. Chemotherapy 1988;34:158-63
Umana MA, Odio CM, Castro E et al. Evaluation of aztreonam and
ampicillin vs. amikacin and ampicillin for treatment of neonatal bacterial infections. Pediatr Infect Dis J 1990;9:175-180
de Louvois, J, Dagan R, Tessin I. A comparison of ceftazidime and
aminoglycoside based regimens as empirical treatment in 1316 cases of
suspected sepsis in the newborn. Eur J Pediatr 1992;151:876-884
In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious diseases of the fetus and
newborn infant. Elsevier/Saunders 2011, 7th ed, p 1193 (Table
37-11)
In: Red book 2012, Report of the Committee on Infectious Diseases,
American Academy of Pediatrics 2012 29th ed, p 808-9
In: Young TE, Mangum B, eds. Neofax Thomson Reuters 23th ed
2010
In: Sharland M, ed. Manual of Childhood Infections (The blue book).
Oxford University Press 3rd ed, 2011, 810-62
Rao SC, Ahmed M, Hagan R. One dose per day compared to multiple
doses per day of gentamicin for treatment of suspected or proven sepsis
in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1:CD005091
NielsenEl, Sandström H, Honoré PH et al. Developmental pharmacokinetics of gentamicin in preterm and term neonates: population modelling of a prospective study. Clin Pharmacokinet 2009;49:253-62
Van den Anker JN, Pokorna P, Kinzig-Schippers M et al. Meropenem
pharmacokinetics in the newborn. Antimicrob Agents Chemother.
2009 Sep;53(9):3871-9.
Pawlotsky F, Thomas A, Kergueris MF et al. Constant rate infusion of
vankomycin in premature neonates: a new dosage schedule. Br J Clin
Pharmacol 1998; 46:163-167
Baker CJ, Barrett FF. Transmission of group B streptococci among
parturient women and their neonates. J Pediatr 1973; 83:919-25
Dilon HC Jr, Khare S, Gray BM. Group B streptococcal carriage and
disease: a 6-year prospective study. J Pediatr 1987; 110:31-6
Prevention av tidiga infektioner med grupp B-streptokocker (GBS) hos
nyfödda.
http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/
Attachments/8836/2008-130-7_20081307.pdf
CDC. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised
guidelines from CDC, 2010. MMWR Rekomm Rep 2010; 59:1-36
In: Red book. Report of the committee on infectious diseases. American Academy of Pediatrics 2012; 29th p682
Granlund M, Axemo P, Bremme K et al. Antimicrobial resistance in
colonizing group B streptococci before implementation of a Swedish
intrapartum antibiotic prophylaxis program. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010; 29:1195-1201
Bizzarro MJ, Raskind C, Baltimore RS et al. Seventy-five years of
neonatal sepsis at Yale: 1998-2003. Pediatrics 2005; 116:595-602
Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and ætiology of neonatal
septicaemia and meningits in western Sweden 1975-1986. Acta Pædiatrica Scand 1990; 79:1023-30
Persson E, Trollfors B, Lind Brandberg L et al. Septicæmia and meningitis in neonates and during early infancy in Göteborg area of Sweden.
Acta Pædiatrica 2002; 91:1087-1092
Saarinen M, Takala AK, Koskeniemi E et al. Spectrum of 2,836 cases
of invasive bacterial or fungal infektions in children: Results of prospective nationwide five-year surveillance in Finland. Clin Inf Dis
1995; 21:1134-44
Källman J, Kihlström E, Sjöberg L et al. Increase of staphylococci in
neonatal septicæmia: a fourteen-year study. Acta Pædiatrica 1997;
86:533-8
Rٕønnestad A, Abrahamsen TG, Gaustad P et al. Blood culture isolates
during 6 years in a tertiary neonatal intensive care unit. Scand J Infect
Dis 1998; 30:245-51
Miyari I, Berlingieri D, Protic et al. Neonatal invasive group A streptococcal disease: case report and review of literature. Pediatr Infect Dis J
2004; 23:161-5
Gunlemez A, Atasay B, Güriz H et al. Multi-resistant viridans streptococcal pneumonia and sepsis in ventilated newborn. Ann Trop Pædiatr
2004; 24:253-8
Hoffmann JA, Mason EO, Schutze GE et al. Streptococcus pneumoniæ
infections in the neonate. Pediatrics 2003; 112:1095-102
Dobsom SRM, Baker CJ. Enterococcal sepsis in neonates features by
age at onset and occurence of focal infection. Pediatrics 1990; 85:165171.
McNeeley DF, Saint-Louis F, Noel GJ. Neonatal enterococcal bacteremia: an increasingly frequent event with potentially untreatable pathogens. Pediatr Infect Dis J 1996;15:800-805
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
34. Sing N, Léger MM, Campell J et al. Control of vankomycin-resistant
enterococci in the neonatal intensive care unit. Infect Control Hosp
Epidemiol 2005;26:646-9
35. In: Red book. Report of the committee on infectious diseases. American Academy of Pediatrics 2012; 29th p 688
36. Weeks JL, Garcia-Prats JA, Baker CJ. Meticillin-resistent Staphylococcus aureus osteomyelitis in a neonate. JAMA 1981;245:1662-4
37. Lessa FC, Edwards JR, Fridkin SK et al. Trends in incidence of lateonset meticillin-resistant Staphylococcus aureus infection in neonatal
intensive care units. Data from the National Nosocomial Infections
Surveillance System, 1995-2004. Pediatr Infect Dis J 2009;28:577581
38. Carey AJ, Duchon, Della-Latta P et al. The epidemiology of meticillinsusceptible and meticillin-resistant Staphylococcus aureus in a neonatal
intensive care unit 2000-2007. J Perinatol 2010;30:135-9
39. Frymoyer A, Hersh AL, Benet LZ et al. Current recommended dosing
of vankomycin for children with invasive meticillin-resistant Staphylococcus aureus infections iis inadequate. Pediatr Infect Dis J
2009;28:398-402
40. Deresinski S. Vankomycin in combination with other antibiotics for the
treatment of serious meticillin-resistant Staphylococcus aureus infections. CID 2009;49:1072-9
41. Stanley JR, Amagai M. Pemphigus, Bullous Impetigo, and the Staphylococcal Scalded-Skin Syndrome. N Engl J Med 2006; 355:1800-10
42. Neylon O, O’Connell NH, Slevin B et al. Neonatal staphylococcal
scalded skin syndrome: clinical and outbreak containment review. Eur J
Pediatr 2010;169:1503–9
43. Ladhanis S, Joannou CL, Lochrie DP et al. Clinical, Microbial, and
Biochemical Aspects of the Exfoliative Toxins Causing Staphylococcal
Scalded-Skin Syndrome. Clin Microbiol Rev 1999,12(2):224-42
44. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA et al. Late-onset sepsis in very low
birth weigt neonates: The experience of the NICHD neonatal research
network. Pediatrics 2002;110:285-291
45. Rٕønnestad A, Abrahamsen TG, Gaustad P et al. Antibiotic susceptibility of blood culture isolates after nearly two decades with netilmicin
and ampicillin in neonatal septicæmia. APMIS 1999;107:593-600
46. Courvalin P. Impact of molecular biology on antibiotic susceptibility,
testing and therapy. Am J Med (Suppl 6A) 1995;99:21S-25
47. Bizzarro MJ, Sabo B, Noonan M et al. A quality improvement initiative to reduce central line-associated bloodstream infections in a neonatal intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010
Mar;31(3):241-8
48. Suresh GK, Edwards WH. Central line-associated bloodstream infections
in neonatal intensive care: changing the mental model from inevitability
to preventability. Am J Perinatol. 2012 Jan;29(1):57-64.
49. Flynn PM. Diagnosis and management of central venous catheter-related
bloodstream infections in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J. 2009
Nov;28(11):1016-7
50. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious diseases of the fetus and
newborn infant. Elsevier/Saunders 2011, 7th ed, p 509
51. Lilien LD, Yeh TF, Novak GM et al. Early-onset Hæmophilus sepsis in
newborn infants: clinical, roentgenographic, and pathologic features.
Pediatrics 1978;62:299-303
52. McCracken Jr GH, Sarff LD, Glode MP et al. Relation between Escherichia coli K1 capsular polysaccharide antigen and clinical outcome in
neonatal meningitis. Lancet 1974;2:246-50
53. Burns JL, Griffith A, Barry JJ et al. Transcytosis of gastrointestinal
epithelial cells by Escherichia coli K1. Pediatr Res 2001;49:30-37.
54. Härtel C, Faust K, Avenarius S et al. Epidemic microclusters of bloodculture proven sepsis in very-low birth weight infants: Experience of the
German neonatal network. PLoS ONE 2012;6:e38304
55. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious diseases of the fetus and
newborn infant. Elsevier/Saunders 2011, 7th ed, p 322-3
56. Jakobsson B, Esbjörner E, Hansson S. Minimum incidence and diagnostic rate of first urinary tract infection. Pediatrics 1999;104:222–226
57. Beetz R. Evaluation and management of urinary tract infections in the
neonate. Curr Opin Pediatr. 2012;24(2):205-11
58. Downey LC, Benjamin DK Jr, Clark RH et al. Urinary tract infection
concordance with positive blood and cerebrospinal fluid cultures in the
neonatal intensive care unit. J Perinatol. 2012 Aug 30. doi.
59. Bauer S, Elakim A, Pomeranz A et al. Urinary tract infection in very low
birth weight preterm infants. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(5):426-30.
60. Preda I, Jodal U, Sixt R et al. Value of ultrasound in evaluation of infants with first urinary tract infection. J Urol 2010; 183:1984 – 1988
61. Bensman A, Ulinski T. Pharmacotherapy of lower urinary tract infections and pyelonephritis in children. Expert Opin Pharmacother
2009;10:2075–80.
62. Brady PW, Conway PH, Goudie A. Length of intravenous antibiotic
therapy and treatment failure in infants with urinary tract infections. Pediatrics 2010;126:196 – 203
63. Hodson EM, Willis NS, Craig JC. Antibiotics för acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2007; Oct
17;(4):CD003772.
64. Mattoo TK. Are prophylactic antibiotics indicated after a urinary tract
infection? Curr Opin Pediatr 2009;21:203-206
65. Stoll BJ, Hansen NI, Sánchez PJ et al. Early onset neonatal sepsis: the
burden of group B Streptococcal and E. coli disease continues. Pediatrics. 2011;127(5):817-26
66. Heath PT, Nik Yusoff NK, Baker CJ. Neonatal meningitis. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed. 2003;88(3):F173-8.
67. Sivanandan S, Soriasham AS,Swarnam K. Choice and duration of antimicrobial therapy for neonatal sepsis and meningitis. Int J Pediatr.
2011;2011:712150.
68. Shah S, Ohlsson A, Shah VS. Intraventricular antibiotics for bacterial
meningitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct
18;(4):CD004496.
69. Kimberlin D. Herpes simplex virus, meningitis and encephalitis in
neonates. Herpes. 2004 Jun;11 Suppl 2:65A-76A.
70. Moylett EH. Neonatal Candida meningitis. Semin Pediatr Infect Dis.
2003;14(2):115-22.
71. Brecht M, Clerihew L, McGuire W. Prevention and treatment of invasive fungal infection in very low birthweight infants. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed. 2009;94(1):F65-9.
72. Daoud AS, Batieha A, Al-Sheyyab M et al. Lack of effectiveness of
dexamethasone in neonatal bacterial meningitis. Eur J Pediatr.
1999;158(3):230-3.
73. Gastmeier P, Hentschel J, de Veer I et al. Device-associated nosocomial infection surveillance in neonatal intensive care using specified
criteria for neonates. Hosp Infect 1998; 38: 51–60.
74. van der Zwet WC, Kaiser AM, van Elburg RM et al. Nosocomial infections in a Dutch neonatal intensive care unit: surveillance study
with definitions for infection specifically adapted for neonates. J Hosp
Infect. 2005 Dec;61(4):300-11.
75. Foglia E, Meier MD, Adward A. Ventilator-associated pneumonia in
neonatal and pediatric intensive care unit patients. Clin Microbiol
Rev. 2007;20(3):409-25.
76. Waites KB, Schelonka RL, Xiao L et al. Congenital and opportunistic
infections: Ureaplasma species and Mycoplasma hominis. Semin Fetal
Neonatal Med. 2009;14(4):190-9.
77. Turner MA, Jacqz-Aigrain E, Kotecha S. Azithromycin, Ureaplasma
and chronic lung disease of prematurity: a case study for neonatal drug
development. Arch Dis Child. 2012 Jun;97(6):573-7.
78. Offiah AC. Acute osteomyelitis, septic arthritis and discitis: differences between neonates and older children. Eur J Radiol.
2006;60(2):221-32.
79. Merchant RH, Sanghvi KP, Sridhar N et al. Nursery outbreak of
neonatal fungal arthritis treated with fluconazole. J Trop Pediatr.
1997 Apr;43(2):106-8.
80. Pääkkönen M, Peltola H. Antibiotic treatment for acute haematogenous osteomyelitis of childhood: moving towards shorter courses and
oral administration. Int J Antimicrob Agents 2011;38:273-80.
81. Brook I. Bacteriemia due to anaerobic bacteria in newborns, J Perinatol 1990;10:351-356.
82. Lin PW, Stoll BJ. Necrotising enterocolitis. Lancet 2006; 368:
1271–83.
83. Petrosyan M, Guner YS, Williams M, Grishin A, Ford HR. Current
concepts regarding the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Pediatr Surg Int 2009; 25: 309–18
84. Morowitz MJ, Poroyko V, Caplan M, Alverdy J, Liu DC. Redefining
the role of intestinal microbes in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Pediatrics 2010; 125: 777–85
85. Normann E, Fahlén A, Engstrand L et al. Intestinal microbial profiles
in extremely preterm infants with and without necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr 2013;102:129-36
86. Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, et al. An exclusively human milkbased diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis
than a diet of human milk and bovine milk-based products. J Pediatrics
2010;156:562-7
87. Berman L, Moss RL. Necrotizing enterocolitis: an update. Semin
Fetal Neonatal Med 2011; 16: 145-50.
88. Cotten CM, Taylor S, Stoll B et al. Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants.
Pediatrics. 2009;123(1):58-66
89. Shah D, Sinn JK. Antibiotic regimens for the empirical treatment of
newborn infants with necrotising enterocolitis. Cochrane Database
Syst Rev. 2012 Aug 15;8:CD007448
90. Kaufman DA, Manzoni P. Strategies to prevent invasive candidal infection in extremely preterm infants. Clin Perinatol. 2010;37(3):61128.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
61
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Behandling av invasiva svampinfektioner
under neonatalperioden
Vanda Friman
Sammanfattning
För tidigt födda barn och fullgångna nyfödda barn
med underliggande sjukdom har en ökad risk att
drabb­a s av invasiva svampinfektioner. Candidainfektioner dominerar medan infektioner orsakade av Aspergillus, Pneumocystis jiroveci, kryptokocker och
andra svampar är ovanliga i Sverige.
Som empirisk behandling vid misstänkt invasiv candidainfektion används flukonazol eller amfotericin B,
där amfotericin B är att föredra vid påvisad eller starkt
misstänkt infektion då amfotericin B har fungicid effekt.
Det är också möjligt att använda echinocandin vid invasiv candidainfektion. Till gravt underburna barn kan,
efter individuell bedömning, flukonazol användas som
profylax mot invasiv candidainfektion. Amfotericin B,
som har fungicid effekt mot mögelsvamp, är förstahandsval både vid misstänkt och vid säkerställd aspergillusinfektion.
Invasiv candidainfektion
Invasiv candidainfektion är en relativt vanlig och allvarlig
infektion hos prematura barn (1). Den högsta incidensen ser
man hos gravt underburna barn (< 1 000 g och/eller < 27
gestationsveckor), som också har den högsta mortaliteten.
Förutom candidemi kan dissemination till urinvägar, CNS
(med meningoencefalit som följd), lunga, hjärta, skelett och
ögon förekomma.
Riskfaktorer för invasiv candidainfektion är graden av
underburenhet, låg vikt, CVK, behandling med bredspektrumantibiotika, parenteral nutrition, antacida, trakeal intubation och bukkirurgi. Kongenital candidainfektion med
debut under det första levnadsdygnet har beskrivits, men är
sällsynt.
Bland Candida-arterna dominerar Candida albicans.
Andra Candida-arter som t.ex. Candida parapsilosis kan förekomma men i mycket mindre utsträckning.
Profylax med flukonazol
Fem randomiserade, kontrollerade studier och en metaanalys
har undersökt eventuell nytta med flukonazolprofylax till
underburna barn (2-7). Dessa studier har visat att profylax
med flukonazol i dosen 3–6 mg/kg/dos (i.v. eller p.o.) givet
två gånger i veckan minskar Candida-kolonisation och resulterar i en signifikant nedgång av invasiva candidainfektioner hos underburna barn med vikt < 1 000–1 500 g. I en
randomiserad studie som omfattade totalt 278 barn med vikt
< 1 500 g, kunde dock ingen skillnad mellan flukonazol- och
nystatinprofylax påvisas (2). Det bör också påpekas att mer-
62
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
parten av dessa studier gjordes på neonatalavdelningar med
hög frekvens av invasiv candidainfektion (i vissa fall > 12 %).
Sannolikt ser man inte samma uttalade effekt av flukonazolprofylax om frekvensen är lägre. På enheter med låg frekvens
av invasiv candidainfektion får beslut om profylax baseras på
individuell bedömning där andra riskfaktorer än enbart underburenhet/låg vikt beaktas.
Det har uttryckts en oro för ökad resistensutveckling och
även för biverkningar som neurotoxicitet om generell flukonazolprofylax ges. Flera studier har dock inte kunnat visa
några biverkningar och man har inte i dessa studier några
hållpunkter för att profylax skulle ge upphov till ökad resistensutveckling (2–6). I en nyligen publicerad studie på gravt
underburna barn med flukonazolprofylax där barnen följdes
under flera år kunde man inte se någon negativ effekt på
barnens neurologiska utveckling (8).
Behandling av invasiv candidainfektion
Det är svårt att diagnostisera en invasiv svampinfektion varför behandling oftast måste inledas enbart på misstanke om
en sådan. Candida är den dominerande invasiva svampinfektionen på neonatalavdelningar och den empiriska svampbehandlingen riktar sig därför i första hand mot Candida.
Vid candidemi föreligger en hög risk för dissemination,
framförallt till CNS. CVK och andra centrala infarter bör
bytas om detta är möjligt. Kvarvarande infekterad kateter
kan förlänga candidemin och risken för disseminering ökar
ju längre candidemin kvarstår.
För samtliga preparat är behandlingstiden vid candidemi
2–3 veckor efter första negativa blododling. Längre behandling behöver oftast ges vid disseminerad sjukdom.
Amfotericin B
Amfotericin B (AmB) har fungicid effekt och det antimykotiska spektrat omfattar de allra flesta candidaarterna (Tabell
I). Konventionell AmB har använts i många år för behandling av invasiv candidainfektion hos underburna barn i dosen
1 mg/kg/dag. Lipidberedningar av amfotericin B som liposomal amfotericin B (LAmB) (AmBisome) används idag på
ett flertal neonatalavdelningar då LAmB har färre biverkningar som akuta infusionsrelaterade reaktioner, elektrolytrubbningar och njurtoxicitet. Flera studier har visat att
behandling med LAmB har en god effekt är säker och tolereras väl (9–14).
I dessa studier behandlades barnen med doser som varierade mellan 2,5 och 7 mg/kg/dag. Jämförande studier avseende olika LAmB doser hos underburna barn saknas, men
dosen 3–5 mg/kg/dag används på många neonatalcentra.
En experimentell studie har också visat en god penetration
av LAmB till CNS (15).
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Flukonazol
Flukonazol är ett fungistatiskt svampmedel med mycket god
effekt mot ett flertal Candida-arter, som C. albicans och C.
parapsilosis, men inte mot C. glabrata och C. krusei (Tabell
1). Dessa två sistnämnda candidaarter är dock mycket ovanliga hos underburna och nyfödda barn. Flukonazol har låg
proteinbindningsgrad, vilket i sin tur medför en hög penetration till vävnader inklusive CNS och urinvägar. Relativt
få studier har undersökt effekten av flukonazolbehandling
på invasiv candidainfektion hos underburna barn, men flukonazol har använts frekvent som empirisk behandling.
Denna kliniska praxis baseras på data från tre studier (16-18).
Det är viktigt att notera att det finns en skillnad i farmakokinetik mellan vuxna och barn. Distributionsvolymen för
flukonazol är större och halveringstiden är kortare hos barn
än hos vuxna, vilket kräver högre dosering till barn inklusive
nyfödda och underburna (12 mg/kg/dag) (19). Behandlingen bör startas med en laddningsdos på 25 mg/kg för att
uppnå det terapeutiska målet (AUC på 400 mg/L) redan
första dygnet (20). Flukonazol utsöndras via njurarna och
dosen bör anpassas efter njurfunktionen. Då flukonazol är
ett fungistatiskt medel bör man vid en påvisad eller starkt
misstänkt invasiv candidainfektion överväga att starta behandlingen med LAmB (eller echinocandin) som har en
fungicid effekt.
endast rekommenderar micafungin efter en noggrann nyttariskvärdering. En omfattande klinisk erfarenhet av micafungin indikerar dock en likvärdig säkerhetsprofil jämfört
med de andra echinocandinerna. Liknande studier saknas
för andra echinocandiner.
Caspofungin
Den rekommenderade dosen till nyfödda är 25 mg/m 2 och
baseras på att man vill uppnå samma AUC som hos vuxna
(25). God klinisk effekt har beskrivits i enstaka fall och
fallserier (26–28). Det finns dock ingen evidens för att
denna dos är tillräcklig för behandling av CNS-infektion.
Det är också osäkert huruvida dosering som bygger på
kroppsyta är tillförlitlig hos prematura barn. I studien av
Odio, et al. gavs caspofungin i dosen 2 mg/kg/dag och vid
CNS-infektion i dosen 3 mg/kg/dag (26).
Anidulafungin
Här finns endast begränsade farmakokinetiska data (29).
Fler studier behövs för att kunna utvärdera behandling av
barn med anidulafungin.
Aspergillusinfektion
Aspergillusinfektion hos nyfödda och underburna barn är
mycket ovanlig i Sverige, men internationellt har man noterat en ökad incidens de senaste 20 åren. Hos det underburna
barnet kan den manifestera sig som primär kutan aspergillos, vilket är den vanligaste formen, eller som lungaspergillos
och disseminerad aspergillos (till exempel CNS eller levern).
Disseminerad aspergillusinfektion uppstår endast hos immundefekta barn inklusive gravt underburna barn. Bland
aspergillusarterna är Aspergilus fumigatus vanligast.
Echinocandiner
Echinocandiner har fungicid effekt och är aktiva mot de
flesta Candida-arter, men har något sämre effekt mot C.
parapsilosis (Tabell I). Echinocandiner har hög molekylvikt
vilket gör att de penetrerar dåligt till CNS, men experimentella studier har visat att echinocandiner kan ges i sådana
doser att den koncentration som uppnås i CNS är tillräcklig
(21,22).
Micafungin
Micafungin är den mest studerade echinocandinen på barn,
inklusive underburna barn. Dosen 4–10 mg/kg baseras på
ett flertal farmakokinetiska studier (21,23,24), där den
högre dosen bör användas vid CNS-engagemang då penetration till CNS är dosberoende (21).
För micafungin föreligger experimentella data på råtta
som indikerar en potentiell risk för utveckling av levertumörer varför den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA)
Behandling av invasiv aspergillusinfektion
LAmB, som har fungicid effekt mot mögelsvampar, är förstahandsval både vid misstänkt och säkerställd invasiv aspergillusinfektion. Optimal behandlingslängd och dos är inte
fastställd, men vanligen behandlar man i upp till 10–12
veckor och eventuellt längre om kvarstående immundefekt
föreligger. Resistens mot AmB kan förekomma, i dessa fall
har voriconazol givits.
Tabell I. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet hos jästsvamp.
Art
Amfotericin B
Echinocandiner
Flukonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Itrakonazol
C. albicans
S
S
S
S
S
S
C. parapsilosis
S
I/R
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
S
S
C. lusitaniae
S/I
S
S
S
S
S
C. glabrata
S
S
I/R
I/R
I/R
I/R
C. krusei
S
S
R
I/R
I/R
I/R
C. neoformans
S
R
R/I
S
S
S
Trichosporon spp.
S/R
R
S
S
S
S
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
63
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Vorikonazol
Vorikonazol har fungicid effekt mot Aspergillus och en del
andra mögelsvampar. Voriconazol är förstahandsval till
äldre barn och vuxna. Inga studier är publicerade avseende
behandling av nyfödda fullgångna eller underburna barn
men enstaka fallrapporter finns. Voriconazol har god
penetration till CNS. Clearance är högre hos barn än hos
vuxna och biotillgängligheten är lägre (30). Den
rekommenderade dosen till barn < 2 år är 8 mg/kg × 2.
Plasmanivån hos barn varierar mycket, speciellt hos små barn,
och plasmakoncentrationerna bör följas under behandlingen
(31). Voriconazol bör användas som andrahandspreparat.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Echinocandiner
Echinocandiner har fungistatisk effekt mot Aspergillus. Enbart enstaka fallbeskrivningar finns avseende behandling av
nyfödda /underburna barn.
14.
15.
16.
Behandling av kryptokockinfektion
Infektioner orsakade av Cryptococcus neoformans är extremt
ovanliga i denna population. Endast enstaka fall har rapporterats. C. neoformans är en jästliknande svamp som smittar
via inhalation. Den kan ge upphov till pneumoni, men klinisk
sjukdom är nästan alltid förenad med meningit. Inga studier
på barn har publicerats. Behandlingsrekommendationer
bygger således på studier hos vuxna. God effekt av LAmB i
dosen 5–7,5 mg/kg/dag med eller utan flucytosin har beskrivits hos barn med HIV-infektion. Behandling startas
med LAmB (5–6 mg/kg/dag) i kombination med flucytosin
(100–150 mg/kg/dag uppdelat på fyra doser). Denna behandlingskombination har använts för candida-meningit
hos neonatala barn (32). Flucytosinrelaterad myelosuppression har rapporterats hos vuxna men inga studier har genomförts avseende flucytosinbiverkningar hos barn. Till vuxna
och äldre barn har ovanstående kombination givits i två
veckor, följt av flukonazol 10–12 mg/kg/dag uppdelat på 2
doser i åtta veckor (33).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
64
Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA, et al. Neonatal candidiasis
among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates,
and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics 2006;
117: 84–92.
Aydemir C, Oguz SS, Dizdar EA, et al. Randomised controlled trial of
prophylactic fluconazole versus nystatin for the prevention of fungal colonisation and invasive fungal infection in very low birth weight infants.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010;96:F164-8.
Kicklighter SD, Springer SC, Cox T, et al. Fluconazole for prophylaxis
against candidal rectal colonization in the very low birth weight infant.
Pediatrics 2001; 107:293–8.
Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, et al. Fluconazole prophylaxis against
fungal colonization and infection in preterm infants. N Engl J Med
2001; 345:1660-6.
Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, et al. Twice weekly fluconazole prophylaxis for prevention of invasive candida infection in high-risk infants of
<1000 grams birth weight. J Pediatr 2005;147:172-9.
Manzoni P, Stolfi I, Pugni L et al. A multicenter, randomized trial of
prophylactic fluconazole in preterm neonates. N Engl J Med
2007;356:2483-2495.
Clerihew L, Austin N, McGuire W. Systemic antifungal prophylaxis for
very low birthweight infants: A systemic review. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 2008;93:F198-200.
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Kaufman DA, Cuff AL, Wamstad JB, et al. Fluconazole prophylaxis in
extremely low birth weight infants and neurodevelopmental outcomes
and quality of life at 8 to 10 years of age. J Pediatr 2011;158:759-65.
Juster-Reicher A, Leibovitz E, Linder N, et al. Liposomal amphotericin
B (AmBisome) in the treatment of neonatal candidiasis in very low birth
weight infants. Infection 2000;28:223–6.
Juster-Reicher A, Flidel-Rimon O, Amitay M, et al. High-dose liposomal
amphotericin B in the therapy of systemic candidiasis in neonates. Eur J
Microbiol Infect Dis 2003;22:603-7.
Queiroz-Telles F, Berezin E, Leverger G, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin b for pediatric patients with invasive candidiasis:
Substudy of a randomized double-blind trial. Pediatr Infect Dis J
2008;27:820-6.
Weitkamp JH, Poets CF, Sievers R, et al. Candida infection in very low
birth-weight infants: outcome and nephrotoxicity of treatment with liposomal amphotericin B (AmBisome). Infection 1998;26:11–5.
Adler-Shohet F, Waskin H, Lieberman J. Amphotericin B lipid complex
for neonatal invasive candidiasis. Archives of Disease in Childhood.
Fetal and Neonatal Edition 2001;84:F131–3.
Manzoni P, Galleto P, Rizzolo S, et al. Liposomal amphotericin B does
not induce nephrotoxicity or renal function impairment in premature
neonates. Early Hum Dev 2012;88:S86-91.
Groll AH, Giri N, Petraitis, et al. Comperative efficacy and distribution
of lipid formulations of amphotericin b in experimental candida albicans
infection of the central nervous system. J Infect Dis 2000;182:274-82.
Driessen M, Ellis JB, Cooper PA, et al. Fluconazole vs. Amphotericin b
for the treatment of neonatal fungal septicaemia: A prospective randomized trial. Pediatr Infect Dis J 1996;15:1107-12.
Driessen M, Ellis JB, Muwazi F, et al. The treatment of systemic candidiasis in neonates with oral fluconazole. Ann Trop Paediatr 1997;17:263271.
Schwarze R, Penk A, Pittrw L. Treatment of candidal infections with
fluconazole in neonates and infants. Eur J Med Res 2000;5:203-8.
Wade KC, Benjamin DK Jr, Kaufman DA, et al. Fluconazole dosing for
the prevention and treatment of invasive candidiasis in young infants.
Pediatr Infect Dis J 2009;28:717-23.
Piper L, Smith PB, Hornik CP, et al. Fluconazole loading dose pharmacokinetics and safety in infants. Pediatr Infect Dis J 2011;30:375-8.
Hope WW, Mickiene D, Petraitis V, et al. The pharmacokinetics and
pharmacodynamics of micafungin in experimental hamatogenous Candida meningoencephalitis: implications for echinocandin therapy in
neonates. J Infect Dis 2008;197:163-71.
Kang CI, Rouse MS, Mandrekar JN, et al. Anidulafungin treatmnet of
candidal central nervous system infection in a murine model. Antimicrob
Agents Chemother 2009;53:3576-8.
Heresi GP, Gertsmann DR, Reed MD, et al. The pharmacokinetics and
safety of micafungin, a novel echinocandin, in premature infants. Pediatr Infect Dis J 2006;25:1110-15.
Hope WW, Smith PB, Arrieta A, et al. Population pharmacokinetics of
micafungin in naonates and young infants. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2633-7.
Saez-Llorens X, Macias M, Maiya P, et al. Pharmacokinetics and safety of
caspofungin in neonates and infants less than 3 month of age. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:869-75.
Odio CM, Araya R, Pinto LE, et al. Caspofungin therapy of neonates
with invasive candidiasis. Pediatr Infect Dis J 2004;23:1093-7.
Manzar S, Kamat M, Pyati S, et al. Caspofungin for refractory candidemia in neonates. Pediatr Infect Dis J 2006;25:282-3.
Smith PB, Steinbach WJ, Cotton CM, et al. Caspofungin for the treatment of azole resistant candidemia in a premature infant. J Perinatol
2007;27:127-9.
Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK, Jr, Piper L, et al. Safety and pharmacokinetics of multiple-dose anidulafungin in infants and neonates.
Clin Pharmacol Ther 2011;89:702-7.
Walsh TJ, Karlsson MO, Driscoll T, et al. Pharmakokinetics and safety
of intravenous voriconazole in children after single-or multiple-dose
administration. Antimicrob Agents Chemother 2004;48 :2166-72.
Bruggemann RJ, van der Linden JW, Verwij PE, et al. Impact of therapeutic drug monitoring of voriconazole in a pediatric population. Pediatr Infect Dis J 2011;30:533-4.
Smego R A, Perfect JR, Durack DT. Combined therapy with amphotericin B and 5-fluorocytosine for Candida meningitis. Rev Infect Dis
1984;6:791-801.
Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines
for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Disease Sociaty of America (IDSA). Clin Infect Dis 2010;50:291322.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Virusinfektioner i neonatalperioden
– kliniska symtom, diagnostik, prognos, profylax
och behandling
Marie Studahl, Ilona Lewensohn Fuchs
Sammanfattning
Mer än hälften av alla gravida kvinnor bär på latenta infektioner eller har aktiva infektioner som kan vara potentiellt smittsamma för barnet. Dock kommer endast
ca 1 % av alla barn som uppnått en månads ålder att ha
drabbats av en infektion som kan inverka menligt på
deras hälsa. För klinikern är det meningsfullt att söka
efter infektioner då det finns konkreta åtgärder att erbjuda eller då det finns behov av en diagnos hos ett nyfött
barn med oklar sjukdomsbild. Tidig viral diagnostik
och behandling gör det möjligt att mildra eller förhindra
allvarlig infektion. Möjligheter till profylax och behandling varierar mycket beroende på vilket infektiöst agens
som är aktuellt. Denna översikt fokuserar på infektioner
med cytomegalovirus (CMV), enterovirus herpes simplexvirus (HSV) och varicella zostervirus (VZV) i neonatalperioden.
Cytomegalovirus
Kongenital CMV-infektion är en av de vanligaste intrauterina infektionerna som kan ge upphov till bestående skador
hos barnet. I Sverige ligger födelseprevalensen på 0,2–
0,5 %. I studier från olika länder har man visat att 10–15 %
av de kongenitalt infekterade barnen har symtom neonatalt.
Barn med symtomgivande infektion i neonatalperioden har
högst risk för framtida sequele. De vanligaste neurologiska
skadorna utgörs av sensorineural hörselnedsättning, cerebral
pares, mental retardation, autism och epilepsi. Behandlingsmöjligheterna vid den kongenitala infektionen begränsas
starkt av att skadan inträffat redan i fosterlivet. Vid kongenital infektion kan i.v. ganciclovir övervägas, liksom till gruppen underburna barn med en postnatalt förvärvad CMV-infektion och en sepsisliknande bild. Bakgrundsdokumentation
om cytomegalovirusinfektioner finns i en behandlingsrekommendation från Läkemedelsverket (2010).
Virologisk diagnostik
Diagnostik av CMV-infektion hos nyfödd före två
veckors ålder För att säkerställa en kongenital infektion måste prov tas
på barnet före två veckors ålder. Därefter är det svårt att
skilja en kongenital infektion från en postnatalt förvärvad
infektion.
Diagnostiken bygger på påvisande av CMV i urin med
PCR-diagnostik och/eller virusisolering (utförs endast vid
ett fåtal laboratorier). Kompletterande analys med CMV
DNA-detektion i blod och likvor är också av stort värde för
bedömning av infektionen och behandling (1-2). Utredningen av barnet bör kompletteras med en serologisk undersökning avseende CMV IgM och IgG-förekomst. Specifik
CMV-IgM-aktivitet i serum är dock endast påvisbar i cirka
75–80 % av fallen (3). Förutom serologisk undersökning av
barnets serum görs även samtidigt en serologisk undersökning av moderns prov från tidig graviditet parat med ett
aktuellt prov från modern (IgM- och IgG-diagnostik). Om
modern saknar antikroppsaktivitet är kongenital CMV-infektion mycket osannolik. Om IgG-antikroppsaktivitet påvisas kan aviditetstest vara av värde.
Diagnostik av CMV-infektion efter två veckors ålder
Från två veckors ålder är påvisande av CMV ej liktydigt med
kongenital infektion eftersom barnet kan vara smittat vid
födelsen eller via bröstmjölk. För att nå längre med diagnostiken kan påvisande av CMV DNA i PKU-prov vara av värde
(4–6). PKU-prov tas rutinmässigt på tredje till femte levnadsdagen på alla barn födda i Sverige för diagnostik av
metabola sjukdomar. Vårdnadshavarens skriftliga tillstånd
liksom uppgift om moderns fullständiga personnummer
och förlossningsklinik behövs för att PKU-provet ska kunna
identifieras och användas för analys. Positivt fynd konfirmerar klinisk misstanke avseende kongenital infektion.
Behandling
Den största begränsningen med behandling av kongenital
CMV efter födelsen är att CNS-skadan redan inträffat i
fosterlivet. Screening av nyfödda kan utföras genom CMVDNA-analys på urin, men har hittills inte bedömts vara aktuellt i Sverige på grund av avsaknad av prognostiska markörer för neurologisk skada och avsaknad av effektiv profylax/
behandling.
Behandling av maternell primär CMV-infektion
Antivirala läkemedel (ganciclovir, cidofovir, foscarnet) mot
CMV har teratogen effekt på djur och rekommenderas inte
under graviditet (7).
Oralt valaciclovir
En observationsstudie har publicerats där oralt valaciclovir,
2 g × 4 givits till gravida kvinnor vars foster konstaterats ha
kongenital CMV-infektion och där man funnit misstänkt
skada på ultraljud. De gravida kvinnorna behandlades i sju
veckor (median) med start i graviditetsvecka 22–34. Man
uppmätte terapeutiska koncentrationer av läkemedlet i fetalt
och maternellt blod. Virusnivån minskade signifikant i fetalt
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
65
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
blod efter en till tolv veckors behandling (8). Ytterligare
studier pågår (9–10).
Intravenöst humant immunglobulin och CMVhyperimmunglobulin (HIG)
En icke-randomiserad studie, där CMV-HIG gavs till gravida
med primär CMV-infektion, visade en association mellan
givet HIG och lägre risk för kongenital infektion (11). Flera
randomiserade studier pågår både i Europa och i USA där
gravida kvinnor med primärinfektion i tidig graviditet behandlas med immunglobulin i.v (9-10). Visentin et al., har
publicerat en 1-årsuppföljning av kongenitalt infekterade
barn vars mödrar haft en tidig primärinfektion under graviditeten. En grupp mödrar fick behandling med en dos CMVHIG i.v. och jämfördes med en grupp som inte behandlades.
Resultaten visade att 4/31 barn till behandlade mödrar och
16/37 barn till obehandlade mödrar hade neurologiska
sekvele (p < 0,01) (12). I en retrospektiv observationsstudie
från Tyskland, där CMV-HIG gavs till både gravida med
primärinfektion och till fostret i amnionvätska/intraumbilikalt, noterades en tendens till mindre risk för CMVtransmission i behandlingsgruppen (13). Fler studier är
nödvändiga.
Behandling av kongenital CMV-infektion efter födelsen
Intravenös ganciclovir
Farmakokinetiska studier på nyfödda med kongenital CMVinfektion har fastställt en säker dosering av i.v ganciclovir.
Virusmängden i urin minskade, men viruri återkom så snart
terapin avslutats. En randomiserad, kontrollerad studie har
publicerats, där 100 symtomatiska nyfödda randomiserades
till ganciclovir 6 mg/kg × 2 i 6 veckor eller ingen behandling. I studien var det hög andel ”dropouts” vilket försvårar
tolkningen av resultaten. Man fann att ganciclovir-terapi
motverkade försämring av hörseln hos barn med CNS-engagemang upp till 6 månaders ålder (14). De ganciclovir-behandlade hade snabbare normalisering av transaminaserna.
Mer än hälften av barnen utvecklade måttlig till svår neutropeni vilket medförde dosjustering eller utsättande av preparatet i över hälften av fallen. Ingen påverkan på mortaliteten
sågs med ganciclovirbehandling. I en uppföljande studie har
de kongenitalt infekterade barnen undersökts avseende utvecklingsförsening. En antytt förbättrad psykomotorisk utveckling sågs i behandlingsgruppen vid sex och tolv månaders
ålder (15).
Peroral valganciclovir
Ett flertal farmakokinetiska studier har publicerats där valganciclovir har administrerats i olika doser till nyfödda med
kongenital CMV-infektion (16–18). Dosen valganciclovir
16 mg/kg × 2 gav samma plasmakoncentrationer (AUC)
som intravenöst ganciclovir i dosen 6 mg/kg × 2 (7). Neutropeni var den vanligaste biverkningen. Ett flertal randomiserade studier pågår där man antingen jämför valganciclovir
med placebo eller jämför olika behandlingslängd för valganciclovir (9).
66
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Behandling av postnatal CMV-infektion
De flesta infektioner är lindriga och ingen antiviral behandling ges, men underburna barn löper större risk att utveckla
svår sepsis-liknande sjukdom, korioretinit och enterokolit
(19). Behandling med i.v ganciclovir har försöksvis prövats
under två till sex veckors tid (20-21).
Enterovirus
Enterovirusinfektioner är vanliga och ger upphov till akuta
infektioner av lindrig karaktär, oftast övre luftvägsinfektion
med eller utan muskelvärk. Asymptomatisk infektion hos
nyfödda är sannolikt vanligt förekommande men enterovirusinfektion kan leda till allvarlig systemisk sjukdom där
symtomen liknar de vid bakteriell sepsis eller meningit (1).
Mortaliteten varierar mellan 0–42 % i olika studier. Etablerad
profylax eller behandling saknas, men immunglobulin respektive det antivirala preparatet pleconaril har prövats.
Kliniska symtom hos nyfödd Subklinisk enterovirusinfektion är vanligt i befolkningen
och kan även förekomma hos nyfödda (2). Allvarligast sjukt
blir ett barn som smittas av en mor som själv insjuknar vid
eller dagarna före barnets födelse. Moderns antikroppssvar
har då inte hunnit komma igång och barnet får inget passivt
skydd. Barnet kan insjukna inom den första sjukdomsveckan
med en svår sepsisliknande bild, och underburenhet ökar
risken för svår sjukdom.
Vid symtomgivande infektion utvecklar barnet feber, irritabilitet, trötthet med matningsvårigheter och hypotoni.
Symtomen kan vara svåra att skilja från bakteriell sjukdom i
initialskedet. Kräkningar, diarré, utspänd buk, konjunktivit
eller makulopapulösa exantem är vanligt förekommande (1),
men allvarliga specifika sjukdomstillstånd som till exempel
myokardit, encefalit och hepatit förekommer också (3). Respiratoriska symtom förekommer mer sällan, och pneumoni
som enda manifestation är ovanligt. Hos spädbarn kan blåsor
uppträda i munnen, på handflator och fotsulor (hand-footmouth disease) samt i blöjregionen. Febern försvinner inom
tre till fem dagar och symtomen går oftast i regress inom fyra
till sju dagar (1,4).
Engagemang av centrala nervsystemet (CNS) med meningit, meningoencefalit eller encefalit är vanligt vid systemisk virusinfektion (3). Symtomen vid meningit är irritabilitet och matningssvårigheter, men buktande fontanell är
mindre vanligt. Encefalit manifesterar sig med kramper,
nedsatt vakenhet eller fokala neurologiska symtom.
Vid sudden infant death syndrome är enterovirus ett av de
vanligaste virus som påvisats.
Virologisk diagnostik
Prov tas på barnet för att med hjälp av PCR-analys identifiera
enterovirus-RNA i likvor, feces, svalgsekret, nasofarynxaspirat och serum (1, 5-6).
Virusodling (som endast utförs av ett fåtal laboratorier)
kan, vid tillräcklig provmängd, utföras på likvor, faeces och
prov från svalg efter positivt utfall i PCR-diagnostiken. Isolering av virus möjliggör att aktuell enterovirustyp kan
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
identifieras. Observera att virusisolering har 30–40% lägre
sensitivitet än PCR (7).
Diagnostiken bör också kompletteras med ett serumprov
från modern för serologisk diagnostik av eventuell enterovirusinfektion under graviditeten. En titer-jämförelse med
prov på modern från tidig graviditet kan ge ytterligare stöd
för diagnosen.
Vid utbrott på neonatal- eller intensivvårdsavdelning, ska
misstänkta fall vårdas på enkelrum och provtas. Kontakt
med vårdhygien bör tas.
Gravid kvinna nära partus med misstänkt eller säkerställd
enterovirusinfektion ska isoleras från andra gravida och nyfödda. Nyfött barn till mor med enteroviros ska observeras
noggrant under första levnadsveckan.
Övrig diagnostik
Vid misstanke om neonatal enterovirusinfektion görs lumbalpunktion för analys av celler, glukos, protein, laktat,
bakteriologisk odling och analys av neurotropa virus med
PCR. Bakteriologiska odlingar tas även från blod och urin,
och övriga odlingar från specifika lokaler där infektion kan
misstänkas.
De vanligaste differentialdiagnoserna är bakteriell
sepsis och/eller meningit och neonatal herpes simplexvirusinfektion.
Vid CNS-engagemang uppvisar likvor oftast mononukleär pleocytos med övervikt av lymfocyter, men dominans av
polymorfnukleära celler återfinns hos upp till en tredjedel av
patienterna (9). Celltalet varierar, men cirka 1 000 leukocyter × 106/L är vanligt. Spinala proteinet kan vara högt
(2). Glukoskoncentrationen och glukoskvoten är oftast
normala men kan vara sänkta (9).
Antiviral behandling
Ingen specifik antiviral terapi finns registrerad i Sverige.
Prognos
Prognosen är beroende av virustyp, de kliniska symtomen,
tidpunkten för insjuknandet och gestationsålder. Riskfaktorer för allvarlig sjukdom är prematuritet, moder med virala
symtom vid partus, symtom under den första levnadsveckan
och att barnet saknar specifika antikroppar (överförda via
placenta) (3). Vissa serotyper är associerade med högre
mortalitet medan andra har ett mer benignt förlopp.
Sepsisliknande insjuknande, myokardit och hepatit (1, 3)
är kliniska manifestationer med högre mortalitet. Ospecifikt
insjuknande eller aseptisk meningit har oftast låg mortalitet
(3). Mortaliteten i tidigare studier varierar mellan 0–42 %
(10).
Det är ovanligt med resttillstånd efter genomgången enterovirusinfektion, men vid fulminant hepatit kan leverfunktionsnedsättning kvarstå (11). De flesta med myokardit
tillfrisknar helt, men en mindre andel kan ha kvarstående
nedsatt ventrikelfunktion, utveckla ventrikulära aneurysm,
hjärtrytmrubbningar eller dilaterad kardiomyopati. Efter
genomgången enterovirusmeningit eller encefalit finns resttillstånd som spasticitet, kramper och svårigheter med inlärning och språk beskrivna (10). Underburna barn som får
enterovirusinfektion i CNS löper risk att utveckla periventrikulära cystor och vit hjärnsubstans-förlust.
Profylax
Antiviral profylax saknas. Profylaktiskt immunglobulin
med höga nivåer av specifika neutraliserande antikroppar
har försöksvis prövats, men profylaktisk effekt har inte kunnat visas (1, 12). Det finns även rapporter om gammaglobulinprofylax som givits vid exponering för nosokomial smitta
(2).
Immunglobulin
Intravenöst immunglobulin (750 mg/kg kroppsvikt) har
använts för behandling av symtomatiska nyfödda med varierande resultat (3,13). I den enda randomiserade kontrollerade studien (n=16) gavs i.v immunglobulin till 9 nyfödda.
Ingen signifikant skillnad noterades mellan grupperna som
fick respektive inte fick i.v immunglobulin vad gäller kliniska
scores, antikroppsnivåer eller grad av viremi eller viruri. Fem
barn som fick i.v. immunglobulin med hög halt neutraliserande antikroppar hade snabbare regress av viremi och viruri (14).
Det saknas standardiserat intravenöst immunglobulin
med avseende på neutraliserande antikroppsaktivitet mot de
vanligaste enterovirustyperna.
Pleconaril
Preparatet är inte registrerat. Det finns endast begränsade
data på behandling av nyfödda med enterovirusinfektion (1,
15,16). I en liten randomiserad, kontrollerad studie av nyfödda (tolv pleconaril, åtta placebo) kunde inte någon signifikant skillnad påvisas mellan de pleconarilbehandlade och
placebogruppen vad gäller viruspersistens, symtom eller
längd av sjukhusvistelse (17).
Herpes simplexvirus
Neonatal herpes orsakas oftast av HSV typ 2, men kan även
orsakas av HSV typ 1. Barnet smittas oftast genom kontakt
med infekterat genitalt sekret under partus, men även smitta
postnatalt från personer i omgivningen kan resultera i neonatal infektion. Barnet riskerar att få svår HSV-infektion om
överföring sker i neonatalperioden. I Sverige är incidensen
6–10/100 000 födda (1). Det nyfödda barnet insjuknar
med disseminerad infektion med eller utan CNS-engagemang, enbart encefalit eller ”Skin-Eye-Mouth Disease”
(SEM). Tidig viral diagnostik och behandling förbättrar
prognosen. Diagnostiken bygger huvudsakligen på påvisande av HSV-DNA med PCR. Antiviral behandling är aciklovir 20 mg/kg × 3 i.v. i 2–3 veckor, därefter suppressionsbehandling med p.o. aciklovir i 6 månader. Trots antiviral
behandling får många barn neurologiska restsymtom i efterförloppet.
Kliniska symtom hos nyfödd Neonatal herpesinfektion ska alltid misstänkas hos ett nyfött
barn om det finns tecken på blåsor (förekommer dock endast
i 50 % av fallen) liksom vid meningit, encefalit, kramper,
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
67
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
hepatit och vid negativa bakterieodlingar (2). Under första
levnadsmånaden ska HSV-infektion också misstänkas om
barnet har hypotermi eller feber, sepsisliknande sjukdom
eller när analys av likvor visar mononukleär pleocytos (3).
När hudlesioner förekommer kan de förväxlas med bullös
impetigo, varicella zostervirusinfektion, enterovirusinfektion eller syfilisutslag.
Neonatal HSV-infektion indelas efter symtomatologi i
nedanstående fyra grupper. Dessa skiljer sig åt prognostiskt
och terapeutiskt.
Intrauterint förvärvad infektion
Barn med intrauterint förvärvad infektion uppvisar vid födseln symtom från huden (blåsor, ärrbildning), ögon (korioretinit, mikroftalmi) och CNS (mikrocefali, hydrancefali)
(2).
Disseminerad infektion
En fjärdedel av barnen med neonatal herpes har disseminerad
infektion. Inkubationstiden är 5–11 dagar (4).
Barnet insjuknar under första levnadsveckan, oftast inte
före 24 timmars ålder, men diagnosen kan vara fördröjd till
andra levnadsveckan. Initiala symtom är irritabilitet och
andningspåverkan med t.ex. takypné, grunting och episoder
med apné. Hepatit, koagulopati och chock kan också förekomma. En tredjedel av barnen utvecklar inte hudlesioner
(4,5) och insjuknandet kan likna det vid bakteriell sepsis.
CNS-engagemang ses hos cirka hälften av barnen med disseminerad infektion.
Virus sprids hematogent och infektionen kan därför
drabba många organ, till exempel binjurar, lever, CNS, larynx, trakea, lungor, esofagus, gastrointestinalkanalen,
mjälte, njurar, pankreas, hjärta, hud, ögon och mun.
Encefalit
Cirka en tredjedel av barnen med neonatal HSV-infektion
har encefalit som enda manifestation. Inkubationstiden är
mer än en vecka och barnet insjuknar vanligtvis andra eller
tredje levnadsveckan, men upp till 4–6 veckors inkubationstid förekommer (4,6).
Symtomen kan vara fokala eller mer generella, och utgörs
av kramper, feber, letargi, irritabilitet, tremor, matningssvårigheter, dålig temperaturkontroll eller instabil temperatur,
buktande fontanell, och pyramidbanesymtom. Ungefär 60 %
utvecklar typiska hudlesioner (6,7).
SEM (skin, eye, mouth-disease)
Infektion lokaliserad till hud och slemhinnor i mun och
ögon kan initialt te sig mer godartad jämfört med encefalit
och disseminerad infektion, men obehandlad SEM kan i upp
till 70 % av fallen progrediera till encefalit eller disseminerad
infektion (5). Vid SEM insjuknar barnen med symtom vid
7–10 dagars ålder. Utslagen på huden börjar ofta som erytem
(1–2 mm stora) som sprider sig och flyter samman till större
oregelbundna blåsor, ibland upp till 1 cm stora. Lesionerna
på huden kan debutera på hjässan efter exempelvis en skalp-
68
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
elektrod, men kan också uppkomma var som helst på kroppen. Utslagen i munhålan kan förbli oupptäckta men en
klassisk herpetisk gingivostomatit utvecklas inte hos nyfödda.
Ögonkomplikationer i form av keratokonjunktivit kan förekomma liksom korioretinit, katarakt eller näthinneavlossning
(4). Virologisk diagnostik
Neonatal infektion
Vid misstanke om neonatal HSV-infektion, oavsett klinisk
bild, görs PCR-analys på prov från likvor, blod, konjuntiva,
nasofarynx, svalg och blåssekret. Vid kombination av PCRanalys i blod och likvor påvisas HSV-DNA hos ca 90 % av
nyfödda med encefalit (8). Vid SEM var 24 % även PCRpositiva i likvor (9). Kvantitativ PCR-diagnostik i samband
med neonatal herpesvirus-infektion finns beskriven men
betydelsen av en viss mängd virus-DNA för prognos eller
behandlingstid är oklar.
För att karakterisera moderns herpesvirusinfektion (primär/reaktiverad; HSV-1/HSV-2) görs serologi på aktuellt
serumprov och jämförs med prov från tidig graviditet. En
jämförelse avseende IgG-antikroppsnivån görs också med
barnets prov. IgM-diagnostik har inget värde för den neonatala infektionen då IgM-svaret är fördröjt eller helt uteblir
(3). Vid negativa fynd och kvarstående klinisk misstanke bör
förnyad virologisk utredning göras.
Övriga diagnostiska undersökningar
Kemiska analyser
Leverenzymer, blodbild och kreatinin i blod bör undersökas.
Lumbalpunktion bör utföras och visar vid encefalit oftast
mononukleär cellstegring, lätt sänkt glukoskoncentration
eller glukoskvot, förhöjt protein och ofta förekomst av erytrocyter. Cellfri likvor förekommer tidigt i förloppet.
Radiologiska undersökningar
CT eller ultraljud av hjärnan kan visa lokala eller multifokala
parenkymförändringar, atrofi, ödem, och blödning involverande temporala, frontala, parietala och subkortikala delar av
hjärnan (10–11). MR kan visa lesioner redan efter 2–3 dagar
medan CT-förändringar oftast syns först efter 4–6 dagar
(12). Vid disseminerad infektion kan radiologisk undersökning av lungorna visa diffust interstitiellt mönster som kan
progrediera till hemorragisk pneumoni med pleuravätska.
Prognos
Disseminerad infektion har sämst prognos med 80 % mortalitet utan behandling. Med antiviral behandling har mortaliteten sjunkit till 30 %. Dödsorsakerna är intravaskulär koagulopati och HSV-pneumonit. Ogynnsamma prognostiska
tecken är prematuritet, pneumonit och disseminerad intravaskulär koagulopati. Cirka 20 % får neurologiska resttillstånd (2).
Vid obehandlad encefalit är mortaliteten 50 %. Med antiviral behandling är mortaliteten 4 %, men över hälften av de
överlevande barnen har någon grad av psykomotorisk retar-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
dation med inlärningssvårigheter, ofta associerat med mikrocefali, hydranencefali, porencefali, cystor, spasticitet,
korioretinit och blindhet (2,6).
Långtidsprognosen avseende neurologiska skador är
något bättre för barn med encefalit orsakad av HSV-1 jämfört med HSV-2 (6,7).
Vid SEM är prognosen oftast god och dödsfall sällsynta.
I tidigare studier, innan antiviral terapi fanns tillgänglig,
upptäcktes neurologiska skador hos barn med SEM i upp till
30 % (5). Med antiviral behandling uppvisar de flesta barn
normal utveckling 1 år efter insjuknandet.
De flesta barn (60–80%) med neonatal herpes får recidiverande blåsor under lång tid (månader–år), särskilt efter
genomgången HSV-2 infektion (6,11,13).
Antiviral behandling
Tidigt insatt antiviral behandling vid neonatal herpes förbättrar prognosen (13).
Nyfödda med verifierad eller starkt misstänkt neonatal
HSV-infektion ska behandlas empiriskt med aciklovir
20 mg/kg × 3 i.v. (14). Nyfödda tolererar aciklovir väl, men
reversibel neutropeni är relativt vanligt (14). Doseringsintervallet kan behöva ökas hos underburna barn, beroende på
kreatininclearance. Njurfunktion och blodstatus bör kontrolleras före behandlingsstart och följs under behandlingen.
Durationen av den antivirala behandlingen är minimum
14 dagar för SEM om CNS-engagemang uteslutits. För disseminerad infektion och vid encefalit är behandlingstiden
21 dagar.
Vid CNS-engagemang utförs lumbalpunktion med herpes PCR-analys innan antiviral terapi avslutas. Om herpes
PCR-analysen utfaller positivt förlängs terapin till dess herpes simplex-DNA inte längre kan påvisas (4,9).
Antiviral suppressionsbehandling efter i.v. behandling
Oral suppressionsbehandling med aciklovir efter i.v. behandling för neonatal HSV-infektion har studerats avseende
säkerhet och effektivitet (15–16), eftersom barn med neonatal HSV-infektion ofta har återkommande lesioner och man
tidigare sett en association med neurologiska sena resttillstånd (11,13). I studien gavs aciklovir p.o. 300 mg/
m 2 kroppsyta × 2–3 i 6 månader (16). Barn med SEM fick
färre recidiv. Barn med CNS-engagemang kan ha fördel av
förlängd terapi då de aciklovirbehandlade hade bättre neurologiskt status jämfört med placebogruppen efter 12 månader. Reversibel neutropeni var lika vanlig i behandlingsgruppen som i kontrollgruppen (16). Aciklovirresistenta
infektioner finns beskrivna (11,15). Oral suspension av valaciklovir (ex tempore) till barn > 3 månader–11 år i doserna
10–20 mg/kg × 2–3 under 3–5 dagar har visats ge adekvata
aciklovirkoncentrationer i blod och tolereras väl. Dosrekommendationer gavs inte till barn yngre än tre månader på
grund av deras nedsatta njurclearance av aciklovir jämfört
med äldre barn (17).
Behandling och profylax av kutana recidiv
Vid kutana recidiv används aciklovir per oralt 10–20 mg/
kg × 3 under en till två veckors tid. Tre eller fler kutana reci-
div under första halvåret efter insjuknande är associerat med
neurologiska sekvele (13). Om frekventa kutana recidiv förekommer kan peroral suppressionsbehandling bli aktuellt i
form av aciklovir 10–15 mg/kg × 2.
Varicella zostervirus (VZV)
Vattkoppor i neonatalperioden är ovanligt. Få kvinnor
uppvuxna i Sverige är mottagliga för vattkoppsinfektion
medan individer uppvuxna i subtropiskt eller tropiskt klimat
kan vara mottagliga i högre utsträckning. Om en gravid
kvinna insjuknar med vattkoppor under graviditeten finns
risk för hematogen överföring till fostret, men med mycket
låg risk för fosterskada. Om en gravid kvinna insjuknar med
vattkoppor kring partus finns risk för hematogen överföring
med perinatal infektion som följd och barnet riskerar att få
en allvarlig varicellainfektion. Postnatal infektion hos fullgångna barn där smittan överförts via luftvägarna är oftast
godartad. För att förhindra insjuknande och mildra eventuell infektion ska varicella zosterimmunglobulin (VZIG),
och i vissa fall även aciklovir, ges till barn som riskerar att få
allvarlig infektion. Inför beslut om behandling av neonatal
VZV tas hänsyn till gestationsålder, om varicella zoster-immunglobulin (VZIG) givits och om infektionen förvärvats i
fosterlivet eller postnatalt.
Kongenitalt förvärvad infektion – barnet insjuknar
med varicella i fosterlivet
Vid vattkoppsinfektion hos en gravid kvinna kan intrauterin
infektion inträffa oavsett hur lindrig eller allvarlig den maternella infektionen är eftersom den kongenitala infektionen
är ett resultat av maternell viremi. I majoriteten av fallen
förlöper den kongenitala infektionen utan komplikationer
och barnet är symtomfritt vid födelsen. Överföringsrisken
av VZV till fostret ökar med graviditetslängd och anges till
mellan 0–50 % (1,2).
I mycket sällsynta fall (cirka 1/100 000 födda) föds barnet med kongenitalt varicellasyndrom. Barnet kan då uppvisa ett eller flera av följande symtom: låg födelsevikt, hudlesioner som följer dermatom och kan efterlämna ärr,
ögonsjukdom (katarakt, korioretinit, mikroftalmi), mikrocefali eller kortikal atrofi samt missbildningar av extremiteter, till exempel hypoplastiska förändringar, klumpfot och
muskelatrofi (3).
Risken för kongenitalt varicellasyndrom i de fall den
gravida kvinnan får vattkoppor under de första 20 graviditetsveckorna uppskattas till 1–2 %, med lägst risk före vecka
13 (4). Risken efter vecka 20 är också ringa (3).
Kongenitalt förvärvad infektion – barnet insjuknar
med varicella efter partus
Vid vattkoppsinfektion hos en gravid kvinna som inträffar
kring tiden för partus finns risk för hematogen spridning till
barnet. Inkubationstiden är kortare än vid luftburen smitta
och barnet insjuknar vanligen 9–15 dagar efter den dag
modern debuterade med vattkoppsutslag (5).
Barn som riskerar att få allvarlig infektion är de barn vars
mor insjuknat 4–5 dagar före till två dagar efter partus, eftersom maternella antikroppar inte hunnit bildas och föras
över till barnet (1,6,7).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
69
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Nyfödda underburna barn (födda vecka 28–36) som utsatts
för vattkoppssmitta intrauterint eller postnatalt och vars
moder är seronegativ kan också få en allvarlig infektion.
Nyfödda gravt underburna barn (födda före vecka 28)
som utsätts för vattkoppssmitta intrauterint eller postnatalt
riskerar att få allvarlig infektion oavsett moderns serostatus.
Barnet har vanligen otillräckligt skydd på grund av att maternella antikroppar endast har överförts i begränsad omfattning och barnet har ett omoget immunförsvar (8).
Nyfödda fullgångna barn vars mor är seronegativ och
vattkoppsinkuberad de sista tre veckorna före partus löper
risk att insjukna.
Fullgångna barn som har fått varicella zosterimmunglobulin (VZIG) får oftast en lindrig infektion. Om VZIG givits
kan inkubationstiden bli förlängd (upp till 28 dagar) (3).
Postnatalt förvärvad infektion
Barnet kan smittas via luftvägarna från en person i omgivningen och insjuknar då tidigast vid 10 dagars ålder (inkubationstid 10–21 dagar). Förloppet är oftast okomplicerat. Ett
barn vars mor inte haft vattkoppor löper större risk att insjukna. Om modern haft varicella tidigare har antikroppar
från modern överförts via placenta och barnet insjuknar inte,
eller får endast lindriga symtom. Det går dock inte att ange hur
länge barnet är skyddat eftersom det beror på moderns antikroppsnivå och mängden överförda maternella antikroppar.
Gravt underburna barn (födda före vecka 28 eller vikt
< 1 000 g) löper sannolikt stor risk att få allvarlig sjukdom då
de vanligen har ett otillräckligt skydd även om modern haft
varicella och även ett omoget immunförsvar.
Virologisk diagnostik
Maternell infektion – immunitet
Moderns varicellainfektion kan i de flesta fall diagnostiseras
kliniskt. I oklara fall kan serologisk analys av IgM- och IgGantikroppar utföras. Diagnostiken bör också kompletteras
med prov taget från blåssekret för påvisande av varicellaDNA med PCR-teknik (9). Om frågeställningen gäller varicellaimmunitet kan ofta frysbevarat serum från tidig graviditet
som tagits för immunitetsbedömning av rubella användas.
Fosterinfektion
Om fosterinfektion misstänks bör prov tas från amnionvätska, och PCR-analys för påvisande av VZV-DNA utföras.
Eventuell amniocentes bör inte utföras innan moderns vattkoppsinfektion läkt ut. Negativt PCR-resultat utesluter inte
infektion men korrelerar till friskt barn. Om positivt PCRresultat erhålls indikerar det att fostret kan ha infekterats
men fyndet korrelerar ej till skada (9).
Neonatal infektion
Varicella i neonatalperioden kan oftast diagnostiseras kliniskt. Vid behov kan diagnosen verifieras med IgM-serologi
i serum kompletterat med VZV-DNA-analys i serum och
från eventuella blåsor.
70
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Prognos
Kongenital infektion
Barn som infekteras kongenitalt och föds utan symtom på
varicella zostervirusinfektion utvecklas normalt. Barn som
föds med kongenitalt varicellasyndrom riskerar att utveckla
psykomotorisk retardation och neurologiska skador i hög
utsträckning. Dödligheten är hög under de första levnadsmånaderna.
Perinatal infektion
Innan VZIG eller aciklovir fanns tillgängligt kunde mortaliteten vara upp till 30 % för barn vars mödrar insjuknat med
varicella 4–5 dagar före till två dagar efter partus (6). Med
profylax (VZIG och i vissa fall aciklovir) given direkt efter
partus eller efter exponering har dödligheten reducerats betydligt (1), men enstaka fatala fall förekommer. Underburna
barn löper större risk för allvarlig sjukdom och död.
Postnatal infektion
Majoriteten får lindrig infektion utan komplikationer. Fullgångna barn utan immunbrist som får allvarlig varicella har
god prognos om tidig aciklovirbehandling ges.
Profylax
Profylax mot perinatal varicella – VZIG och aciklovir
Randomiserade, kontrollerade studier på profylax mot kongenital varicella och allvarlig neonatal varicella saknas och
kommer sannolikt inte att kunna utföras då tillstånden är
ovanliga.
VZIG mildrar infektionen och förebygger infektion hos
en stor andel men förhindrar inte insjuknande (1,7,10,11).
VZIG ges till barn som är exponerade för varicella och som
riskerar att få allvarlig infektion. VZIG ska ges snarast efter
partus eller exponering men kan mildra sjukdomen även om
det ges senare (12). I vissa fall har både VZIG och aciklovirprofylax givits med god skyddseffekt (13). VZIG förlänger
inkubationstiden upp till 28 dagar (3).
VZIG Varicellon 1 mL i.m. ska ges omedelbart postpartum eller efter exponering till
• Nyfött barn (fullgånget eller underburet), vars mor insjuknat med vattkoppor en vecka före till en vecka efter
partus. Om VZIG blivit fördröjt kan dessutom aciklovirprofylax ges i dosen 10 mg/kg × 4 p.o i 14 dagar.
• Nyfött barn vars mor är seronegativ och vattkoppsinkuberad de sista tre veckorna före partus.
• Nyfött underburet barn (fött före vecka < 36) som utsatts för vattkoppssmitta intrauterint eller postnatalt
och vars moder är seronegativ. Om barnet är gravt underburet (född före vecka 28 och/eller födelsevikt
< 1 000 g) ges även aciklovirprofylax 10 mg/kg × 4 p.o.
i 14 dagar oavsett moderns immunstatus.
Antiviral behandling till nyfött barn
Ta ställning till om det kan röra sig om en perinatal infektion
(modern insjuknat med vattkoppor kring partus) eller en
postnatal infektion (barnet smittats luftburet). Bedöm bar-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
nets immunstatus (immunsupprimerad eller inte), moderns
serostatus, gestationsålder, ålder, födelsevikt och ta reda på
om barnet fått VZIG eller inte.
Behandling med aciklovir 20 mg/kg × 3 i.v. bör ges till
barn som har svår varicella och till barn som insjuknar och
som riskerar att få allvarlig infektion, se ovan.
Peroral aciklovir 20 mg/kg × 4 i 5 dagar övervägs vid
lindrig infektion hos nyfödda, fullgångna barn som fått
VZIG (kongenitalt smittade) omedelbart efter partus och
kan även övervägas till postnatalt infekterade där modern är
seronegativ.
Referenser enterovirus
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Referenser CMV
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Stagno S, Britt W. Cytomegalovirus infections. In Infectious diseases
of the foetus and newborn infant 7th edition eds. Remington JS, Klein
JO, Wilson CB, Nitzet V, Maldonado YA. Philadelphia: W B Saunders
Company 2007:739-81.
De Vries JJ, van der Eijk AA, Wolthers KC, et al. Real-time PCR versus
viral culture on urine as a gold standard in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Virol 2012; 53: 167-70.
Revello MG, Zavattoni M, Baldanti F, et al. Diagnostic and prognostic
value of human cytomegalovirus load and IgM antibody in blood of
congenitally infected newborns. J Clin Virol 1999; 14: 57-66 .
Barbi M, Binda S, Caroppo S. Diagnosis of congenital CMV infection
via dried blood spots. Rev Med Virol 2006; 16: 385-92.
Malm G, Engman ML, Engstrom L, et al. Congenital cytomegalovirus
prevalence in newborns and the impact on hearing deficit. Scand J Infect Dis 2008; 40: 935-42.
Karltorp E, Hellström S, Lewensohn-Fuchs I, et al. Congenital cytomegalovirus infection- a common cause of hearing loss of unknown
aetiology. Acta Paediatr 2012; 101: e357-62.
Marshall BC, Koch WC. Antivirals for cytomegalovirus infection in
neonates and infants: focus on pharmacokinetics, formulations, dosing, and adverse events. Paediatr Drugs 2009; 11: 309-21.
Jacquemard F, Yamamoto M, Costa JM, et al. Maternal administration
of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection.
BJOG 2007; 114: 1113-21.
www.clinicaltrials.gov
www.ecci.ac.uk
Nigro G, Adler SP, La Torre T, et al. Congenital cytomegalovirus collaborating Group. Passive immunization during pregnancy for congenital
cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005; 353: 1350-62.
Visentin S, Manara R, Milanese L, et al. Early primary cytomegalovirus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy
improves outcome among infants at 1 year of age. Clin Infect Dis 2012;
55: 497-503.
Buxmann H, Stackelberg OM, Schlösser RL,et al. Use of cytomegalovirus hyperimmunoglobulin for prevention of congenital cytomegalovirus
disease: a retrospective analysis. J Perinat Med 2012; 40: 439-46
Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, et al. Effect of ganciclovir therapy
on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving
the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr
2003; 143: 16-25.
Oliver SE, Cloud GA, Sanchez PJ, et al. Neurodevelopmental outcomes following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomegalovirus infections involving the central nervous system. J Clin Virol
2009; 46 Suppl 4:S22-6.
Lombardi G, Garofoli F, Villani P, et al. Oral valganciclovir treatment
in newborns with symptomatic congenital cytomegalovirus infection.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28: 1465-70.
Schulzke S, Bührer C. Valganciclovir for treatment of congenital cytomegalovirus infection. Eur J Pediatr 2006;165: 575-6.
Kimberlin DW, Acosta EP, Sanchez PJ et al. Pharmacokinetic and
pharmacodynamic assessment of oral valganciclovir in the treatment of
symptomatic congenital cytomegalovirus disease. J Infect Dis 2008;
197: 836-45.
Lombardi G, Garofoli F, Manzoni P, et al. Breast milk-aquired cytomegalovirus infection in very low birth weight infants. J Matern Fetal
Neonatal Med 2012; 25 Suppl 3: 57-62.
Hamprecht K, Maschmann J, Jahn G, et al. Cytomegalovirus transmission to preterm infants during lactation. J Clin Virol 2008; 41: 198-205.
Fischer C, Meylan P, Bickle Graz M, et al. Severe postnatally acquired
cytomegalovirus infection presenting with colitis, pneumonitis and
sepsis-like syndrome in an extremely low birthweight infant. Neonatalogy 2010; 97: 339-45
7.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Abzug MJ. Presentation, diagnosis and management of enterovirus
infections in neonates. Pediatr Drugs 2004; 6:1-10.
Cherry J and Krogstad P. Enterovirus and Parechovirus infections. In
Remington JS, Klein JO,Wilson CB, Nizet V and Maldonado Y, eds.
Infectious diseases of the featus and newborn infant 7th ed. Elsevier
Saunders. Philadelphia 2011 pp 756-799.
Lin TY, Kao HT, Hsieh SH, et al. Neonatal enterovirus infections:
emphasis on risk factors of severe and fatal infections. Pediatr Infect Dis
J 2003;22:889–94.
Khetsuriani N, Lamonte A, Oberste MS, et al. Neonatal enterovirus
infections reported to the national enterovirus surveillance system in
the United States, 1983–2003. Pediatr Infect Dis J 2006;25:889–93
Rotbart HA, Ahmed A, Hickey S, et al. Diagnosis of enterovirus infection by polymerase chain reaction of multiple specimen types. Pediatr
Infect Dis J 1997 16: 409-11.
Rittichier KR, Bryan PA, Bassett KE, et al. Diagnosis and outcomes of
enterovirus infections in young infants. Pediatr Infect Dis J.
2005;24:546-50.
Abzug MJ, Loeffelholz M, Rotbart HA. Diagnosis of neonatal enterovirus infection by polymerase chain reaction. J Pediatr 1995: 126:
447-50.
Eiliard T, Kyllerman M, Wennerblom I, et al. An outbreak of coxsackie
virus type B2 among neonates in an obstetrical ward. Acta Paediatr
Scand 1974; 63: 103-7.
Tebruegge M, Curtis N. Enterovirus infections in neonates. Semin
Fetal Neonatal Med 2009; 14:222-7.
Abzug MJ. Prognosis for neonates with enterovirus hepatitis and coagulopathy. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 758-63.
Nagington J, Gandy G, Walker J, et al. Use of normal immunoglobuline in an echovirus 11 outbreak in a special-care baby unit. Lancet
1983;2:443-6.
Johnston JM, Overall JC Jr.Intravenous immunoglobulin in disseminated neonatal echovirus 11 infection. Pediatr Infect Dis J 1989; 8:
254 – 6.
Abzug MJ, Keyserling HL, Lee ML, et al. Neonatal enterovirus infection: virology, serology, and effects of intravenous immune globulin.
Clin Infect Dis 1995; 20: 1201-6.
Bryant PA, Tingay D, Dargaville PA, et al. Neonatal coxsackie B virus
infection – a treatable disease ? Eur J Pediatr 2004;163:223–8.
Nowak-Wegrzyn A, Phipatanakul W, Winkelstein JA, et al. Successful
treatment of enterovirus infection with the use of pleconaril in 2 infants
with severe combined immunodeficiency. Clin Infect Dis
2001;32:E13–4.
Abzug MJ, Cloud G, Bradley J, et al. National Institute of Allergy and
Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Double,
blind, placebo-controlled trial of pleconaril in infants with enterovirus
meningitis. Pediatr Infect Dis J 2003; 22:335-41.
Referenser HSV
1.
Forsgren M. Genital herpes simplex virus infection and incidence of
neonatal disease in Sweden. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 69: 37-41
2. Arvin AM, Whitley RJ, Gutierrez KM. Herpes simplex virus infections.
In Infectous diseases of the foetus and newborn infant 7th edition eds.
Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Nitzet V, Maldonado YA. Philadelphia: W B Saunders Company 2007:813-833.
3. Berardi A, Lugli L, Rossi C , et al. Neonatal herpes simplex virus. J
Matern:Fetal Neonatal Med 2011; 24 Suppl 1: 88-90
4. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, et al. Natural history of neonatal
herpes simplex virus infections in the acyclovir era. Pediatrics 2001;
108: 223-9.
5. Whitley RJ, Corey L, Arvin A, et al. Changing presentation of herpes
simplex virus infection in neonates. J Infect Dis 1988 158: 109-16
6. Malm G, Forsgren M, el Azazi M, et al. A follow-up study of children
with neonatal herpes simplex virus infections with particular regard to
late nervous disturbances. Acta Paediatr Scand 1991; 80: 226-34.
7. Corey L, Whitley RJ, Stone EF, et al. Difference between herpes
simplex virus type 1 and type 2 neonatal encephalitis in neurological
outcome. Lancet 1988; 1:1-4.
8. Malm G, Forsgren M. Neonatal herpes simplex virus infections: HSV
DNA in cerebrospinal fluid and serum. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 1999, 81:F24-9.
9. Kimberlin DW, Lakeman FD, Arvin AM, et al. Application of the polymerase chain reaction to the diagnosis and management of neonatal
herpes simplex virus disease. J Infect Dis 1996; 174: 1162-7.
10. Toth C, Harder S, Yager J. Neonatal herpes encephalitis: a case series
and review of clinical presentation. Can J Neurol Sci 2003; 30: 36-40
11. Kimberlin DW. Neonatal herpes simplex infection. Clin Microbiol Rev
2004; 17: 1-13.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
71
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
12. Vossough A, Zimmerman R A, Bilaniuk LT, et al. Imaging findings of
neonatal herpes simplex virus type 2 encephalitis. Neuroradiology
2008; 50: 355-66.
13. Whitley R, Arvin A, Prober C, et al. Predictors of morbidity and mortality in neonates with herpes simplex virus infections. The National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study
Group. N Eng J Med 1991; 324: 450-4.
14. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, et al. Safety and efficacy of highdose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes
simplex virus infections. Pediatrics 2001; 108: 230-8.
15. Kimberlin D, Powell D, Gruber W, et al. Administration of oral acyclovir suppressive therapy after neonatal herpes simplex virus disease limited to the skin, eyes and mouth: results of a phase I/II trial. Pediatr
Infect Dis J 1996; 15: 247-54.
16. Kimberlin DW, Whitley RJ, Wan W, et al. Oral acyclovir suppression
and neurodevelopment after neonatal herpes. N Engl J Med 2011; 365:
1284-92.
17. Kimberlin DW, Jacobs FR, Weller S, et al. Pharmacokinetics and safety
of extemporaneously compounded valacyclovir oral suspension in pediatrics patients from 1 month through 11 years of age. Clin Infect Dis
2010; 50: 221-8.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Referenser varicella zostervirus
1.
2.
3.
Miller E, Cradock-Watson JE, Ridehalgh MK. Outcome in newborn
babies given anti-varicella-zoster immunoglobulin after perinatal maternal infection with varicella-zoster virus. Lancet 1989; 2:371-3
Paryani SG, Arvin AM. Intrauterine infection with varicella zoster virus
after maternal varicella.N Engl J Med 1986; 314:1542-6.
Tan MP, Koren G. Chickenpox in pregnancy: revisited. Reprod Toxicol
2006;21: 410–20.
12.
13.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2013 finns på
www.lakemedelsverket.se
72
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Enders G, Miller E, Cradock-Watson J, et al. Consequences of varicella
and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet
1994;343:1548–51.
Lamont RF, Sobel JD, Carrington D, et al.Varicella-zoster virus (chickenpox) infection in pregnancy. BJOG 2011; 118: 1155-62
Meyers J. Congenital varicella in term infants: risk reconsidered. J Infect
Dis 1974; 129: 215-7.
Hanngren K, Grandien M, Granström G. Effect of zoster immunoglobulin for varicella prophylaxis in the newborn. Scand J Infect Dis 1985;
17: 343-7.
Marin M, Güris D, Chaves SS, et al. Advisory Committee on Immunization Practices , Center for Disease and Prevention Control (CDC).
Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee
on Immunization Practices MMWR Recomm Rep 2007; 56: 1-40.
Mendelson E, Aboudy Y, Smetana Z, et al. Laboratory assessment and
diagnosis of congenital viral infections: Rubella, cytomegalovirus
(CMV), varicella-zoster virus (VZV) ,herpes simplex virus (HSV) parvovirus B19 and human immunodeficiency virus (HIV). Reprod Toxicol
2006;21: 350-382.
Reynolds L, Struik S, Nadel S. Neonatal varicella: varicella zoster immunoglobulin (VZIG) does not prevent disease. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed. 1999 ; 81:F69-70.
Tebruegge M, Pantazidou A, Curtis N. Towards eveidence based medicine for paediatricians. How effective is varicella-zoster immunoglobulin (VZIG) in preventing chickenpox in neonates following perinatal
exposure? Arch Dis Child 2009; 94: 559-61.
Center for Disease Control and Prevention (CDC). FDA approval of an
extended period for administering VariZIG for postexposure prophylaxis of varicella. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61: 212.
Huang YC, Lin TY, Lin YJ, et al. Prophylaxis of intravenous immunoglobulin and acyclovir in perinatal varicella. Eur J Pediatr 2001; 160:
91-4.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Grundläggande principer för antibiotikaval – effekt,
risk för resistensutveckling, kombinationsbehandling
Mats Kalin
Sammanfattning
Antibiotika tillhör våra viktigaste läkemedel. Sen flera år
utgör resistensutveckling ett hot mot tillgången på effektiva antibiotika, men denna utveckling kan motverkas
med klok användning. Antibiotika är riktade mot specifika receptorer på bakterier. För effektiv avdödning krävs
adekvat koncentration av antibiotikamolekyler för tillräcklig interaktion med målmolekyler på bakterierna. I
blod föreligger jämvikt mellan fri och proteinbunden
fraktion av antibiotika. Fördelningen är mycket olika för
olika preparat, men det är bara den fria fraktionen som
har bakteriedödande effekt. Den fria koncentrationen i
serum är identisk med den fria fraktionen extracellulärt
där man vid de flesta typerna av infektioner finner bakterierna. Många antibakteriella preparat uppnår hög
koncentration intracellulärt, vilket är av vikt vid infektioner med intracellulära patogener. Elimination av läkemedel kan vara mycket olikartad med olika kombinationer av utsöndring via urin och feces med eller utan
föregående metabolism. För den antibakteriella och
kliniska effekten har det avgörande betydelse hur antibiotika doseras och även risken för resistensutveckling
kan minimeras med en optimerad dosering. Antibiotika
kan delas upp i två huvudgrupper – de som utövar koncentrationsberoende avdödning där hög toppkoncentration är den viktigaste effektparametern och de som
karakteriseras av tidsberoende avdödning där tid över
MIC är avgörande. I den första gruppen ingår framför
allt aminoglykosider och kinoloner, i den andra betalaktamantibiotika. Övriga antibakteriella substanser utövar
oftast huvudsakligen tidsberoende avdödning. Antibiotikabehandling kan ofta göras kort, vilket reducerar riskerna för biverkningar och resistensutveckling. Användning av flera antibiotikapreparat samtidigt kan vara
indicerat vid infektion med flera agens, säkerställd kliniskt signifikant synergism, osäkerhet om resistensläge
samt vid mycket allvarliga infektioner.
Inledning
Framtagandet av antibiotika på 1930- och 40-talet utgör ett
av den medicinska forskningens största framsteg (1,2). Hittills har vi kunnat förlita oss på att nya antibiotikapreparat
utecklas och marknadsförs med minst samma takt som äldre
preparat blir mindre användbara på grund av resistensuteckling. Idag är den balansen sedan flera år bruten. Vetenskapssamhället hinner inte med att kompensera för bakteriernas
utveckling och spridning av resistens. Utvecklingen innebär
att nya preparat riskerar att snabbt tas ur bruk på grund av
resistensuteckling eller att användas mycket sparsamt på
grund av risk för snabb resistensutveckling. De ekonomiska
vinsterna på nya antibiotikapreparat blir för små för att utveckling av nya antibakteriella preparat ska vara lönsam för
läkemedelsföretagen.
Resistensutveckling
Så fort ett nytt preparat lanserats har resistens utvecklats hos
vissa bakterier (3–5). Det är inte bara de sjukdomsframkallande bakterierna som påverkas vid antibiotikabehandling.
Biljontals bakterieceller i kroppens normalflora i framför allt
gastrointestinalkanalen exponeras. Ofta ligger koncentrationer i gastrointestinalkanalen nära den minsta koncentrationerna som behövs för att påverka tillväxten av bakterierna,
vilket ger hög risk för resistensutveckling. Många av de
vanligaste sjukdomsframkallande bakterierna har en generationstid på cirka 20 minuter. På ett dygn blir en enda bakterie 7 miljarder. Om en slumpmässig förändring av bakteriens
genmaterial vid någon av alla celldelningarna ger upphov till
en bakteriecell med ökad motståndskraft mot det givna
antibiotikapreparatet kommer denna bakterie vid fortsatt
antibiotikaexponering ha ökad möjlighet till förökning på
bekostnad av mer antibiotikakänsliga. Varje antibiotikados
innebär således risk för uppkomst av resistens.
Antibiotikabehandling medför också risk för selektion av
mer resistenta bakterier i en population med varierande grad
av känslighet. Infektioner med resistenta bakteriekloner
eller med bakteriespecies med höggradig naturlig resistens
blir därför allt vanligare. Vidare spridning av sådana kloner
är vanlig både inom och utanför sjukhus. Detta har varit
fallet med till exempel pneumokocker, multiresistenta
Staph­ylococcus aureus och många gramnegativa bakterier.
Även spridning från djur som behandlats med antibiotika,
oftast i tillväxtfrämjande syfte, förekommer. För att komplicera situationen ytterligare förekommer ett mycket extensivt
utbyte av genetiskt material mellan olika bakterier. Uppkomst av en resistensgen hos en bakterie i normalfloran
innebär således risk för senare spridning till potentiellt patogena bakterier.
Farmakokinetik
Antibiotikabehandling syftar till att avdöda bakterier eller
hämma deras tillväxt på ett sådant sätt att den sjukdom de är
orsak till får ett mer godartat förlopp. Vid till exempel enterit orsakad av Salmonella eller Campylobacter eller vid hemolytiskt uremiskt syndrom orsakat av E.coli har antibiotika
inte någon sådan positiv effekt på sjukdomsförloppet och
ska inte användas. Vid bakteriell meningit och svår sepsis är
å andra sidan effekten av snabbt insatt adekvat antibakteriell
behandling helt avgörande för att kunna vända ett allvarligt
förlopp (6).
Antimikrobiella substanser är precis som andra verksamma ämnen oftast riktade mot identifierade specifika receptorer för att åstadkomma avsedd effekt. Skillnaden är att
receptorerna finns på mikroorganismer där man i idealfallet
inte har någon interaktion med receptorer på humana celler.
Sådan korsreaktivitet förekommer dock ofta och kan vara
orsak till biverkningar.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
73
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Avgörande för effektiv avdödning är tillräcklig koncentration
av antibiotikamolekyler för att åstadkomma tillfredsställande
interaktion med målmolekyler på de sjukdomsframkallande
bakterierna. Efter oral, intramuskulär, intravenös eller rektal
administration erhålls en koncentration i blodet där det föreligger en jämvikt mellan en fri och en proteinbunden del
(Figur 1). Den fraktion som är proteinbunden är mycket
olika för olika antibakteriella substanser, från enstaka procent
till närmare hundra procent, men det är bara den fria
fraktion­en som har bakterieavdödande effekt (7,8). Den
proteinbundna fraktionen kan ibland bidra till förlängd halveringstid, men oftast är hög proteinbindning en nackdel.
Den fria koncentrationen av antibiotikum i serum är
identisk med den fria fraktionen extracellulärt, där det också
är en jämvikt med proteinbunden substans. Den fria koncentrationen i plasma vid bakteriemi och extracellulärt vid olika
fokala infektioner är oftast avgörande för bakteriell avdödning eftersom invaderande bakterier oftast finns i blod eller
extracellulärvätska. Det gäller stafylokocker, olika typer av
streptokocker, pneumokocker, gramnegativa bakterier som
E.coli, Klebsiella och Pseudomonas. Många antibakteriella
preparat penetrerar humana celler och uppnår hög koncentration intracellulärt. Vid infektion med bakterier som finns
intracellulärt som tuberkelbaciller, Legionella, Klamydia
och Salmonella är hög intracellulär koncentration förstås av
avgörande betydelse. Ibland framhävs ”hög vävnadskoncentration” i sig som något positivt med ett preparat, men oftast
står detta för hög intracellulär koncentration, vilket alltså vid
de flesta typer av infektioner är en nackdel. Koncentrationen
av antibiotika extracellulärt kan vara mycket olika hos olika
patienter vid allvarliga infektioner beroende på att både
distributionsvolym och eliminationshastighet kan variera
mycket påtagligt. Vid allvarliga septiska infektioner rekommenderas därför initialt hög dosering och därefter omprövning av doserna.
En del infektioner förekommer i speciellt svårpenetrerade
foci. Vid till exempel CNS-infektioner är graden av diffusion
över blod-hjärnbarriären avgörande för möjligheterna att
uppnå tillfredsställande koncentration i infektionsfokus. Här
finns en stor variation mellan olika preparat.
Elimination av läkemedel kan vara mycket olikartad med
olika kombinationer av utsöndring via urin och/eller feces
med eller utan flera steg av metabolism dessförinnan. Summan av detta ger en halveringstid för den ursprungliga substansen och för eventuellt antibakteriellt aktiva metaboliter,
vilken är av betydelse för potentialen för framgångsrik behandling.
Farmakodynamik
Under de senaste 20 åren har det blivit klart att det har avgörande betydelse hur antibiotika doseras för att åstadkomma
en maximal avdödning av infekterande bakterier (7,8). Även
risken för resistensutveckling av sjukdomsframkallande bakterier kan minimeras med en optimerad dosering (7,5,9).
Antibiotika kan delas upp i två huvudgrupper – de som
utövar koncentrationsberoende avdödning av bakterier och
de som karakteriseras av tidsberoende avdödning (Figur 2).
Aminoglykosider är det tydligaste exemplet på den första
gruppen. Dessa preparat har generellt en mycket snabb baktericid effekt, men dessutom påverkas avdödningen så att den
blir snabbare ju högre toppkoncentrationen i infektionsfokus
är i förhållande till den minsta hämmande koncentrationen
(MIC) av den sjukdomsframkallande bakterien (Figur 2;
5,7,8). Det är alltså viktigt att dosera aminoglykosider så att
en maximal koncentration erhålls så snabbt som möjligt. Det
som begränsar vilken dos man kan ge är biverkningar, som
med aminoglykosider är tydligt dosberoende (10,11). Den
maximala koncentrationen är inte avgörande för biverkningsrisken, utan viktigast är låg koncentration mellan doserna, så att substansen kan elimineras från framför allt celler
i njure och inneröra. De här kunskaperna har medfört att
man numera företrädesvis doserar aminoglykosider en gång
per dygn med maximal dos med hänsyn tagen till toxicitetsrisken.
Figur 1. Distribution av antibiotika i olika compartments i kroppen efter systemisk tillförsel.
Absorbtion
Proteinbundet
plasma
Proteinbundet
extracellulär
vätska
Fritt plasma
Fritt
extracellulär
vätska
Elimination
Dialys
Galla/ Metab Urin
faeces i lever
74
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Intracellulärt
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Figur 2. Schematisk illustration av effektparametrar
för antibiotika med koncentrationsberoende (lodräta heldragna pilar) respektive tidsberoende
(prickade vågräta pilar) avdödning av bakterierna A
med lägre och B med högre MIC.
Ab-konc
MIC Bakt B
MIC Bakt A
B
Tid
A
Under senare år har aminoglykosider ofta givits som en första
maximal dos för att snabbt reducera mängden bakterier med
hypotesen att detta skulle kunna påverka prognosen gynnsamt. Dessutom skulle risken för resistensutveckling kunna
reduceras och möjligheterna förbättras för fortsatt snabb avdödning med ett kompletterande preparat, oftast betalaktamantibiotikum. Det vetenskapliga stödet för ett sådant behandlingsupplägg är dock tveksamt för de flesta kliniska
situationer (se kombinationsbehandling nedan). En viktig
detalj när det gäller effekten av aminoglykosider är att effekten är starkt reducerad i sur miljö, något som oftast råder i ett
infektionsfokus. Aminoglykosider är därför bäst lämpade att
användas vid mycket allvarliga infektioner då bakterier finns i
blodbanan, men deras effekt på bakterier i de flesta infektionsfoci är oftast marginell.
Även kinoloner utövar koncentrationsberoende avdödning
(7,8). Det som bäst korrelerar till reduktion av antalet bakterier är ytan under kurvan (AUC) över MIC för fri koncentration av kinolon i infektionsfokus (Figur 2).
Betalaktamantibiotika, det vill säga penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer – alltså en mycket stor andel av
de preparat vi använder både vid allvarliga och mindre allvarliga infektioner – utövar tidsberoende avdödning (7,8). Den
tid som koncentrationen av ett preparat ligger över MIC är
den avgörande parametern för framgång. Det spelar liten roll
hur högt över MIC koncentrationen ligger. Koncentrationen
bör ligga över MIC ungefär halva dygnet, men det skiljer sig
något mellan de olika grupperna av betalaktampreparat (Tabell I). För att få en maximal avdödning med cefalosporiner
krävs att koncentrationen ligger över MIC för den sjukdomsframkallande bakterien under cirka två tredjedelar av dygnet
medan denna tid är något kortare för penicilliner och karbapenemer. Även vid lägre koncentration får man en antibakteriell effekt, men den blir mindre baktericid och mer bakteriostatisk, det vill säga bakteriernas tillväxt hämmas, men den
totala koncentrationen av bakterier blir oförändrad eller reduceras bara i måttlig grad (Figur 3). En sådan effekt kan vara
fullt tillräcklig om patienten har ett fullgott immunförsvar,
men vid allvarliga infektioner hos framför allt patienter med
ett svagt immunförsvar är baktericid effekt önskvärd. Det är
också nödvändigt med baktericid effekt vid infektioner i foci
där immunförsvaret har begränsad effekt, framför allt i
CNS.
För övriga antibakteriella substanser gäller att de huvudsakligen utövar tidsberoende avdödning, men det kan ofta
finnas ett mer eller mindre påtagligt inslag av beroende av
AUC/MIC (8).
Vid alla typer av interaktion med antibiotika och bakterier
påverkas bakterierna negativt och kan oftast inte börja växa
förrän många timmar efter det att hämmande antibiotika
upphört att påverka dem. Denna så kallade postantibiotiska
effekt kan var mycket olika för olika bakterier efter påverkan
av olika antibiotika.
Figur 3. Effekt av ceftazidimbehandling i en musmodell med Klebsiella pneumoniae-pneumoni. Korrelation mellan den tid i procent av dygnet som ceftazidim
legat över MIC för klebsiellastammen och förändring
av koncentrationen av bakterier i mössens lungvävnad över 24 timmar jämfört med startkoncentrationen, cirka 107 cfu/mL. Modifierad efter Drusano
2007 (CID 45:S89)
Log
cfu
9
7
5
3
50
Bakteriostas 35 %
Maximal avdödning: 65 %
100
Tid över MIC
% av dygn
Tabell I. Procentuell andel av dygnet som krävs med olika typer av betalaktamantibiotika för att få bakteriostas,
dvs. en hämning av bakterietillväxten så att koncentrationen av bakterier förblir oförändrad respektive procentuell
tid av dygnet som krävs för maximal avdödning.
Bakteriostas
Maximal avdödning
Penicilliner
30
50
Cefalosporiner
35
65
Karbapenemer
20
40
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
75
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Behandlingstider
Ofta är de praktiskt använda behandlingstiderna längre än
vad som behövs för att åstadkomma klinisk utläkning (4).
Detta leder till ökad toxicitet, ökade kostnader, ökad risk för
resistensutveckling och reducerad möjlighet att diagnostisera
en eventuell ny infektion under pågående antibiotikabehandling. För många diagnoser är den optimala behandlingstiden inte ordentligt undersökt, men ett flertal studier
under senare år har kunnat ge underlag för förkortad behandling baserat på vetenskapliga data (12–15). Inte minst i
intensivvårdssammanhang, med den totalt sett komplicerade
behandlingssituationen, fortlöper behandlingen ofta utan
att man tar ställning till om detta verkligen är nödvändigt.
Det är också viktigt att ompröva empiriskt inledd behandling
om infektionsdiagnos kunnat uteslutas.
Kombinationsbehandling
Användning av flera antibiotikapreparat samtidigt utgör en
påtagligt kontroversiell fråga. Naturligtvis kan man med två
i stället för ett preparat få en ökad antibiotikatäckning vid
initial behandling av sepsis av okänd etiologi, till exempel
med bensylpenicillin–gentamicin eller med bredare kombinationer. Behovet av påtagligt bred antibiotikakombination
har ökat generellt i världen på grund av snabbt tilltagande
resistensutveckling bland de bakterier som orsakar allvarliga
infektioner (5,16). Vidare är kombinationsbehandling ofta
nödvändig vid infektioner med flera agens involverade, vilket
är vanligt vid till exempel bukfokus. I vissa specifika situationer kan man erhålla en säker synergistisk effekt, till exempel
vid enterokockendokardit och en del biomaterialassocierade
(till exempel CVK) infektioner. Synergism kan framför allt
förväntas med kombination av betalaktamantibiotika och
aminoglykosid eller kinolon, möjligen också makrolid
(17,18). I motsats till vad fallet är vid behandling av tuberkulos har man vid infektioner med konventionella bakterier
inte entydigt kunnat påvisa reducerad risk för resistensutveckling genom att använda flera preparat samtidigt
(11,16,19–21).
Pseudomonasinfektioner anges ofta som indikation för
kombinationsbehandling på grund av möjlig synergism mellan preparat från olika antibiotikaklasser (11,17). Synergism
kan ofta påvisas in vitro men den kliniska betydelsen är ofta
osäker. Osäkerheten beror på skillnader mellan olika kombinationer av betalaktamantibiotika och aminoglykosider samt
på skillnader mellan olika bakteriestammar och koncentration av bakterier. Dessutom kan antibiotikakoncentrationer i
vävnader vara mycket olika dem som används i in vitro-studier
(11,17). Slutligen har patientens immunförsvar en ofta avgörande betydelse som inte kan integreras i in vitro-testen.
Sammantaget finns dock vid allvarliga pseudomonasinfektioner visst stöd för att kombinationsbehandling har ett
värde (11,22).
Totalt förblir effekten av kombinationsterapi osäker (11).
Indikationer för kombinationsbehandling kan vara infektion
med flera agens, säkerställd kliniskt signifikant synergism,
kombination av preparat med olika egenskaper vad gäller
farmakokinetik/farmakodynamik, där kombinationen visats
vara kliniskt betydelsefull, stor osäkerhet om resistensläge
vid empiriskt vald behandling, samt – sannolikt – vid mycket
76
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
allvarliga infektioner. Eftersom stödet för kombinationsbehandling är begränsat, förefaller det rimligt att avstå från
sådan när det inte finns en tydligt möjlig fördel.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Hamilton-Miller JM. The emergence of antibiotic resistance: myths
and facts in clinical practice. Intensive Care Med 1990;16:S206–11.
McDermott W, Rogers DE. Social ramifications of control of microbial disease. Johns Hopkins Med J 1982;151:302–12.3
Arias CA, Murray BE. Antibiotic-resistant bugs in the 21st century, a
clinical super-challenge.N Engl J Med 2009;360:439–43.
Hayashi Y, Paterson DL. Strategies for reduction in duration of antibiotic use in hospitalized patients. Clin Infect Dis 2011;52:1232–40.
Kollef MH, Golan Y, Micek ST, et al. Appraising contemporary strategies to combat multidrug resistant gram-negative bacterial infections–
proceedings and data from thegram-negative resistance summit. Clin
Infect Dis 2011;53:S33–S55.
Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before
initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant
of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589–96.
Drusano GL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials. Clin Infect Dis 2007;45:S89–95.
Ambrose PG, Bhavnani SM, Rubino CM, et al. Pharmacokineticspharmacodynamics of antimicrobial therapy: it’s not just for mice
anymore. Clin Infect Dis 2007;44:79–86.
Olofsson SK, Cars O. Optimizing drug exposure to minimize selection
of antibiotic resistance. Clin Infect Dis 2007;45:S129–36.
Servais H, Jossin Y, Van Bambeke F, et al. Gentamicin causes apoptosis
at low concentrations in renal LLC-PK1 cells subjected to electroporation. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1213–21.
Tamma PD, Cosgrove SE, Maragakis L. Combination therapy for treatment of infections with gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev
2012;25:450–70.
Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, Cracco C, Alvarez A, Schwebel C,
Schortgen F, Lasocki S, Veber B, Dehoux M, Bernard M, Pasquet B,
Régnier B, Brun-Buisson C, Chastre J, Wolff M; PROR ATA trial
group. Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics
in intensive care units (PROR ATA trial): a multicentre randomised
controlled trial. Lancet 2010; 375:463–74.
Chastre J, Wolff M, Fagon JY, Chevret S, Thomas F, Wermert D, Clementi E, Gonzalez J, Jusserand D, Asfar P, Perrin D, Fieux F, Aubas S;
PneumA Trial Group. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy
for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. J Am
Med Assoc 2003;290:2588–98.
el Moussaoui R, de Borgie CA, van den Broek P, et al. Effectiveness of
discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in
mild to moderate-severe community acquired pneumonia: randomised, double blind study. Br Med J 2006;10;332:1355.
Schuetz P, Briel M, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: an individual patient data meta-analysis. Clin Infect Dis
2012;55:651–62.
Peleg AY, Hooper DC. Hospital-acquired infections due to gram-negative bacteria. N Engl J Med 2010;362:1804–13.
Pankuch GA, Lin G, Seifert H, et al: Activity of meropenem with and
without ciprofloxacin and colistin against Pseudomonas aeruginosa
and Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother
2008;52:333–6.
Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, et al. A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and
septic shock is contingent only on the risk of death: A meta-analytic/
meta-regression study. Crit Care Med 2010;38:1651–64.
Gribble MJ, Chow AW, Naiman SC, et al. Prospective randomized
trial of piperacillin monotherapy versus carboxypenicillin-aminoglycoside combination regimens in the empirical treatment of serious
bacterial infections. Antimicrob Agents Chemother 1983;24:388–
93.
Heyland DK, Dodek P, Muscedere J, et al. Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected
ventilatorassociated pneumonia. Crit Care Med 2008;36:737–44.
Leibovici L, Paul M, Poznanski O, et al.. Monotherapy versus betalactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative
bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob. Agents
Chemother 1997;41:1127–33.
Bodey GP, Elting LS, Rodriguez S. Bacteremia caused by Enterobacter: 15 years of experience in a cancer hospital. Rev Infect Dis
1991;13:550–8.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Vårdrelaterade infektioner, antibiotika
och antibiotikaresistens
Inger Riesenfeld-Örn, Olov Aspevall
Sammanfattning
Neonatalavdelningar är högriskmiljöer för smittspridning och antibiotikaresistens. Rationell antibiotikaanvändning minskar risken för resistensutveckling. Goda
hygienrutiner förebygger att smitta sprids och minskar
behovet av antibiotika. Att övervaka antibiotikaanvändning, vårdrelaterade infektioner och lokalt resistensläge
är en viktig grund för det systematiska kvalitetsarbetet
vid varje verksamhet.
Inledning
Den moderna neonatalvården är en högteknologisk intensivvård med mycket känsliga patienter, högt antibiotikatryck
och långa vårdtider. Det medför att neonatal intensivvård
tillhör de verksamheter där risken för uppkomst av vårdrelaterade infektioner och spridning av smitta är mycket stor
och antibiotikabehandling av (misstänkta) infektioner är
vanligt förekommande.
Antibiotikaresistens är ett ökande problem
Antibiotikaanvändning innebär, förutom en direkt ekologisk påverkan på den behandlade patienten, att hela patientgruppen kan utsättas för ett stort antibiotikatryck och därmed risk för ökade resistensproblem. Antibiotikaresistens är
ett ökande globalt hot och även om situationen i Sverige är
mer gynnsam än i de flesta länder i världen, medför ökad
rörlighet av människor, djur och varor att det måste finnas
beredskap för att resistenta bakterier kommer in i Sverige
och svensk sjukvård (1). Många turister kommer efter en
resa, framför allt utanför Europa, hem med resistenta bakterier utan att vara sjuka (2,3). Eftersom även gravida kvinnor
reser finns alltså en möjlighet att de är friska bärare av exempelvis resistenta tarmbakterier som kan överföras till barnet
i samband med förlossningen. När barn läggs in på neonatalavdelning bör därför mamman screeningodlas för antibiotikaresistenta bakterier om hon vårdats på sjukhus utomlands de senaste sex månaderna.
Goda hygienrutiner krävs för att förebygga
smittspridning
Vid provtagning upptäcks resistenta bakterier och epidemiologisk typning kan vara ett hjälpmedel vid utredning av hur
smittspridning skett. Det är dock viktigt är att förebygga all
smittspridning, även av bakterier utan förvärvad resistens,
för att minska behovet av antibiotikabehandlingar, antibiotikatrycket i miljön och risken för resistensutveckling. Goda
hygienrutiner kan förebygga uppkomst av vårdrelaterade
infektioner och smittspridning. I Socialstyrelsens kunskapsunderlag ”Att förebygga vårdrelaterade infektioner” (4)
finns ett kapitel om förlossning och nyföddhetsperiod som
innehåller hygienrekommendationer avseende vård på neonatalavdelning.
Spridning av olika resistenta bakterier vid svenska neonatalavdelningar har vid flera tillfällen lett till svåra konsekvenser och anmälningar enligt lex Maria. Socialstyrelsen
genomförde därför 2010 en kartläggning av smittspridningsproblem vid svenska neonatalavdelningar. I rapporten
(5) konstateras bland annat att många avdelningar inte har
lokaler som motsvarar de krav som måste ställas för den
typen av vård. Flera vårdgivare angav dock att ny- eller ombyggnad av neonatalavdelningens lokaler planerades. Det
finns behov av att följa upp utvecklingen inom neonatalvården, och även av eventuella revideringar av hygienrekommendationer, exempelvis när det gäller screening
avseende resistenta bakterier.
Rationell antibiotikaanvändning är en viktig
del i kvalitetsarbetet
Antibiotikabehandlingar av barn i den neonatala vården är
vanliga. Det är dock av stor vikt att dessa i största möjliga
utsträckning är rationella. För att detta ska vara möjligt är
det viktigt att adekvat diagnostik genomförs, att lämpligaste
antibiotika används och inte minst att behandlingen omprövas och inte pågår längre än nödvändigt.
Socialstyrelsen har föreskrifter och allmänna råd (SOSFS
2011:9) om ledningssystem för systematiskt kvalitetsarbete.
Antibiotikaanvändning och förebyggande av vårdrelaterade
infektioner måste inkluderas i ledningssystemet. Det måste
också finnas ett egenkontrollsystem för att följa upp resultat
och följsamhet till verksamhetens lokala riktlinjer. Analysen
av data måste sedan återföras till alla berörda och användas i
verksamhetens systematiska kvalitetsarbete.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Förslag till utveckling av strategin mot antibiotikaresistens och vårdrelaterade infektioner – Rapportering av regeringsuppdrag. Socialstyrelsen 2011 (ISBN 978-91-86585-88-4).
Tängden T, Cars O, Melhus Å, et al. Foreign Travel Is a Major Risk
Factor for Colonization with Escherichia coli Producing CTX-M-Type
Extended-Spectrum β-Lactamases: a Prospective Study with Swedish
Volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(9):3564–8.
Tham J, Odenholt I, Walder M, et al.. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in patients with travellers’ diarrhoea.
Scand J Infect Dis. 2010 Apr; 42(4):275–80.
Att förebygga vårdrelaterade infektioner – Ett kunskapsunderlag. Socialstyrelsen 2006 (ISBN: 91-85482-14-5)
Smittspridning inom svensk neonatalsjukvård. Socialstyrelsen 2011
(ISBN: 978-91-86885-24-3)
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
77
monogr afier
Läkemedelsmonografier
Dacogen (decitabin)
ATC-kod: L01BC08
Pulver 50 mg till koncentrat till infusionsvätska
Janssen-Cilag International NV
Godkännandedatum: 2012-09-20. Central procedur.
Indikation och dosering
Dacogen är indicerat för behandling av vuxna patienter i åldern 65 år och äldre med nydiagnostiserad de novo eller sekundär akut myeloisk leukemi (AML), enligt klassificering
av World Health Organisation (WHO), vilka inte är föremål
för standardiserad induktionskemoterapi.
Den rekommenderade dosen är 20 mg/m 2 kroppsyta
(intravenös infusion i en timme), vilket ges under fem konsekutiva dagar. Cykeln upprepas var fjärde vecka baserat på
patientens kliniska svar och observerad toxicitet. Det rekommenderas att patienten behandlas under minst fyra cykler,
men det kan ta längre tid att uppnå komplett eller partiell
remission.
Introduktion
Verkningsmekanism
Decitabin (5-aza-2′-deoxycytidin) är en cytidindeoxinukleosidanalog som efter administration omvandlas till decitabintrifosfat och inkorporeras i DNA. Härigenom uppnås en cytotoxisk effekt varigenom cellulär proliferation hämmas och
cellulär differentiering/programmerad celldöd induceras.
[95 % CI]) 0,85 (0,69;1,04) – p-värde 0,1079. Vid en förnyad analys efter ytterligare ett år fann man emellertid en
statistiskt signifikant skillnad till fördel för Dacogen; HR var
0,82 (0,68;0,99) – p-värde 0,0373 (2). Sekundärt effektmått
var behandlingssvar uttryckt som komplett remission (CR)
och komplett remission utan normalisering av trombocyttal
(CRp) vilket också visade en signifikant fördel för Dacogen
(17,8 % mot 7,8 %).
Säkerhet
De vanligaste biverkningarna bland patienter behandlade
med Dacogen var feber, trombocytopeni, anemi, neutropeni,
febril neutropeni, illamående och diarré. De mest frekventa
grad 3- och 4-biverkningarna (vanligare bland patienter behandlade med Dacogen) var relaterade till myelosuppression
och infektioner (även fall med fatal utgång) där febril neutropeni, pneumoni och urinvägsinfektion dominerade. Ytterligare allvarliga biverkningar > 5 % rapporterades mer frekvent
i gruppen behandlad med Dacogen och beskrivs i Tabell III.
Läkemedelsverkets värdering
Sammanfattning av kliniska studier
Godkännandet baseras på två studier – en pivotal öppen
randomiserad fas III-studie (DACO-016) och en öppen fas
II-studie. Studierna inkluderade patienter > 65 år med de
novo eller sekundär akut myeloisk leukemi (AML) karakteriserad cytogenetiskt som hög eller intermediär risk. I fas IIIstudien jämfördes Dacogen med en kontrollarm – benämnd
treatment choice = TC, där patienten i samråd med ansvarig
läkare beslutade om enbart understödjande vård eller cytarabin subkutant.
Dacogen (decitabin) är ett alternativ vid behandling av
akut myeloisk leukemi (de novo eller sekundär) hos patienter > 65 år, som inte bedöms tåla sedvanlig induktionskemoterapi. Detta stöds av en statistiskt signifikant
förbättrad total överlevnad, samt en högre andel kompletta remissioner jämfört med dagens standard (cytarabin eller understödjande vård). Dock är frekvensen allvarliga biverkningar mer uttalad jämfört med cytarabin (2).
Verksam beståndsdel och läkemedelsform
Effekt
Patienterna i fas III-studien hade en medianålder på 73
(64–91) år med de novo (65 %) eller sekundär AML (35 %).
Bland dem som randomiserades till kontrollarmen hade 28
av 243 valt understödjande vård och resten aktiv behandling
med cytarabin. I den experimentella armen behandlades alla
med Dacogen (n = 242).
Primärt effektmått var överlevnad. Den första planerade
analysen gjordes efter det att 396 av 485 inkluderade patienter avlidit. Median för överlevnad i kontrollarmen var 5,0
månader och i Dacogenarmen 7,7 månader (hazardkvot = HR
78
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Verkningsmekanism
Decitabin (5-aza-2′-deoxycytidin) är en cytidindeoxinukleosidanalog. Efter administration sker en enzymatisk aktivering
till decitabintrifosfat som inkorporeras i DNA. Verkningsmekanismen bygger på en selektiv hämning av DNA-metyltransferaser (DNMT), vilka bland annat inaktiverar tumörsuppressorgener. Resultatet blir att cellulär proliferation
hämmas och cellulär differentiering/programmerad celldöd induceras. Genom inkorporering i DNA uppnås också
en direkt cytotoxisk effekt.
monogr afier
Farmakokinetik
In vitro visades att decitabin inte påverkas av P-glykoproteinpumpen och det är därför inte troligt att decitabins effekt
påverkas av multidrogresistensmekanismer. Decitabin elimineras huvudsakligen genom metabolism via enzymet cytidindeaminas (finns i lever, njurar, intestinal slemhinna och
blod) och metaboliterna utsöndras i urinen (aktiv drog i urin
4,2 %). Konkurrens om cytidindeaminas kan förväntas leda
till ökad toxicitet (till exempel vid samtidig behandling med
gemcitabin). Cytokrom (CYP) 450-enzymer är inte involverade i metabolismen och det förväntas därför inga CYP 450medierade interaktioner. Baserat på denna information kan
man anta att njurinsufficiens eller leverinsufficiens inte ökar
expositionen, men notera att patienter med renalt clearance
< 40 mL/minut och/eller påverkade leverprover exkluderades i studien. Patienter med instabil angina eller svår hjärtsvikt exkluderades, varför tolerabiliteten hos dessa patienter
är okänd.
Klinik
Utvecklingsprogrammet omfattade två fas I-studier, tre
fas II-studier (varav två på myelodysplastiskt syndrom
som är en godkänd indikation i USA) samt en pivotal fas
III-studie – DACO-016 (n = 485).
Den pivotala studiens design visas i Figur 1. Patienter
randomiserades mellan enbart understödjande behandling
alternativt cytarabin – TC eller Dacogen. Randomisering
gjordes först efter det att patienten valt (efter råd från ansvarig läkare) om man föredrog cytotoxisk behandling med
cytarabin eller enbart understödjande behandling.
Om patienten härefter randomiserades till TC följde man
patientens ursprungliga val med understödjande vård eller
cytarabin 20 mg/m 2 subkutant dagligen under tio dagar
upprepat var fjärde vecka. Randomiserades patienten till den
andra armen gavs aktiv behandling med Dacogen (20 mg/
m 2 som en timmes intravenös infusion en gång dagligen i
fem dagar upprepat var fjärde vecka).
Tillåten understödjande behandling var
• behandling av infektioner
• transfusioner av blod, trombocyter eller färskfrusen
plasma
• understödjande enteral eller parenteral näringstillförsel
• behandling med erytropoetin eller darnepoetin
• smärtstillande strålbehandling
• G-CSF/GM-CSF vid allvarliga infektioner.
Inklusionskriterier
• ålder ≥ 65 år
• nydiagnostiserad de novo eller sekundär AML med
cytogenetiskt hög eller intermediär risk
• ECOG performance 0–2
• laboratoriemässigt normal organfunktion.
Exklusionskriterier
• akut promyelocytleukemi
• karyotyp t(8:21) eller inv(16)
• andra maligniteter
• tidigare cytotoxisk behandling inkluderande azacitidin,
cytarabin eller Dacogen (Hydrea tillåtet till och med
dag 15 i cykel 1)
• potentiell kandidat för stamcellstransplantation inom
tolv veckor efter randomisering
• CNS-engagemang.
Behandling
Dacogen gavs i en dos av 20 mg/m 2 som en entimmesinfusion dagligen i fem dagar med ny cykel dag 28. Cytarabin
gavs i en dos av 20 mg/m 2 subkutant dagligen i tio dagar
med ny cykel dag 28.
Behandlingen fortsatte så länge patienterna bedömdes ha
nytta av behandlingen och avbröts vid sjukdomsprogress
eller oacceptabel toxicitet. Understödjande vård definierat
enligt ovan var tillåten i båda grupperna.
Effektmått
• Primärt effektmått var total överlevnad (OS) och mättes
från randomisering till död eller sista kontroll.
• Sekundära effektmått var frekvens komplett remission
(CR) eller komplett remission utan normalisering av
trombocyttal (CRp) samt jämförelse av toxicitet.
• Tertiära effektmått var event-free survival (EFS), relapsefree survival (RFS) och progression-free survival (PFS).
Populationsstorlek/statistik
480 patienter inkluderades 1:1 och en dataanalys var planerad till den tidpunkt när 385 patienter hade dött. I de statistiska förutsättningarna ingick att median OS skulle vara sex
månader i gruppen randomiserade till TC och åtta månader
i gruppen randomiserade till Dacogen. Detta skulle ge 80 %
styrka att upptäcka en signifikant skillnad (p < 0,05).
Randomiseringen stratifierades utifrån ålder (< 70 eller
≥ 70), cytogenetik (högrisk–intermediär) och performance
(0–1 eller 2).
243 patienter randomiserades till den understödjande
armen/cytarabin och 242 till behandling med Dacogen. Av
de 243 som randomiserades till kontrollarmen hade 28
(12 %) valt (före randomisering) att erhålla understödjande
vård, medan resten behandlades med cytarabin. I Tabell I
visas demografi och i Tabell II sjukdomskarakteristika vid
inklusion och man ser att grupperna är väl balanserade och
speglar den kliniska vardagen.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
79
monogr afier
Figur 1. Överlevnad vid den förnyade analysen.
100
DACOGEN
Total TC
N
242
243
Death (%)
209 (90)
227 (93)
Median
7.7
5.0
95 % CI
(6.2, 9.2)
(4.3, 6.3)
Percent of Subjects Alive
80
HR (95 % CI):
Logrank p-value:
0.82 (0.68, 0.99)
0.0373
60
40
20
0
0
6
12
18
No. of Subjects at Risk
DACOGEN
242
Total TC
243
137
107
24
30
36
42
48
11
10
2
4
0
2
0
0
Time (Months)
78
68
50
35
28
20
Tabell I. Demografi vid inklusion.
Understödjande vård
Cytarabin
Dacogen
n
28
215
242
Ålder
Median (range)
75
(66;86)
73
(64;91)
73
(64;89)
Män
20 (71)
131 (61)
137 (57)
Kvinnor
8 (29)
84 (39)
105 (43)
0
7 (25)
40 (19)
42 (17)
1
12 (43)
119 (55)
140 (58)
2
9 (32)
56 (26)
60 (25)
Kön n (%)
ECOG
Performance
n (%)
Tabell II. Sjukdomskarakteristika vid inklusion. Fördelningen mellan de olika FAB klasserna (M2, M1 och M4 stod
för majoriteten – tillsammans cirka 75 %) liksom andelen blaster i benmärgen skiljde sig inte åt mellan grupperna
(data visas inte).
Understödjande vård
Cytarabin
Dacogen
28
215
242
De novo AML
17 (61)
140 (65)
155 (65)
Sekundär AML
11 (39)
73 (34)
84 (35)
Intermediär
20 (72)
134 (63)
152 (63)
Hög risk
8 (29)
79 (37)
84 (35)
n
Typ av AML, n (%)
Cytogenetisk risk, n (%)
80
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
monogr afier
Tabell III. Frekvens allvarliga (grad 3–4) biverkningar (%).
Understödjande vård
Cytarabin
Dacogen
Infektioner
28
30
47
Benmärgstoxicitet
0
28
35
Febril neutropeni
0
15
24
Pneumoni
10
14
18
Behandlingsrelaterad död*
0
30,3
32,8
Septisk chock
0
4
6
*Definierad som död under pågående behandling eller inom 30 dagar från senaste behandling.
Resultat
Primärt effektmått
Sammanfattningsvis kunde man inte i den planerade analysen påvisa en statistiskt signifikant överlevnad bland patienter
behandlade med Dacogen. Denna gjordes efter det att 396
av 485 inkluderade patienter dött. Överlevnad var i median i
kontrollarmen 5,0 månader och i Dacogenarmen 7,7 månader (hazardkvot = HR [95 % CI]) 0,85 (0,69;1,04) – p-värde
0,1079.
Vid en uppföljande analys efter ytterligare ett år (oktober
2010) kunde man däremot visa i Intention to treat (ITT)populationen att Dacogen gav en statistiskt signifikant
förlängd medianöverlevnad – 7,7 v.s. fem månader (CI:
0,68;0,99, p = 0,0373), Figur 1.
Sekundära effektmått – andel kompletta remissioner
Sekundärt effektmått var behandlingssvar uttryckt som
komplett remission (CR) + CR utan komplett återhämtning
av trombocyttal (CRp), vilket också visade en statistiskt signifikant fördel för Dacogen (17,8 mot 7,8 ).
Säkerhet
De vanligaste biverkningarna med Dacogen (hos ≥ 30 % av
alla patienter) var feber, anemi, neutropeni, trombocytopeni,
febril neutropeni, illamående och diarré. Med cytarabin var
det endast frekvensen för trombocytopeni som översteg 30 %
(Tabell III).
Jämförelse cytarabin – Dacogen med avseende
på allvarliga biverkningar
I jämförelse med understödjande vård/cytarabin/Dacogen
var frekvensen allvarliga biverkningar vanligare bland patienter behandlade med Dacogen.
Med tanke på studiens design försvåras värderingen av
säkerhet. Det kan antas att de sjukaste patienterna fanns i
gruppen understödjande vård och om de också behandlats
med cytarabin skulle frekvensen allvarliga biverkningar i
denna grupp troligen ökat i frekvens.
Kardiell död övervägde i Dacogengruppen – 13 mot sex i
gruppen som fick cytarabin varav sex av dessa 13 rapporterades från ett centra. Patienter med svår hjärtsvikt eller instabil
angina exkluderades varför säkerheten här är okänd.
Slutligen redovisas vårdkonsumtion i form av slutenvård
i förhållande till den totala behandlingstiden. Denna var
lika i de båda grupperna (43,2 % mot 42,1 %; cytarabin mot
Dacogen).
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 2
har inte granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).
Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice,
with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine
for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid
leukemia. J Clin Oncol 2012;30:2670–7.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
81
monogr afier
Begränsad användning av Protelos/Osseor
rekommenderas
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté, CHMP, har rekommenderat begränsad användning av Protelos. Protelos, som innehåller
strontiumranelat, används för att behandla osteoporos
(benskörhet).
Granskningen inleddes av EMA:s säkerhetskommitté, PR AC,
i samband med en periodiskt återkommande utvärdering av
säkerhetsdata för Protelos, där en risk för hjärt/kärlsjukdom
inklusive hjärtinfarkt har identifierats.
PR AC rekommenderade att användningen av Protelos
begränsas till svår osteoporos med hög risk för frakturer.
PR AC rekommenderade även att Protelos inte ges till patienter som har eller har haft hjärt/kärlsjukdomar såsom
kärlkramp eller hjärtinfarkt, blodpropp, stroke eller högt
blodtryck som ej kan kontrolleras av behandling. CHMP
gör samma bedömning som PR AC och kommer inom de
närmaste månaderna att göra en fullständig utvärdering av
nytta-riskbalans med Protelos/Osseor vid behandling av
osteoporos.
Ett brev med utförlig information om ovanstående har
skickats ut till förskrivare från företaget.
Protelos (strontiumranelat), kompletterande
monografi – ny indikation och nya kontraindikationer
ATC-kod: M05BX03
Dospåsar med granulat för oral suspension 2 g
Les Laboratoires Servier
Godkännandedatum: 2004-09-21, ny indikation 2012-06-27. Central procedur.
Indikation och dosering
Tidigare indikation
Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor för
att minska risken för vertebral- och höftfrakturer.
Tillägg av ny indikation
Behandling av osteoporos hos vuxna män med ökad risk
för frakturer.
strontiumranelat avsedd för långtidsanvändning. Absorptionen av strontiumranelat reduceras vid samtidigt intag av
föda, mjölk och mjölkderivat och Protelos bör därför administreras mellan måltiderna. På grund av den långsamma
absorptionen bör Protelos tas vid sänggående helst minst två
timmar efter födointag. Patienter som behandlas med strontiumranelat bör få D-vitamin och kalciumtillägg om kostintaget är otillräckligt.
Sammanfattning
Tidigare kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något
hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. i produktresumén.
Tillägg av ny kontraindikation
Ventrombos eller tidigare ventrombos (VTE), inklusive
djup ventrombos och lungemboli. Tillfällig eller permanent
orörlighet till följd av till exempel konvalescens efter operation eller förlängt sängliggande.
Dosering
Den rekommenderade dosen är en 2 g dospåse administrerad oralt en gång per dag. På grund av sjukdomens natur är
82
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Bentätheten (BMD) i ländryggen (primär effektparameter i
studien) likaväl som total bentäthet i höft och lårbenshals,
(sekundära effektparametrar) var signifikant bättre i en
manlig studiepopulation med osteoporos efter tolv månaders behandling med strontiumranelat jämfört med placebo.
Resultaten är jämförbara med de resultat som tidigare visats
i en population av kvinnor med postmenopausal osteoporos.
Med anledning av en fransk studie, som identifierat ett
antal fall av venösa tromboser samt allvarliga hudreaktioner
(DRESS, läkemedelsutlöst hudutslag med ökade halter av
eosinofiler och symtom från inre organ) utlösta av strontiumranelat, har den europeiska läkemedelsmyndighetens
medicinska kommitté nyligen gjort en genomgång av säkerhetsdata från kliniska och epidemiologiska studier för pro-
monogr afier
Studier
dukten. Slutsatsen blev att en ny kontraindikation infördes,
gällande patienter som lider av eller som har lidit av ventrombos eller som är temporärt eller varaktigt immobiliserade.
När patienter över 80 år, som löper risk för VTE, behandlas,
ska behovet för fortsatt behandling med Protelos omprövas.
Det är viktigt att förskrivare och patienter är medvetna om
risken för allvarliga hudkomplikationer och om symtomen
på sådana. Strontiumranelat bör omedelbart sättas ut permanent om allvarliga hudkomplikationer skulle uppträda.
Data gällande säkerheten för produkten skilde sig inte på
ett kliniskt relevant sätt mellan den manliga studiepopulationen och tidigare studerade kvinnliga osteoporospopulationer.
En tvåårig postmarketingstudie för behandling av manlig
osteoporos planeras för att studera långtidseffekt och säkerhet
hos män efter långvarig behandling med strontiumranelat.
Data från två prekliniska studier granskades. I en råttmodell
med orkidektomerade råttor bevarade eller ökade strontiumranelat benmassan genom att minska orkidektomiinducerade ökningar i benomsättningen, vilket visades som
minskning i biokemiska markörer för benomsättning. Ökningarna i benmassa och bengeometriska parametrar hos
råttor efter behandling med strontiumranelat under 44
veckor, efter åtta veckors behandlingsfördröjning, var jämförbara med data för råttor som började behandlas omedelbart efter orkidektomi.
Data från en fas 1-studie i friska äldre män visade att PK
och PD efter peroral administrering av 2 g strontiumranelat
inte skilde sig från de data som i tidigare studier erhållits från
postmenopausala kvinnor. Populationskinetiska data insamlades från den kliniska studie som ligger till grund för godkännandet av den nya indikationen. Sammanfattningsvis
tyder farmakokinetiska data på liknande exposition av läkemedlet hos osteoporotiska män som hos osteoporotiska
kvinnor efter administrering av 2 g strontiumranelat per
dag. Effekten av läkemedlet på bentäthet tycks inte vara
könsrelaterad. Dosjustering bedömdes inte vara nödvändig i
en manlig population, jämfört med den tidigare studerade
kvinnliga populationen.
Läkemedelsverkets värdering
Den frakturskyddande effekten av Protelos är sedan tidigare studier väl dokumenterad hos äldre och mycket
äldre kvinnor med osteoporos av olika svårighetsgrad.
En ny klinisk studie under 12 och 24 månader i en
manlig osteoporospopulation visar en positiv effekt på
bentäthet som liknar den man tidigare har funnit hos
kvinnor. Strontiumranelat har därför godkänts även för
behandling av osteoporos hos män med ökad risk för
frakturer. Preparatet får anses ha samma plats i behandlingsarsenalen hos män som hos kvinnor. Nytillkommen
kontraindikation för förskrivning av preparatet till patienter som lider av eller som har lidit av ventrombos eller
som är immobiliserade ska beaktas.
Klinisk studie CL3-032
Studien var en prospektiv, placebokontrollerad dubbelblind
multicenterstudie med två års behandlingsduration. Den
inkluderade totalt 261 män med hög frakturrisk. Huvudanalysen gjordes efter ett år. Kaukasiska män som var minst 65
år gamla och som hade minst en riskfaktor för osteoporotiska
frakturer behandlades i denna öppenvårdsstudie. Inklusionskriterierna var valda för att samla en population som var
så lik som möjligt de populationer som ingick i registreringsstudierna för strontiumranelat för indikationen postmenopausal osteoporos. Patienter som tidigare behandlats med
läkemedel som påverkar bentätheten ingick inte i studien,
inte heller tilläts sådana läkemedel under studieperioden.
Tabell I. Relativ förändring i bentäthet L2–L4 (%) från baseline till sista mätvärde.
Lumbar L2–L4 BMC (g/cm2 )
S 12911
(N = 161)
Placebo
(N = 82)
Baseline
Mean ± SD
Min – Max
0.820 ± 0.098
0.607–1.175
0.847 ± 0.136
0.631 – 1.360
End
Mean ± SD
Min – Max
0.876 ± 0.106
0.632 – 1.230
0.860 ± 0.132
0.641 – 1.364
Relative changes from baseline to End (%)
Mean ± SD
Min – Max
7.05 ± 6.00
–10.46 – 30.32
1.72 – 4.44
–17.39 – 15.54
Stastistical analysis
E (SE)
5.32 (0.75)
95% CI
[3.86; 6.79]
p-value
< 0.001
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
83
monogr afier
Figur 1. Relativ förändring i bentäthet L2–L4 (%) från
baseline till månad 6 och månad 12 i studie CL3-032.
10
Mean % Change
8
6
4
2
0
0
-2
6
12
Months
Strontium Ranelate
Placebo
Figur 2a. Bentäthet i lårbenshalsen, relativ (%)
förändring från baseline till månad 6 och månad 12,
studie CL3-032.
Mean % Change
5
4
3
2
1
0
-1
0
6
12
Months
Strontium Ranelate
Placebo
Figur 2b. Bentäthet i totalhöft, relativ (%) förändring
från baseline till månad 6 och månad 12, studie
CL3-032.
Mean % Change
4
3
2
1
0
-1
0
6
12
Months
Strontium Ranelate
Placebo
84
•
Klinisk studie CL3-032, forts.
Genomsnittlig ålder i studiepopulationen var 72,7 år; genomsnittligt lumbalt BMD T-scorevärde var –2,6. Tjugoåtta
procent av studiepatienterna hade vid studiestart haft vertebrala frakturer.
Patienterna randomiserades 2:1 till strontiumranelat eller
placebo. Behandlingen gavs som en daglig dospåse, på kvällen före sänggående. Alla patienter fick också 800 IU D-vitamin samt 1 000 mg kalcium dagligen.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
Effekt
Den primära effektparametern var att visa effekten över tolv
månader på bentäthet (BMD) i ländryggen (L2–L4). Bentätheten i ländryggen mättes efter 6, 12, 18 och 24 månaders
behandling.
Bentätheten i kotkropparna L2–L4 ökade signifikant mer
(p < 0,001) i strontiumranelatgruppen än i placebogruppen
under tolv månaders observationstid. Skillnaden mellan behandlingsgrupperna var i samma storleksordning som skillnaden mellan behandlingsgrupperna efter tolv månaders behandling i de studier som låg till grund för godkännandet av
strontiumranelat för indikationen postmenopausal osteoporos (7,0 %).
Sekundära effektparametrar var att undersöka effekten av
strontiumranelat under tolv månader hos män med osteoporos med avseende på bentäthet i höften (lårbenshals respektive totalhöft) och på biokemiska markörer för bentäthet
(s-CTX, B-ALP, PINP, s-OC).
Bentäthet i lårbenshals liksom i totalhöft var signifikant
högre (p < 0,001) i den grupp som behandlades med strontiumranelat än i placebogruppen efter tolv månader i studie
CL3-032. Dessa skillnader mellan behandlingsgrupperna var
jämförbara med vad man tidigare sett i de studier med strontiumranelat som låg till grund för godkännandet av indikationen postmenopausal osteoporos. Benbildningsmarkören
B-ALP minskade inte signifikant i strontiumranelatgruppen
under tolv månaders observationsperiod i studie CL3-032,
medan benresorptionsmarkören s-CTX var signifikant högre
i placebogruppen än i strontiumranelatgruppen.
Studie CL3-032 hade inte statistisk styrka för att påvisa
någon statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna vad
gäller minskat antal kotfrakturer. Antal nya icke-vertebrala
frakturer som rapporterades i studien efter två år var sex patienter (3,5 %) i strontiumranelatgruppen och fyra patienter
(4,6 %) i placebogruppen. Incidensen av kotfrakturer under
de två studieåren var lägre i strontiumranelatgruppen än i
placebogruppen (5,1 % respektive 6,9 %).
Jämförelse mellan studier i män och i kvinnor
vad gäller effekt
Frakturrisken, mätt med FR AX-verktyget, skiljer sig åt mellan den manliga och de kvinnliga studiepopulationerna: Tioårsrisken för större osteoporotisk fraktur eller höftfraktur var
10,1 % respektive 5,4 % för männen i studie CL3-032 jämfört
med 24,3 % och 13,0 % för kvinnor i studierna av postmenopausal osteoporos. Tilläggsanalyser gällande behandlingseffekt i en riskmatchad kvinnlig och manlig population tyder
på jämförbar bentäthetsökning, även om direkt jämförbarhet
monogr afier
visas endast för bentäthet, som är surrogatendpoint, och inte
för frakturrisk.
En ny observationell icke-interventionsstudie över tre år
planeras för att utvärdera incidensen frakturer samt terapiföljsamhet och tolerabilitet för strontiumranelat hos osteoporotiska män. Studien planeras inkludera 3 000 män.
Säkerhet
Sekundär studieparameter med avseende på säkerhet var säkerheten hos män som fick 2 g strontiumranelat dagligen
oralt under ett år.
Patienternas exponering för läkemedlet, mätt som serumnivån av strontium, liknade den som tidigare observerats för
de kvinnor som ingick i registreringsstudierna för indikationen postmenopausal osteoporos. I studien på män exponera-
des två patienter för strontiumranelat under mer än 13 månader, 108 under 11–13 månader, åtta under 9–11 månader
och en under 0–9 månader.
De vanligast rapporterade biverkningarna i studien var
muskuloskeletala, härrörande från bindväv och ben (30,1 % i
strontiumranelatgruppen v.s. 39,1 % i placebogruppen),
gastrointestinala sjukdomar (30,1 % v.s. 29,9 %), infektioner
och infestationer (29,5 % v.s. 35,6 %). Vanligare i strontiumranelatgruppen än i placebogruppen var biverkningar inom
grupperna hjärtsjukdomar (16,2 % vs. 13,8 %) samt hud och
subkutan vävnad (14,5 % v.s. 11,5 %). Gruppen kärlsjukdomar (som uppvisade en högre incidens i strontiumranelatgruppen än i placebogruppen efter det första året, 11,0 % v.s.
8,0 %) visade vid slutet av andra studieåret en liknande incidens mellan båda grupperna i studien.
Tabell II. De vanligaste biverkningarna som rapporterades under 24 mån behandling i studie CL3-032.
System Organ class
S 12911
N = 173
Placebo
N = 87
n
%
n
%
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
52
30.1
34
39.1
Gastrointestinal disorders
52
30.1
26
29.9
Infections and infestations
51
29.5
31
35.6
Nervous system disorders
33
19.1
19
21.8
Vascular disorders
29
16.8
14
16.1
Investigations
28
16.2
13
14.9
Cardiac disorders
28
16.2
12
13.8
Skin & subcutaneous tissue disorders
25
14.5
10
11.5
Injury, poisoning and procedural complications
24
13.9
16
18.4
Renal and urinary disorders
23
13.3
10
11.5
Respiratory, thoracic and medistinal disorders
20
11.6
20
23.0
Metabolism and nutrition disorders
19
11.0
7
8.0
Blood and lymphatic system disorders
18
10.4
7
8.0
General disorders and administration site conditions
16
9.2
6
6.9
Eye disorders
14
8.1
5
5.7
Neoplasm benign, malignant and unspecified (incl. cysts and polyps)
14
8.1
10
11.5
Psychiatric disorders
9
5.2
6
6.9
Hepatobiliary disorders
8
4.6
2
2.3
Ear and labyrinth disorders
8
4.6
6
6.9
Reproductive system and breast disorders
6
3.5
0
0.0
Surgical and medical procedures
4
2.3
7
8.0
Endocrine disorders
1
0.6
2
2.3
Immune system disorders
0
0.0
1
1.1
ALL
153
88.4
84
96.6
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
85
monogr afier
Säkerhet, forts.
Tre dödsfall inträffade i studie CL3-032, varav två i strontiumranelatgruppen och ett i placebogruppen. De två döda
patienterna i strontiumranelatgruppen hade anamnes på
hjärtsjukdom; deras dödsorsaker var okända. Patienten i
placebogruppen dog av en hjärnblödning.
Andelen patienter i strontiumranelatgruppen som drabbades av allvarliga biverkningar var ungefär lika stor som i
placebogruppen (51 av 173 patienter: 29,5 % respektive 26 av
87 patienter: 29,9 %) under de två år som studien omfattade.
De vanligaste allvarliga biverkningarna i strontiumranelatgruppen var hjärtsjukdom (6,4 % v.s. 4,6 %) och gastrointestinal sjukdom (4,0 % v.s. 1,1 %). Beträffande hjärtsjukdomar
berodde den högre incidensen av allvarliga biverkningar i
strontiumranelatgruppen på två fall av myokardischemi och
hjärtarytmi (1,2 % v.s. 0 %). Fler patienter i strontiumranelatgruppen än i placebogruppen hade anamnes på hjärtarytmi (18,4 % v.s. 11,5 %). Gastrointestinala sjukdomar var
vanligare i strontiumranelatgruppen, framför allt beroende
på ljumskbråck (1,7 % v.s. 0 %). Fler patienter i strontiumranelatgruppen än i placebogruppen rapporterade bukbråck
(23,0 % v.s. 14,9 %).
Under första behandlingsåret rapporterade två patienter
i strontiumranelatgruppen en djup ventrombos. Under det
andra året rapporterade ytterligare en patient i samma grupp
en misstänkt lungemboli.
Jämförelse vad gäller säkerhet mellan studier i män
och i kvinnor
Det förelåg en högre förekomst av samtidig annan sjuklighet
i studie CL3-032 än i behandlingsstudierna för postmenopausal osteoporos. Framför allt var koronarsjukdom och
metaboliska sjukdomar vanligare bland männen (diabetes,
hyperkolesterolemi). Någon översjuklighet i hjärtsjukdomar
sågs inte i strontiumranelatgruppen bland kvinnorna.
Biverkningar i gruppen hudsjukdomar och subkutana
sjukdomar rapporterades också oftare hos männen i den aktuella studien (14,5 % vs. 11,5 %), än hos kvinnor i tidigare
studier (10,1 % vs. 8,3 %). Beträffande venös tromboembolism
var den årliga incidensen 1,06 % i strontiumranelatgruppen,
vilken är nära nog densamma som för hela den manliga befolkningen över 65 års ålder (0,96 % enligt data baserade på
en studie från den engelska öppenvårdsdatabasen GPRD).
Denna incidens hos män var något högre än den årliga incidens som observerades i studierna gällande postmenopausal
osteoporos (0,9 % i strontiumranelatgruppen).
I studie CL3-032 var incidensen avslutade behandlingar
på grund av biverkningar högre i strontiumranelatgruppen
(17,9 %; 31 av 173 patienter) än i placebogruppen (13,8 %;
12 av 87 patienter). I studierna av postmenopausal osteoporos var incidensen av avbrutna behandlingar på grund av
biverkningar högre i strontiumranelatgrupperna (18,1 %) än
i placebogrupperna (15,2 %).
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
EPAR (http://www.ema.europa.eu).
Digital publicering
Följande monografi publiceras på Läkemedelsverkets webbplats den 20 juni 2013, www.lakemedelsverket.se
(välj fliken Hälso- & sjukvård, och sedan monografier, värderingar). Den kommer också att tryckas i Information från
Läkemedelsverket 4/2013.
Eylea (aflibercept)
ATC-kod: S01LA05
Indikation
Eylea är avsett för vuxna för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD).
86
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
monogr afier
Triesence (triamcinolonacetonid)
ATC-kod: S01BA05
Injektionsvätska, suspension, 40 mg/mL
Alcon Sverige AB
Godkännandedatum: 2012-01-20. Decentral procedur.
Sammanfattning
Triesence har godkänts som ett diagnostikum för visualisering vid vitrektomi. De vattenolösliga triamcinolonpartiklarna
sedimenterar snabbt och synliggör strukturer, såsom membranbildningar i glaskroppen, vilket underlättar operationen.
Vid operationens inledning sprutas 1–4 mg (25–100 µL) in
i glaskroppen. Lösningen kan spädas (till exempel 0,05 mL
Triesence i 0,95 mL BSS, injektionsvolym 100 µL), då en
större injektionsvolym kan underlätta spridningen av triamcinolon. Eftersom triamcinolonpartiklarna sedimenterar är
det nödvändigt att skaka flaskan och snabbt aspirera önskad
mängd som omedelbart injiceras. Innan operationen avslutas
ska kvarvarande triamcinolon avlägsnas i så hög grad som
möjligt.
Triesence studerades i två små multicenter, utvärderarmaskerade, fas III-studier (totalt 92 patienter), där patienten
var sin egen kontroll (före och efter administrering). Procedurerna filmades och synligheten av fördefinierade glaskroppsstrukturer bedömdes av utvärderare (centraliserad
bedömning) som ej visste om filmen tagits före eller efter
administrering av Triesence. Utfallet av det primära effektmåttet, visualisering av strukturer i bakre segmentet som
bedömdes på en skala från 0 till 4 (”ej synligt” till ”tydligt
konturerat”), visade att visualiseringen av glaskroppsstrukturerna ökade med 2–3 steg i de två studierna (p < 0,0001).
Huruvida utfallet av kirurgin förbättras har ej studerats.
Efter vitrektomi är det svårt att särskilja biverkningar av
triamcinolon från förändringar orsakade av operationen.
Dessutom var studierna små och en obehandlad jämförande
kontrollgrupp saknas. Eftersom kvarvarande triamcinolon
ska avlägsnas innan operationen avslutas är det rimligt att
anta att risken för triamcinoloninducerade biverkningar är
låg. Dock rapporterades ett högt postoperativt ögontryck
hos 6 av 92 patienter och ett fall av retinal artärocklusion i
studierna.
Att notera är att säkerheten och effekten av detta preparat
inte har studerats vid terapeutiskt bruk, det vill säga då triamcinolon injiceras och kvarlämnas i glaskroppen.
Läkemedelsverkets värdering
Triesence är det första diagnostikum som godkänts för
att förbättra synligheten av strukturer i bakre segmentet
i samband vitreoretinal kirurgi. Då studiedata visade en
märkbart förbättrad synlighet av glaskroppsstrukturerna
och då riskerna förefaller små vid användning inom den
godkända indikationen bedöms Triesence vara av värde
för att underlätta operationen.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referens har inte granskats
av Läkemedelsverket.
Dyer D, Callanan D, Bochow T, et al. Clinical evaluation of the safety and
efficacy of the preservative-free Triamcinolone. Retina 2009;29:38–45. doi:
10.1097/IAE.0b013e318188c6e2.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
87
monogr afier
Veterinärmedicinska läkemedel
Trilyme
(inaktiverad Borrelia afzelii, Borrelia garinii och Borrelia
burgdorferi sensu stricto)
ATC-kod: QI07AB04
Injektionsvätska, suspension
Merial Norden A/S
Godkännandedatum: 2013-03-14. Ömsesidig procedur.
Indikation, dosering
För aktiv immunisering av hund från tolv veckors ålder,
för att inducera produktion av anti-OspA-antikroppar
mot Borrelia spp. (B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii
och B. afzelii).
Reduktion av borreliaöverföring är enbart undersökt i
laboratorieförsök, efter infestering med fästingar (insamlade
från en region med känd förekomst av borrelia). Under dessa
betingelser visades att ingen borrelia kunde isoleras från
huden hos vaccinerade hundar, medan borrelia kunde isoleras från huden hos ovaccinerade hundar.
Reduktion av borreliaöverföring från fästing till värddjur
har inte kvantifierats, och ingen korrelation är fastställd mellan en specifik nivå antikroppar och reduktion av borreliaöverföring. Effektiviteten av vaccinet mot en infektion som leder
till utvecklande av klinisk sjukdom har inte studerats.
Immunitetens insättande: En månad efter grundvaccinering. Immunitetens varaktighet: Ett år efter grundvacc­
inering.
Dos: 1 mL från tolv veckors ålder.
Administreringssätt: Subkutan administrering. Skaka injektionsflaskan väl före användning.
Grundvaccinering: Två doser med tre veckors mellanrum.
Revaccinering: Årlig revaccinering med en dos rekommenderas för att upprätthålla immuniteten. Detta schema är
dock ej undersökt.
Vaccinering bör genomföras före perioder av ökad fästingaktivitet för att full immunitet efter vaccinering ska hinna
utvecklas innan förväntad fästingexponering.
Sammanfattning av kliniska studier
Immunologiska egenskaper
Trilyme är ett inaktiverat vaccin innehållande tre serovarer
av Borrelia burgdorferi sensu lato (Borrelia afzelii, Borrelia
garinii och Borrelia burgdorferi sensu stricto). De i Sverige
vanligast förekommande serovarerna är B. afzelii och B.
garinii. Vaccinet ger upphov till ett serologiskt svar mot
OspA-antigen som uttrycks av borreliabakterier medan de
fortfarande befinner sig i fästingens tarm. Enligt litteratur-
88
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
data kan vaccininducerade antikroppar mot OspA hos värddjuret förhindra migrationen av borreliabakterier från fästingen till värddjuret då fästingen suger blod. Det finns
dock ingen fastslagen nivå antikroppar som medför skydd
mot infektion eller klinisk sjukdom.
Effekt
Effekten av vaccination studerades i två laboratoriestudier
där hundar infesterades experimentellt med fästingar insamlade från en region i Tjeckien där förekomst av borrelia
är känd. Det var dock inte möjligt att kontrollera infektionsdosen som individuella hundar utsattes för i studien då andelen fästingar som bar på respektive serovar av Borrelia
burgdorferi sensu lato varierade. Man beräknade att totalt
cirka 16 % av fästingarna bar på åtminstone en serovar. Det
primära effektmåttet var återisolering av borrelia i huden där
fästingen bitit, genom odling som konfirmerades med PCR.
Detta ansågs utgöra en indikation på att infektion hade
överförts från fästingen till hunden. Vävnad från lokal
lymfknuta, muskel och synovialmembran provtogs också
för att utvärdera eventuell spridning och etablering av infektion i värddjuret. Sekundära effektparametrar var serologi
och symtom på klinisk sjukdom. Två studier genomfördes
med denna infektionsmodell, en där 20 vaccinerade hundar
och 20 kontroller infekterades 28 dagar efter avslutad grundvaccination samt en studie där tio vaccinerade hundar och
två kontroller infekterades tolv månader efter vaccination.
Vid infektion 28 dagar efter vaccination kunde man hos
elva (55 %) av kontrolldjuren återisolera bakterien i huden i
anslutning till fästingbettet. Vid infektion tolv månader
efter vaccination återisolerades borrelia i huden hos båda
kontrollhundarna. Inte i någon av de två studierna kunde
borrelia återisoleras från huden hos någon av de vaccinerade
hundarna. Samtliga vaccinerade hundar i båda studierna
hade också antikroppar mot OspA för alla tre serovarerna av
Borrelia burgdorferi sensu lato. Ingen hund i vare sig vaccinerad grupp eller kontrollgrupp uppvisade kliniska symtom
på borrelios och vaccinets förmåga att förebygga klinisk
sjukdom kunde därför inte utvärderas. Hos vare sig vaccinerade djur eller kontroller kunde borrelia återisoleras från
annan vävnad i värddjuren (lokal lymfknuta, muskel samt
synovialmembran) vilket indikerar att infektionen inte
sprid­its utanför infektionsporten. Resultaten från infek-
monogr afier
tionsstudierna tyder på att borrelia inte fördes över från fästingarna till vaccinerade hundar och att vaccination gav
upphov till antikroppar mot OspA.
En mindre fältstudie omfattande 20 vaccinerade djur och
tio kontroller genomfördes vid en klinik i Tjeckien. De effektparametrar som utvärderades var serologi samt kliniska
symtom på sjukdom. Under studien sågs inga kliniska tecken
på borreliainfektion i vare sig kontrolldjur eller vaccinerade
hundar och det var oklart huruvida borrelia förekom i området under studieperioden. Vaccinerade djur uppvisade ett
serologiskt svar mot OspA, och antikroppar kvarstod ett år
efter vaccination.
Säkerhet
Säkerheten undersöktes i laboratoriestudier där tolv veckor
gamla valpar gavs maximal dos vaccin enligt rekommenderad
behandlingsregim. Endast lindriga och övergående lokala
reaktioner i form av svullnad upp till 7 mm i diameter sågs
hos enstaka hundar. Dessa läkte spontant inom fyra dagar.
En övergående ökning av kroppstemperaturen på upp till
1,5 ºC noterades också.
Läkemedelsverkets värdering
Trilyme är det första vaccinet för utveckling av antikroppar mot borrelios hos hund som godkänts i Sverige.
Borreliainfektion hos hund är vanligt förekommande i
landet, men andelen som utvecklar klinisk sjukdom till
följd av infektionen är låg. Vaccinet ger upphov till ett
antikroppssvar mot OspA. Dessa antikroppar bedöms
kunna motverka infektion med borrelia, men den nivå
som krävs för skydd mot infektion har inte fastställts.
Mot bakgrund av detta samt det faktum att kliniska
symtom vid borreliainfektion är ovanliga bedöms värdet
av vaccination vara begränsat.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
studierapporter som legat till grund för godkännandet.
Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
89
t lv
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Omprövning av bärsystem
TLV har omprövat bärsystem. Bärsystem är bra och viktiga
produkter men på grund av att de inte är nödvändiga för att
tillföra kroppen läkemedel kan de inte betraktas som förbrukningsartiklar. Därför beslutar TLV att bärsystem inte
längre ska ingå i läkemedelsförmånerna.
Bärsystem är ett tillbehör till infusions- eller inhalationsutrustning. Syftet med bärsystemen är att skydda utrustningen och underlätta användningen av den. Vi kan konstatera att patienter blir mer mobila med ett passande bärsystem.
Bärsystemen stämmer dock inte in på lagstiftningens definition av vad en förbrukningsartikel är eftersom det inte är
systemen i sig som tillför kroppen läkemedel, utan det är
infusions- eller inhalationsutrustningen som gör det.
Avsikten med omprövningen av bärsystem har inte varit
att spara pengar. Därför har TLV inte heller gjort någon
bedömning av om bärsystemen är kostnadseffektiva. Syftet
har istället varit att anpassa det befintliga sortimentet av
bärsystem inom läkemedelsförmånerna till den praxis som
gäller.
Bärsystem inom förmånen omsätter cirka 1,5 miljoner
kronor per år. TLV ser inte att användningen av systemen
kommer att minska i och med uteslutningen ur förmånerna.
Istället handlar det om en omfördelning av kostnaderna för
landstingen.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att bärsystem inte ska
vara subventionerade och inte ingå i läkemedelsförmånerna.
Beslutet träder i kraft den 1 december 2013.
Effentora ingår i högkostnadsskyddet
Effentora (fentanyl) används för behandling av genombrottssmärta hos vuxna cancerpatienter som redan behandlas med opioider som underhållsbehandling vid långvarig
cancersmärta.
Det finns sedan tidigare tre andra läkemedel med samma
verksamma substans och med samma indikation som
Effentora inom högkostnadsskyddet: Actiq, Abstral och
Instanyl. TLV bedömer att det är sannolikt att Effentora har
en likvärdig medicinsk effekt som de övriga läkemedlen mot
genombrottssmärta, även om det saknas jämförbara studier.
Det ansöka priset priset per dos är lägre jämfört med priset
för Actiq, Abstral och Instanyl.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Effentora ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 5 mars 2013.
Ny beredningsform av Fosrenol ingår
i högkostnadsskyddet
Fosrenol (lantan) oralt pulver används för att behandla hyperfosfatemi. Sedan tidigare ingår Fosrenol tuggtabletter i
högkostnadsskyddet. Den nya beredningsformen är ett alternativ främst för patienter som har besvär med att tugga.
Kostnaden för de båda beredningsformerna är densamma.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Fosrenol oralt pulver
ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 22 mars 2013.
Ny beredningsform av NovoRapid ingår
i högkostnadsskyddet
NovoRapid FlexTouch (insulin aspart) är en förfylld injektionspenna som kan användas vid behandling av patienter
med diabetes mellitus.
Vid jämförelse med de läkemedel som redan finns inom
högkostnadsskyddet och som innehåller samma verksamma
ämne bedömer TLV att NovoRapid FlexTouch har likvärdig
effekt som dessa. Priset är detsamma som för det billigaste
av de läkemedel som TLV har jämfört med.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att NovoRapid FlexTouch är kostnadseffektivt och ska vara subventionerat och
ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 22 mars 2013.
Detremin ingår nu i högkostnadsskyddet
utan begränsning
Detremin (kolekalciferol eller vitamin D3) orala droppar, är
ett läkemedel som är godkänt för behandling av olika former
av D-vitaminbrist med varierande svårighetsgrad. Detremin
beviljades subvention med begräsning i maj 2012. Företaget
har nu sänkt priset så att det blir detsamma per internationell
enhet D-vitamin eller lägre än de mest relevanta jämförelsealternativen som innehåller enbart D-vitamin och som finns
på den svenska marknaden.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
90
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
t lv
Detremin framstår som likvärdig i effekt gentemot de befintliga preparat som innehåller D-vitamin. Inget av dessa preparat har någon begränsning och eftersom det inte finns
någon anledning att förvänta sig att övriga kostnader skulle
skilja sig åt mellan behandlingarna är Detremin minst lika
kostnadseffektivt som dessa.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Detremin, orala
droppar, ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet utan begränsning.
Beslutet gäller från och med den 28 mars 2013.
Hygropax kommer inte att ingå
i högkostnadsskyddet
Hygropax (klortalidon) tabletter 25 mg är ett tiazidbesläktat
diuretikum och har indikationen hypertoni, ödem vid hjärtsvikt samt korttidsbehandling av annat ödem. Företaget som
står bakom produkten har inte visat att nyttan av Hygropax
motsvarar kostnaden.
De mest relevanta jämförelsealternativen till Hygropax är
tiaziddiuretika, det vill säga hydroklortiazid (Esidrex och
Hydroklortiazid Evolan) och bendroflumetiazid (Salures).
Dessa tillhör samma läkemedelsgrupp som Hygropax och
har samma godkända indikationer (indikation både vid hypertoni och ödem).
Salures har ett likvärdigt eller lägre pris jämfört med hydroklortiazid vid doser som bedöms ge likvärdig blodtryckssänkning och får därför anses som det mest relevanta jämförelsealternativet. Priset för Hygropax 25 mg är lägre än för
hydroklortiazid vid jämförbar dos, men högre per tablett
jämfört med Salures vid jämförbar dos om 5 mg.
Företaget har inte bifogat några jämförande studier som
visar på fördelar av klortalidon jämfört med bendroflumetiazid som motiverar det högre priset. Företaget har inte bifogat
någon hälsoekonomisk utvärdering som underlag för det
högre begärda priset. Det är därför inte visat att Hygropax är
ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Hygropax inte ska
vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 28 mars 2013.
Edurant ingår i högkostnadsskyddet
Edurant (rilpivirin) tillhör klassen icke-nukleosida RT-hämmare (NNRTI) och ska användas i kombination med andra
antiretrovirala läkemedel för behandling av infektion med
HIV-1 hos vuxna patienter som inte tidigare har behandlats
med antiretrovirala läkemedel och som har en virusmängd i
plasma ≤ 100 000 HIV-1 RNA-kopior/mL. Läkemedlet
finns i styrkan 25 mg, vilket också är normaldosen för
vuxna.
I de studier som låg till grund för Edurants godkännande
bedömdes läkemedlet ha likvärdig effekt jämfört med Stocrin, som innehåller substansen efavirenz. Efavirenz har
samma verkningsmekanism som Edurant. Det pris företaget
har begärt för Edurant är lägre än kostnaden för behandling
med Stocrin vid normaldosering. Behandling med Edurant ger
således likvärdig patientnytta som Stocrin till en lägre kostnad
och bedöms därmed vara ett kostnadseffektivt alternativ.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Edurant ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 28 mars 2013.
Ny styrka av Strattera ingår
i högkostnadsskyddet
Strattera (atomoxetin) i styrkan 100 mg, för behandling av
barn och ungdomar med ADHD, ingår nu i högkostnadsskyddet. Styrkan 100 mg är ett alternativ främst för patienter
som väger mer än 70 kg. Sedan tidigare ingår Strattera i lägre
styrkor i högkostnadsskyddet. Strattera 100 mg har samma
effekt och pris som Strattera 80 mg som också främst ska
användas av patienter som väger mer än 70 kg.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Strattera 100 mg
ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 28 mars 2013.
Licensläkemedlet Peratsin ingår
i högkostnadsskyddet
Peratsin (perfenazin) är ett läkemedel för behandling av psykoser och schizofreni samt kraftigt illamående och kräkningar.
För att en patient ska få läkemedlet måste Läkemedelsverket
först bevilja ett särskilt tillstånd, en så kallad licens. Licens
beviljas bara om godkända läkemedel inte kan ge ett tillfredsställande behandlingsresultat. Det innebär att antalet patienter som kommer att använda läkemedlet är begränsat.
TLV beslutar att licensläkemedlet Peratsin ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 19 april 2013.
Ny beredningsform av Budenofalk ingår
i högkostnadsskyddet
Budenofalk (budesonid), enterogranulat, är ett läkemedel
som används för att behandla kollagen kolit. Sedan tidigare
ingår beredningsformerna enterokapslar och rektalskum i
högkostnadsskyddet.
Budenofalk enterogranulat innehåller identiska granulatkorn som de befintliga enterokapslarna. Enterogranulatet
som finns i styrkan 9 mg ska tas en gång dagligen och enterotabletterna i styrkan 3 mg ska tas tre gånger dagligen.
Doseringen innebär i båda fallen en total dygnsdos av 9 mg
vid behandling av vuxna. Priset per milligram är lägre för
enterogranulatet än för enterokapslarna.
TLV bedömer att Budenofalk enterogranulat ger lika stor
patientnytta som Budenofalk enterokapsel till en lägre kostnad och att behandling med Budenofalk enterogranulat
därför är kostnadseffektivt till det ansökta priset.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
91
t lv
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Budenofalk enterogranulat ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 19 april 2013.
Snabbguide till TLVs beslut
Beviljas generell subvention
Effentora för behandling av genombrottssmärta vid cancer
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 5 mars 2013.
Fosrenol, oralt pulver, för behandling av hyperfosfatemi
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 22 mars 2013.
Ny beredningsform av NovoRapid, NovoRapid FlexTouch, för behandling av patienter med diabetes ingår i
högkostnadsskyddet sedan den 22 mars 2013.
Detremin för behandling av olika former av D-vitaminbrist ingår sedan den 28 mars 2013 i högkostnadsskyddet
utan begränsning.
Edurant för behandling av HIV-1 hos vuxna patienter
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 28 mars 2013.
Strattera i styrkan 100 mg för behandling av ADHD
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 28 mars 2013.
Licensläkemedlet Peratsin för behandling av psykoser
och schizofreni samt kraftigt illamående och kräkningar
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 19 april 2013.
Budenofalk i beredningsformen enterogranulat för behandling av kollagen kolit ingår i högkostnadsskyddet sedan
den 19 april 2013.
Avslag och uteslutningar
Hygropax för behandling av högt blodtryck, ödem vid
hjärtsvikt samt vid korttidsbehandling av annat ödem ingår
inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 27 mars
2013.
Utträde ur förmånerna den 22 februari 2013
Apotek Produktion och Laboratorier AB (APL)
Morfin APL, injektionsvätska, lösning, 20 mg/mL,
ampull, 10 × 10 mL
Natriumcitrat APL, infusionsvätska, lösning, 0,13 mmol/
mL, flaska, 1 000 mL.
Zinksulfat APL, koncentrat till infusionsvätska, lösning,
4,4 mg/mL, injektionsflaska, 10 mL.
Utträde ur förmånerna den 30 mars 2013
CSL Behring AB
Vivaglobin, injektionsvätska, lösning, 160 mg/mL, injektionsflaska 1 × 10 mL.
Vivaglobin, injektionsvätska, lösning, 160 mg/mL,
injektionsflaska 1 × 20 mL.
Vivaglobin, injektionsvätska, lösning, 160 mg/mL,
injektionsflaska 10 × 10 mL.
Vivaglobin, injektionsvätska, lösning, 160 mg/mL, injektionsflaska 10 × 20 mL.
Utträde ur förmånerna den 1 april 2013
Bayer AB
Betaferon, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning,
250 mikrog/mL, injektionsflaska + förfylld spruta, 15 × (1 injektionsflaska + spruta).
Meda AB
Amimox filmdragerad tablett, 500 mg, plastburk, 28
tabletter.
Amimox, filmdragerad tablett, 750 mg, tryckförpackning, 20 tabletter.
Novartis Sverige AB
Voltaren, injektionsvätska, lösning, 25 mg/mL, ampull,
5 × 3 mL.
Sandoz A/S
Fluconazol Hexal, infusionsvätska, lösning, 2 mg/mL,
injektionsflaska, 1 × 200 mL.
Lamotrigin Hexal, dispergerbar tablett, 100 mg, blister,
56 tabletter.
Lamotrigin Hexal, dispergerbar tablett, 200 mg, blister,
56 tabletter.
Lamotrigin Hexal, dispergerbar tablett, 25 mg, blister,
56 tabletter.
Triregol, dragerad tablett, blister, 13 × 21 tabletter.
Ramipril Hexal, tablett, 5 mg, plastburk, 100 tabletter.
Utträde ur förmånerna den 1 maj 2013
Mylan AB
Meloxicam Mylan, tablett, 15 mg, blister, 30 tabletter.
Meloxicam Mylan, tablett, 15 mg, blister, 100 tabletter.
Meloxicam Mylan, tablett, 7,5 mg, blister, 30 tabletter.
Meloxicam Mylan, tablett, 7,5 mg, blister, 100 tabletter.
Nefoxef, filmdragerad tablett, 120 mg, blister, 100
tabletter.
Nefoxef, filmdragerad tablett, 120 mg, blister, 30 tabletter.
Maprotilin Mylan, tablett, 75 mg, burk, 100 tabletter.
Felodipin Mylan, depottablett, 10 mg, blister, 100
depottabletter.
Felodipin Mylan, depottablett, 5 mg, blister, 28 tabletter.
Felodipin Mylan, depottablett, 5 mg, blister, 100 depottabletter.
Letrozol Mylan, filmdragerad tablett, 2,5 mg, blister,
100 tabletter.
Zolpidem Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 20
tabletter.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
92
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
t lv
Ciprofloxacin Mylan, filmdragerad tablett, 250 mg, blister,
10 tabletter.
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 40 mg, plastburk, 100 tabletter.
Clopidogrel Mylan, filmdragerad tablett, 75 mg, blister,
28 tabletter.
Clopidogrel Mylan, filmdragerad tablett, 75 mg, blister,
100 tabletter.
Lisinopril Mylan, tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter.
Lisinopril Mylan, tablett, 20 mg, blister, 100 tabletter.
Lisinopril Mylan, tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter.
Omeprazol Mylan, enterokapsel, hård, 20 mg, plastburk,
100 kapslar (2 × 50).
Omeprazol Mylan, enterokapsel, hård, 20 mg, blister,
56 × 1 kapslar (endos).
Pindolol Mylan, tablett, 5 mg, plastburk, 100 tabletter.
Ropinirol Mylan, filmdragerad tablett, 1 mg, plastburk,
84 tabletter.
Verapamil Mylan, tablett, 120 mg, burk, 100 tabletter.
Oestriol Mylan, tablett, 1 mg, plastburk, 1 000 tabletter
(endast för dosdispensering).
Nordic Drugs AB
Tradolan, injektionsvätska, lösning, 50 mg/mL, ampuller,
5 × 2 mL.
Nycomed AB/Takeda Pharma AB
Atenolol Nycomed, filmdragerad tablett, 100 mg, blister,
100 tabletter.
Atenolol Nycomed, filmdragerad tablett, 50 mg, blister,
30 tabletter.
Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 100 mg, blister, 28
kapslar.
Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 100 mg, blister, 7
kapslar.
Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 150 mg, blister, 1
kapsel.
Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 150 mg, blister, 4
kapslar.
Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 150 mg, blister, 6
kapslar.
Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 200 mg, blister, 28
kapslar.
Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 50 mg, blister, 98 × 1
(endos) kapslar.
Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 50 mg, blister, 7
kapslar.
Furix, tablett, 40 mg, burk, 1 000 tabletter (dosdispensering).
Mirtazapin Ethypharm, munsönderfallande tablett,
15 mg, blister, 30 × 1 tabletter.
Mirtazapin Ethypharm, munsönderfallande tablett,
30 mg, blister, 30 × 1 tabletter.
Mirtazapin Ethypharm, munsönderfallande tablett, 30 mg,
blister, 96 × 1 tabletter.
Mirtazapin Ethypharm, munsönderfallande tablett,
45 mg, blister, 30 × 1 tabletter.
Mirtazapin Ethypharm, munsönderfallande tablett,
45 mg, blister, 96 × 1 tabletter.
Nycolutamid, filmdragerad tablett, 150 mg, blister, 30
tabletter.
Nycolutamid, filmdragerad tablett, 50 mg, blister, 30
tabletter.
Pantoloc, enterotablett, 40 mg, blister, 100 × 1 tabletter
(A1).
Simvastatin Nycomed, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,
30 tabletter.
Simvastatin Nycomed, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,
100 tabletter.
Simvastatin Nycomed, filmdragerad tablett, 20 mg, blister,
100 tabletter.
Simvastatin Nycomed, filmdragerad tablett, 20 mg, blister,
30 tabletter.
Simvastatin Nycomed, filmdragerad tablett, 40 mg, blister,
100 tabletter.
Brexidol, tablett, 20 mg, blister, 7 tabletter.
Buprenotex, resoriblett, sublingual, 8 mg, blister, 7 resoribletter.
Orion Pharma AB
Valsartan Orion, filmdragerad tablett, 320 mg, blister, 98
tabletter.
Carvedilol Orion Pharma, filmdragerad tablett, 12,5 mg,
blister, 30 tabletter.
Carvedilol Orion Pharma, filmdragerad tablett, 6,25 mg,
blister, 100 tabletter.
Sandoz A/S
Losartan Sandoz, filmdragerad tablett, 100 mg, plastburk,
250 tabletter.
Paroxetin Hexal, filmdragerad tablett, 10 mg, burk, 250
tabletter.
Zolpidem Sandoz, filmdragerad tablett, 5 mg, blister,
100 × 1 tablett (endos).
Utträde ur förmånerna den 1 juni 2013
Meda AB
Cincain, ögonsalva, 0,5 %, tub, 1 g.
Mylan AB
Tamoxifen Mylan, tablett, 20 mg, plastburk, 250 tabletter.
Dorzolamid Mylan, ögondroppar, lösning, 20 mg/mL,
flaska, 3 × 5 mL.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
•
93
t lv
Orifarm Generics AB
Altifex, filmdragerad tablett, 120 mg, blister, 30 tabletter.
Sandoz A/S
Sparkal, tablett, 5 mg/50 mg, plastburk, 30 tabletter.
Atorvastatin Sandoz, filmdragerad tablett, 40 mg, blister,
30 tabletter.
Losartan Sandoz, filmdragerad tablett, 100 mg, blister,
10 × 5 tabletter (endos).
Risperidon Sandoz, filmdragerad tablett, 4 mg, blister, 30
tabletter.
Risperidon Sandoz, filmdragerad tablett, 3 mg, blister,
30 tabletter.
Risperidon Sandoz, filmdragerad tablett, 2 mg, blister,
30 tabletter.
Risperidon Sandoz, filmdragerad tablett, 1 mg, blister,
30 tabletter.
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl.
I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera
på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
94
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 3 : 2 013
B
Tidigare nummer
2: 2013
5: 2012
Tema:
Enteral läkemedelsadministrering
Tema:
Indikationer för antibiotikaprofylax
i tandvården
Monografier:
Constella (linaklotid)
Forxiga (dapagliflozin)
Humira (adalimumab)
Certifect (fipronil/metopren/amitraz)
Information från Läkemedelsverket 2012(24)2
Monografier:
Benlysta (belimumab)
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation
Menveo
Nimenrix
Information från Läkemedelsverket 2012(23)5
1: 2013
Supplement: 2012
Tema:
Icke godkända läkemedel
Tema:
Läkemedelsbehandling
– dosering av antibiotika till gris
Monografier:
Incivo (telaprevir)
Victrelis (boceprevir)
Nevanac (nepafenak) – ny indikation
Zinforo (ceftarolinfosamil)
Atopica (ciklosporin)
Cardalis vet. (benazepril + spironolakton)
Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid)
– ny indikation
Prascend (pergolidmesilat)
Purevax Rabies
Information från Läkemedelsverket 2013(24)1
Information från Läkemedelsverket 2012(23)supplement 1
6: 2012
4: 2012
Tema:
Handläggning av faryngotonsilliter
i öppen vård
Tema:
Försäljning av receptfria läkemedel
Utveckling av läkemedel mot HIV
Monografier:
Caprelsa (vandetanib)
Daxas (roflumilast)
Fluenz (vaccin mot influensa)
Gilenya (fingolimod)
Signifor (pasireotid)
Zelboraf (vemurafenib)
RevitaCAM (meloxikam)
Veraflox (pradofloxacin)
Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L.,
fructus [munkpepparfrukt])
Information från Läkemedelsverket 2012(23)6
Monografier:
Ameluz (5-aminolevulin syra)
Dexdor (dexmedetomidin)
Plenadren (hydrokortison)
Remicade (infliximab) – ny indikation
Information från Läkemedelsverket 2012(23)4
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]