Inflammatoriska
systemsjukdomar
Autoimmun serologi
Petra Neregård, MD PhD
Reumatologkliniken
Danderyds sjukhus AB
2015-04-23
Autoimmunitet och autoimmuna
sjukdomar
Paul Ehrlich -1900
Den första definitionen av
autoimmunitet
– Om de effektormekanismer som
används i kroppens självförsvar
vänds mot kroppen själv, skulle de
leda till ett tillstånd av
”Horror Autotoxicus”
Paul Ehrlich 1854-1915
Nobelpris 1908
Nutida definition av autoimmunitet
En B-och/eller T-cellsreaktivitet riktad mot
kroppsegen vävnad
men….
Övergående autoimmunitet förekommer i normala,
friska individer
Kronisk autoimmunitet, när immunförsvaret inte
kan eliminera autoantigenet
vävnadsskada autoimmun sjukdom
Möjliga stimuli för autoantikroppsproduktion
Specifik immunisering av autoantigen
– Sympatisk oftalmi
Ospecifik frisättning av autoantikroppar
– polyklonal B-cellsaktivering, fr.a. vid infektioner,
neoplasmer
Specifikt exogent stimulus strukturellt relaterat till
autoantigenet
– anti-idiotypa antikroppar
– molecular mimicry, korsreaktion
Specifikt exogent stimulus strukturellt orelaterat
till autoantigenet
Autoimmuna sjukdomar
Organspecifika autoantikroppar
Riktade mot cellkomponenter i något enskilt organ
Ex vis:
Autoimmun thyroidit
Antikroppar mot
thyreoglobulin, TSH-rec
mm
Diabetes mellitus
Langerhans öar
Perniciös anemi
parietalceller
Addisons sjukdom
binjurebark
Pemfigus
hudens
intercellulärsubstans
Myastenia gravis
acetylcholinreceptorer
Goodpastures syndrom glomeruli basalmembran
Autoimmuna sjukdomar
Icke organspecifika autoantikroppar
Riktade mot allmänt förekommande cellkomponenter eller
proteiner i serum
Ex vis:
Reumatoid artrit
SLE
Sjögrens syndrom
Mixed connective tissue
disease
Sklerodermi
Polymyosit
Antifosfolipidantikroppssyndrom
Wegeners granulomatos
Användning av icke-organspecifika
autoantikroppar
Artritsjukdom
IgM-RF
CCP
(ANA)
Vaskulit
ANA
ANCA
GBM
Inflam
systemsjukdom
ANA
DNA, Sm
SSA, SSB
antiRNP
Trombos, missfall
Kardiolipin-ak
Lupus antikoagulans
Läkmedels-SLE
Histoner
Muskulatur
Jo-1
Anti-RNP
Raynaud, sklerodermi
ANA
Centromerer, Scl-70
antiRNP
Vanligaste autoantikroppsanalyserna
Dessa bör ni behärska som icke-reumatologer
CCP
- anti- cyklisk citrullinerad peptid
RF
- reumatoid faktor
ANA
- antinukleära antikroppar =
kärnantikroppar
ANCA
- anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp
APL
- anti-phospholipid-antikroppar
– ACLA - anti-kardiolipin-antikroppar
Reumatoid faktor, RF
Immunoglobulin riktat mot Fcdelen av IgG
Förekommer i ~1,5% av
populationen, varav hälften
friska
IgM-RF
IgA-RF
IgG-RF
Anti -citrullinerade peptider
(anti-CCP, ACPA)
Autoantikroppar (anti-fillagrin, anti-keratin) med mycket
hög specificitet men lägre sensitivitet för RA.
Riktade mot citrullinerade rest-peptider från
proteinnedbrytning.
Anti-CCP är till stor hjälp för bedömning av
nydebuterade polyartriter.
– Ger ledtråd om sämre prognos.
Kärnantikroppar (ANA)
Samlingsbegrepp för alla autoantikroppar
riktade mot något antigen som finns i
cellkärnan - således en screeninganalys
Olika IFL-mönster
Svaras från lab med substrat, mönster
och semikvantitativ mängd
– ex vis ANA (Hep-2) homogen 800
Arbetsgång vid ANA-analys
”Specifika ANA“
•dsDNA
•SS-A/Ro
•SS-B/La
Verifiera med immunodiffusion
•RNP
•Sm
Screening med
immunofluorescens
IFL-mönster
•Homogen
•Kornig
•Nukleolär
•Centromer
•Scl-70
(topoisomeras)
•Centromerer
•Jo-1
Verifiera med ELISA
Multiplex ELISA
Sjukdomsassociationer
Kornig IFL
Förekomst vid respektive diagnos
SS-A (anti-Ro)
SS-B (anti-La)
anti-Sm
anti-U1-RNP
anti-Scl-70
anti-Jo1
SCLE 80%, pSS 70%, SLE 40%, sSS 9%,
Anti-centromer
Systemisk skleros, begränsad 70%
pSS 60%, SLE 15%, sSS 3%, enstaka friska
SLE 30%, rasskillnader, ovanlig i Sverige
hög titer MCTD 96%, SLE 40% lägre titrar
Systemisk skleros, diffus 30%
Polymyosit 30%, Dermatomyosit 5%
Anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp
(ANCA)
Riktad mot olika enzymer i granulocytens cytoplasma
C-ANCA (cytoplasmatiskt)
– PR3-ANCA (Proteinas 3)
– Wegeners granulomatos 60-70%,
– 90% vid generaliserad sjukdom.
Aktivitetsmarkör!
P-ANCA (perinukleär)
–
–
–
–
MPO-ANCA (Myeloperoxidas)
Systemiska vaskuliter 9%, främst vid nefrit
SLE 21%, ej vid nefrit!
RA utan vaskulit 12%
Icke-organspecifika autoantikroppar
Subklassificera inflammatoriska
systemsjukdomar, inkl RA, där diagnosen är
säker eller mycket sannolik oberoende av
analysutfallet.
Bidra med ofullständig diagnostisk
information vid sannolik inflammatorisk
systemsjukdom. Neg utfall säger ofta mest.
Möjligen prognostisk markör för
patientpopulationer, aldrig enskild patient.
Förekomst av autoantikroppar är ej
diagnostiskt och utesluter ej heller
diagnoser
Avsaknad av autoantikroppar utesluter ej
inflammatorisk systemsjukdom
Påvisande av dsDNA, C-ANCA eller GBM
fordrar alltid fortsatt utredning eller
medicinsk åtgärd
Systemisk/organspecifik autoimmun sjd
Organ Specific
Graves' disease
Vitiligo
Hashimoto's thyroiditis
Autoimmune hemolytic anemia
Autoimmune polyglandular syndrome
Autoimmune thrombocytopenic purpura
Type 1 diabetes mellitus
Pernicious anemia
Insulin-resistant diabetes mellitus
Myasthenia gravis
Immune-mediated infertility
Multiple sclerosis
Autoimmune Addison's disease
Guillain-Barré syndrome
Pemphigus vulgaris
Stiff-man syndrome
Pemphigus foliaceus
Acute rheumatic fever
Dermatitis herpetiformis
Sympathetic ophthalmia
Autoimmune alopecia
Goodpasture's syndrome
Organ Nonspecific (Systemic)
Systemic lupus erythematosus
Granulomatosis with polyangiitis (Wegener's)
Rheumatoid arthritis
Antiphospholipid syndrome
Systemic necrotizing vasculitis
Sjögren's syndrome
Organmanifestationer
m. fl.
Inflammatorisk systemsjukdom
Allmänsymtom
Trötthet
Feber
Sjukdomskänsla
Nedsatt aptit
Viktnedgång
Systemisk lupus erythematosus (SLE)
Lupus canis
SLE
Klassifikationskriterier utarbetade av American College of Rheumatology 1982
Fjärilsexantem
2.
Diskoida hudutslag
3.
Fotosensitivitet, (onormala utslag)
4.
Munsår, vanligen i gommen, sett av läkare
5.
Artrit (icke erosiv artrit, 2 eller fler leder)
6.
Serosit (pleurit och/eller perikardit)
7.
Nefrit (proteinuri > 0.5g/dygn eller patologiskt sediment)
8.
Neuropsykiatrisk sjukdom (epilepsi eller psykos)
9.
Hematologisk sjukdom (hemolytisk anemi eller leukopeni <
4000/mm3 eller lymfopeni < 1.5 /mm3 eller trombocytopeni <
100000/mm3)
10. Immunologisk störning (positiv anti dsDNA eller positiv anti-Sm
eller falskt pos Wassermanreaktion)
11. Antinukleära antikroppar (ANA)
1.
För diagnos krävs 4 eller fler av 11 kriterier
Systemisk lupus erythematosus (SLE)
Vanligaste symtom
Debutsymtom
Artrit/artralgi
Hud
53 %
19 %
– Diskoid LE
9%
– Fjärilsexantem 9%
– Annat
1%
Nefrit
Feber
EP
Raynaud
Pleurit
Perikardit
Anemi
6%
5%
3%
3%
3%
3%
2%
Rörelseorgan
Hjärta-Lungor
Hud-Slemhinnor
Nervsystem
Blod
Mag-tarmkanal
Njure
>90 %
80 %
70 %
60 %
50 %
40 %
30 %
SLE och hud
Solkänslighet
Diskoida förändringar (DLE)
– Skiv/ ringformat
– Atrofiska partier, fjällande
– Ärrläkning, depigmentering
Fjärilsexantem
Subakut kutan lupus (SCLE)
Morbilliformt exantem
SLE och
Rörelseorgan
Ledinflammation
debutsymtom > 50 %
Artrit (ej destruktiv)
Mer senskidor än vid RA
– Svanhalsdeformitet
– Ulnardrift
UTAN röntgenförändring
Myosit med proximal
muskelsvaghet
Nervsystem
CNS
– Kognitiva störningar vanliga
– Milda psykiska besvär
– Stroke (ischemisk sjukdom med
infarkt) ~15%
Särskilt vid APL-syndrom
– Epilepsi ~10%
– Svåra psykoser ~10%
– M fl många olika ovanliga
symtom
PNS
– Polyneuropati
– Mononeuritis simplex / multiplex
SLE och njure
Subklinisk immunkomplexdeposition ~ 100%
Kliniskt betydelsefull glomerulonefrit ~25-30 %
Akut debut med allmänsymtom och feber, många organ
eller
Smygande med diskreta allmänsymtom, skummande
urin, hematuri med korniga och hyalina cylindrar
Oftast symtomlös tills nefrotiskt syndrom utvecklats
Lupusnefrit
WHO-klassificering
– Klass I
Lindrig mesangial SLE-nefrit
– Klass II
Mesangioproliferativ SLE-nefrit
– Klass III
Fokal SLE-nefrit
– Klass IV
Diffus segmentell (IV-S) eller (IV-G) global SLE-nefrit
– Klass V
Membranös SLE-nefrit
– Klass VI
Avancerad skleroserande SLE-nefrit
SLE och
Hjärta
Perikardit
Perimyokardit
Liebman-Sachs endokardit
Lunga
Pleurit > 50 %
Lungvaskulit
Alveolit med
fibrosutveckling
Diafragmapares
Lungemboli och pulmonell
hypertension vid APS
SLE och
Blod
Leukopeni
Trombocytopeni
Immunologi
ANA > 95%
Anti-DNA ~60%
SSA
Hemolytisk anemi
Hyperimmunoglobulinemi
Komplementkonsumtion
Systemisk lupus erythematosus
6-8
Förekomst
– 5 individer / 100 000 / år insjuknar i Sverige
– Prevalens 70-80 /100 000 (~1500 i SLL)
Prognos
– 1950
50% 5-årsmortalitet
– 2000-talet
5-årsöverlevnad
10-årsöverlevnad
15-årsöverlevnad
93 %
85 %
76 %
1
SLE - Behandling
Undvika UV-strålning, östrogen, ibuprofen
NSAID (ej ibuprofen!)
Kortison
Plaquenil (antimalariamedel)
Methotrexate
Cyklofosfamid (Sendoxan)
Azatioprin (remissionsbevarande)
Mykofenolatmofetil (Cellcept)
Systemisk lupus erythematosus
Graviditet
– Maternella risker
Njurskada
hypertoni med preeklampsi
Puerperiet
ökad risk för skov
– Fetala risker
Moderns njurskada hypertoni med placentasvikt
Tidig spontanabort
Sen spontanabort
I.u. fosterdöd
Prematurbörd
Läkemedelstoxicitet
Kardiolipinantikroppar -risk för missfall
SSA-antikroppar Ro 52 risk för fetalt hjärtblock,
neonatal lupus
Diagnos?
Diskoida hudutslag /SLE
Bild från Eular On-Line Course on Rheumatic Diseases 2007-2009
Diagnos?
Bild från Eular On-line cours on
Rheumatic Diseases 2007-2009
Neonatal Lupus
• Passivt överförda IgG
•
•
•
•
Bild från Eular On-line cours on
Rheumatic Diseases 2007-2009
antikroppar mot
SSA/Ro och SSB/La
från mor. Kommer via
placenta.
Ger symtom hos
barnet så länge ak
finns kvar.
SLE
Sjögrens syndrom
Mammor utan symtom
med antikroppar.
Antifosfolipidantikroppssyndromet (APS)
Primärt
– ”Avknoppat” från SLE på 80-talet
Sekundärt vid SLE
Kliniska kriterier
1. Missfall
2. Tromboser (venösa eller arteriella)
Symtom
Livedo reticularis
Stroke-risk, Multi-infarktdemens
Lång APTT
Trombocytopeni
EJ VASKULITER!! Mikrotomboser.
Anti-fosfolipid-antikroppar (aPL)
Laboratoriekriterier
1.
Antikardiolipin, IgG eller IgM (medelhöga till höga värden)
2.
Lupus antikoagulans, en funktionell koagulationsanalys in vitro
pos vid 2 eller fler tillfällen med minst 6 v intervall
–
Falskt pos WR (Wassermanns reaktion vid syfilis)
Förekommer vid
SLE i 40% men bara en liten andel har kliniska symtom
APS (minst ett kliniskt och ett laboratoriekriterium)
Ischemisk hjärtsjd
Friska äldre 12%
Friska yngre 2%
Behandling APS
Avstå från p-piller eller östrogenbeh
Antikoagulantia
– Heparin/lågmolekylärt heparin, waran, ASA
Catastrophic APS
– Glukokortikoider
– Plasmaferes
– Iv immunoglobulinbeh
Sjögrens syndrom
Primärt Sjögrens syndrom
Ett tillstånd med systemisk kronisk inflammation av
okänd orsak, vilket karakteriseras av nedsatt
exokrin körtelfunktion, huvudsakligen tår- och
spottkörtlar.
Histopatologiskt ses ektopisk bildning av lymfoid
vävnad och i exokrina körtlar kan fokala
lymfocytinfiltrat påvisas
Typiskt är förekomst av olika autoantikroppar,
främst SSA och SSB.
Klassifikationskriterier SS
AECC (Amerikansk Europeiska klassifikationskriterierna
2002)
1.Betydande subjektiv muntorrhet eller salivkörtelsvullnader.
2.Betydande subjektiv ögontorrhet, där tårersättningsmedel krävs minst 3
gånger dagligen.
3.Objektiv muntorrhet patologisk vilosialometri (≤ 1,5 ml/15 min)
4.Objektiv ögontorrhet patologisk Schirmertest (≤ 5 mm/5 min)
5.Förekomst av anti-SSA eller anti-SSB antikroppar i serum från patienten.
6.Patologisk läppbiopsi. Vid förekomst av ≥ 1 lymfocytfokus (anhopning
av 50 lymfocyter) per 4 mm2 snittyta kallas PAD-bilden för fokal
sialoadenit, som är det vid Sjögrens syndrom klassiska fyndet.
För diagnos ska 4 av de 6 kriteriepunkterna uppfyllas, inkluderande
antingen kriterium 5 eller 6. Diagnosen kan också ställas genom
uppfyllande av 3 av de 4 objektiva kriterierna (kriterium 3-6).
Sjögrens syndrom
Glandulära manifestationer
keratoconjunctivitis sicca
xerostomi
aseptisk sialadenit
rhinitis sicca
atrofisk gastrit
vaginitis sicca
hudtorrhet
torra övre och nedre luftvägar
Sjögrens syndrom
Extra-glandulära manifestationer
Periepitelialt
Extra-epitelialt
Övriga
Lungor, hjärta
Hud
Rörelseorgan
– Pleurit
– Perikardit
– Interstitiell
pneumonit med
lungfibros
Njurar, urinvägar
– Interstitiell nefrit
med renal tubulär
acidos
– Rec UVI
Lever
– Autoimmun
hepatit
– Leukocytoklastisk
– Artralgier
vaskulit
– Urtikariavaskulit
– Vaskulitsår
– Icke-erosiv artrit
Nervsystem
– Mononeuritis
simplex / multiplex
– Polyneuropati
– Möjligen kognitiv
störning?
– Myosit
Cirkulation
– Bifasiska
Raynaud-fenomen
Blodbildande organ
– Lymfadenopati
– Trombocytopeni
– Hemolytisk anemi
Endokrina organ
– Tyroidit
Sjögrens syndrom
Andra orsaker till
siccasymtom
läkemedelsbiverkan
antikolinergika/ antidepressiva
Diuretika mfl
ålders-relaterad körtelatrofi
arbete vid dataskärm
psykisk sjukdom (ångest, depression)
Hepatit C
diabetes mellitus
amyloidos
Sarkoidos
Lymfom
strålbehandling
Utredning
Anamnes
Mät tårflöde
– Schirmers test
Bedöm kornea
– Färga med RoseBengal
Mät vilosalivation
SS-A? SS-B?
Läppspottkörtelbiopsi
Sjögrens syndrom, primärt och sekundärt
SLE
MCTD
RA
Sjögrens
syndrom
PBC
thyroidit
m fl
Systemisk
skleros
Dermatomyosit
Sjögrens syndrom
9
Förekomst
– Prevalens 500 /100 000 (~10000 i SLL)
Hälften primärt, hälften sekundärt
– 7 % av RA-patienter har sekundärt Sjögrens
syndrom, men ~30% har torrhetsbesvär
1
Sjögrens syndrom, uppföljning
Allmänläkare
Okomplicerad primär SS
utan extraglandulära
manifestationer
Primär SS med
extraglandulära
manifestationer som ej
behöver terapi
Sekundär SS om ej
bakomliggande sjukdom
behöver specialistvård
Reumatolog
Extraglandulära
manifestationer som
kräver systemisk terapi
Behandling -Sjögren
Lokalbehandling-Symptomatisk behandling
– Tårersättning
– Salivstimulerande- viktigt med god tandvård
Det finns ingen effektiv systemisk terapi
Systemisk skleros
Endotelcellskada med intimahyperplasi
Inflammation med perivaskulär infiltration av mononukleära
celler
Ökad förekomst av matrixproteiner
– Fibros i hud och inre organ
Klassifikationskriterier–Systemisk skleros
Huvudkriterium
Proximal sklerodermi (symmetrisk förtjockad
indurerad och stram hud proximalt om MCP
eller MTP leder)
Bikriterier
Sklerodaktyli (förtjockad indurerad och stram
hud på fingrar och tår)
Pitting scars (indragna ärr på eller
substansförlust av fingertoppar)
Bilateral, basal lungfibros på rtg
För diagnos krävs huvudkriteriet el 2 av 3
bikriterier
Huden
Diffus svullnad
Förtjockad
Fäster vid underlaget
Hudcirkulationen
Bifasiska Raynauds fenomen
Hudens cirkulation
Ärr på fingertopparna,
”pitting scars”
Sår på fingertopparna
Telangiectasier
Förkalkning i
underhuden
Stramhet över leder
Alveolit, lungfibros
Andfåddhet, hosta
Inre bindväv
Stel matstrupe
– Sväljningssvårigheter
– Äter långsamt
Tarm
Nervinklämning
”Raynaud” i inre organ
Kyla
Kärlsammandragning
i njurar
Nedsatt blodflöde
Stigande blodtryck
Ytterligare
kärlsammandragning
Handläggning
Alltid specialistremiss
Hudvård
Svår Raynaud, fingersår
– Värme, nitroglycerinsalva
Sura uppstötningar
– Hög huvudända på sängen
– PPI
Svårighet att få i sig näring
– Täta små puré-måltider
Kalciumflödeshämmare
Ilomedin
Cyklofosfamid, steroider
Förvirrande terminologi
Sklerodermi
– Lokaliserad sklerodermi
– Begränsad sklerodermi
– Diffus sklerodermi
Systemisk skleros
CREST
Sklerodaktyli
Rembrandt van Rijn: Nakenstudie
Sklerodermi
Diffus form
– Scl-70 (topoisomeras)
Begränsad form
– Centromer-antikroppar
Sklerodermi
Förekomst
9
1
– Incidens 2-8 /1 milj /år
Prognos
– 10-årsöverlevnad, begränsad form ~70 %
– 10-årsöverlevnad, diffus form ~20 %
– Pulmonell hypertension / lungfibros vanligaste
dödsorsaken
– Tidigare hypertensiv renal kris
Paul Klee: Equilibrist (1923)
Paul Klee: Död och eld (1940)
Polymyosit och dermatomyosit
Polymyosit
Smygande debut av
– Proximalt nedsatt muskelkraft
– Proximalt nedsatt muskeluthållighet
Skuldror, nacke, lår, bäcken
– Symmetrisk utbredning
– Muskelvärk kan förekomma
Dermatomyosit
– Gottrons papler
Sträcksidor fingrar, handleder,
armbågar, knän
– Heliotropt erytem
– Rodnad på hals och bröst
Inklusionskroppsmyosit
Sekundär myosit
– SLE, Sjögren, MCTD mf
Polymyosit och dermatomyosit
Utredning
Klinisk bild
– Muskelsvaghet
– Nedsatt uthållighet symmetriskt i prox muskulatur
CK, myoglobin
EMG (spontanaktivitet,fibrillationer)
Muskelbiopsi
Anti- Jo 1-antikroppar
MR av muskulatur, ödem?
Vid påvisad myosit
Alltid specialistremiss
Interstitiell lungsjukdom?
Myokardpåverkan?
Polymyosit och dermatomyosit
Diagnoskriterier
1. Symmetrisk proximal muskelsvaghet.
2. Positivt muskelbiopsifynd med muskelfibernekroser,
degeneration och regeneration av muskelfibrer, förekomst
av mononukleära cellinfiltrat
3. Förhöjda serumnivåer av muskelenzymer - CK, aldolas,
myoglobin, LD, ALAT ASAT.
4. ANA, specifika antikroppar (t ex anti-Jo-1, anti-Mi-2, antiSRP) kan förekomma
5. Typiska EMG-fynd: låg amplitud, polyfasiska
motorenhetpotentialer, fibrillationer
6. Typiska hudutslag vid dermatomyosit
Möjlig diagnos =2 kriterier
Trolig diagnos =3 kriterier
Definitiv diagnos =4 kriterier
Polymyosit, dermatomyosit
Förekomst
1
2
– Årlig incidens 0,5-0,8/100 000
– Prevalens 5-11/100 000
– Medelålder vid insjuknande ca 55 år
– Juvenil myosit incidens 1,9/miljon
Barndom
5
Association till malignitet
– Polymyosit x1,5
– Dermatomyosit ca x4,5
1
Fertil vuxen
ålder
Behandling - myosit
Prednisolon 0,75-1mg/kg/dag
Azathioprin
Methotrexate
Mykofenolatmofetil (Cellcept)
Fysisk aktivitet
Mixed connective tissue disease (MCTD)
Har drag av flera definierade
inflammatoriska systemsjukdomar
– Systemisk skleros
– SLE
– Polymyosit
Höga titrar av anti-U1RNP antikroppar
Vanligen bifasisk Raynaud, artralgi, artrit,
nedsatt esofagusmotilitet, ”puffy hands”,
sicca-symtom, myosit och sklerodaktyli
Diskussion om ”egen” sjukdomsentitet eller en en
övergångsform till annan inflam systemsjukdom
Jämför UCTD (Undifferentiated Connective Tissue
Diasease), sjukdom i tidiga fas omöjlig att klassificera
Slut !
