INTRAOPERATIV STRÅLBEHANDLING VID BRÖSTBEVARANDE BEHANDLING
AV TIDIG BRÖSTCANCER
– EN PROSPEKTIV KOHORTSTUDIE.
INTRAOPERATIV STRÅLBEHANDLING VID BRÖSTBEVARANDE BEHANDLING
AV TIDIG BRÖSTCANCER
– EN PROSPEKTIV KOHORTSTUDIE.
STUDIEPROTOKOLL
Version 4, 2016-03-03
Huvudprövare
Docent Göran Liljegren
Gö[email protected]
Kirurgiska kliniken, Universitetssjukhuset
701 85 Örebro
Docent Johan Ahlgren
[email protected]
Onkologiska kliniken, Universitetsjukhuset
701 85 Örebro
Med Dr Bengt Johansson
[email protected]
Onkologiska kliniken, Universitetsjukhuset
701 85 Örebro
Specialistläkare Åsa Wickberg
[email protected]
Kirurgiska kliniken, Universitetssjukhuset
701 85 Örebro
Sammanfattning
Prospektiv fas III studie av intraoperativ strålbehandling till kvinnor med tidig
bröstcancer.
Denna prospektiva, studie baseras på erfarenheterna från TARGIT-A studien som
publicerades 2010. Där randomiserades drygt 2000 patienter med små (max 35 mm) tumörer
mellan extern strålbehandling med fotonstrålning och intraoperativ strålbehandling med
50kV- röntgenstrålning i sårhålan i samband med eller efter bröstbevarande kirurgi. Efter 4
års uppföljning var resultaten likvärdiga betr. lokalt återfall. TARGIT-A studien har sedan
fortsatt att rekrytera och har stängt för inklusion under våren 2012 när cirka 3500 patienter
inkluderats. En uppdatering av studien publicerades 2014. De tidiga resultaten höll fortfarande
efter 5 års uppföljning.
Den strålbehandlingsmetod som använts i denna studie är inte tidigare använd för detta
ändamål i Sverige. Däremot har nyligen en pilotstudie med brachyterapi levererad till
bröstvävnaden på liknande sätt nyligen avslutats. De preliminära resultaten beträffande
genomförande, logistik och tidiga strålbiverkningar har visat att behandlingen är väl
genomförbar. Vi vill nu utvidga studien till en multicenterstudie där enheter som använder
samma metod som i TARGIT-A studien eller den brachyterapimetod vi använt samlar sina
data i en prospektiv kohortstudie. Som kontrollpatienter slumpas patienter som fått extern
strålbehandling efter bröstbevarande behandling från det nationella bröstcancerregistret.
Patienter 50 års ålder med unikfokala tumörer 30 mm på den preoperativa
mammografiutredningen, utan kliniska tecken på axillära metastaser som opererats med
adekvat resektionsmarginal och bedöms behöva tillägg med postoperativ strålbehandling kan
inkluderas i studien. Vid lobulär histologi som är en känd riskfaktor för lokalt återfall kan
patienten ej inkluderas i studien. Inkusionen baseras på pre- och postoperativa data.
Det primära effektmåttet är lokalt återfall i det behandlade bröstet och överlevnad. Sekundära
effektmått är livskvalitet mätt med EORTC QLQ-C30, EQ-5D, stråltoxicitet och kostnader.
Studien är pragmatisk i så måtto att övrig behandling med såväl hormonell som cytostatikabehandling sker enligt reglerna i regionalt vårdprogram.
Registreringsnummer i FoU i Sverige: idxxxxxx
Göran Liljegren
Bengt Johansson
Johan Ahlgren
Åsa Wickberg
1
Introduktion
2
Syfte
3
Etiska aspekter
4
Studieupplägg
5
Patientselektion
6
Behandlingar
7
Toxicitet
8
Dokumentation och uppföljning
9
Studieorganisation
10
Formella krav
11
Referenser
12
Appendix
Patientinformation
Flödesschema
Inklusionsformulär
QLQ-C30
EQ-5D
1. Introduktion
Randomiserade studier har visat att bröstbevarande kirurgi i kombination med postoperativ
strålbehandling ger jämförbara resultat betr. överlevnad jämfört med modifierad radikal
mastektomi (1,2). Postoperativ radioterapi minskar risken för lokalt återfall med cirka 2/3
jämfört med enbart kirurgi. Meta-analyser av randomiserade studier är utförda och
uppdaterade i 5 års intervaller sedan 1985. Dessa visar att vart 4:e lokalt återfall efter
bröstbevarande kirurgi inom 10 år leder till 1 dödsfall i bröstcancer inom 15 år (3).
Flera studier har visat att det varit svårt att hitta en patientgrupp med så låg risk för lokalt
återfall att strålbehandling i samband med bröstbevarande kirurgi helt kan undvaras (4-7).
Några faktorer som minskar risken har dock kunnat fastställas. De viktigaste är hög ålder,
tumörer utan metastasering till axillen och duktala cancrar med låg Elston-grad (4,8,9).
Försök att behandla äldre kvinnor, oftast >70 år, med hormonkänsliga tumörer med
antiöstrogen i stället för att ge postoperativ strålbehandling har gett lovande resultat (5,6).
Traditionellt har strålbehandling vid bröstbevarande kirurgi utförts under 3-5 veckor
postoperativt med start cirka 1 månad efter operationen. Då har hela det kvarvarande bröstet
behandlats. Erfarenheter från de tidigare studierna är att så många som 90% av de lokala
återfallen uppstår i det tidigare operationsområdet. Därför har försök gjorts att ge
strålbehandlingen bara till den del av bröstet där ursprungstumören var belägen. År 2007
visades i en randomiserad studie att sådan behandling var jämförbar med extern
strålbehandling av hela det kvarvarande bröstet (10). Uppdateringar av rekommendationer och
guidelines har senare slagit fast att begränsad bestrålning av kvarvarande bröst i vissa fall kan
vara ett alternativ till bestrålning av hela det kvarvarande bröstet efter en bröstbevarande
operation (11-12).
Sedan slutet av 1990-talet har försök gjorts att utforma en förenklad strålbehandlingsmetod
som kan ges i samband med den primära bröstoperationen eller som ett alternativ till
postoperativ strålbehandling vid ett kortvarigt ingrepp i en andra operation när postoperativa
data från PAD visar att sådan behandling kan vara lämplig.
Den mest använda metoden är att ge strålbehandling med röntgenstrålning i sårhålan i
anslutning till operationen. Denna strålbehandling ges med en annan strålkvalitet, ca 50 kV,
och har andra egenskaper än extern fotonstrålning som ges via en accelerator.
Röntgenstrålning har en mycket begränsad räckvidd och når bara ett par cm ut i omgivande
vävnad och därför kan man med enkla medel som vid vanlig peroperativ röntgenundersökning
ge behandlingen på en vanlig operationssal utan ombyggnad för strålskydd.
Sedan början på 2000-talet har en omfattande randomiserad multicenterstudie pågått i Europa,
USA och Australien med en strålbehandlingsutrustning, Intrabeam, som byggts för detta
ändamål. Studien hade fram till 2010 inkluderat drygt 2000 patienter som randomiserades
mellan IORT och extern strålbehandling. Med en uppföljning på 4 år sågs ingen skillnad i
lokala återfall mellan grupperna (13). Studien har sedan fortsatt att inkludera patienter och
slutade inkludera patienter i juni 2012 då cirka 3500 patienter inkluderats. Uppdateringen av
studien som redovisades nyligen med 5 års uppföljning visade att de tidiga resultaten stod sig.
Skillnaden i lokalt återfall var 2% till fördel för den externa strålbehandlingen vilket låg inom
den på förhand uppsatta kliniskt signifikanta skillnaden på max 2.5% som uppsattes som
hypotes för att anse behandlingarna som likvärdiga.
Metoden har också använts i en annan prospektiv kohortstudie bland patienter med kontraindikation till extern strålbehandling med lika goda resultat ´beträffande lokalt återfall (14).
Dessutom har metoden använts vid tilläggsbehandling till extern strålbehandling när det
bedömts att en extra ståldos behövt ges till operationsområdet, s.k. boost (15,16). Ur
biverkningssynpunkt har inga alvarliga biverkningar konstaterats (13,17,18). Denna studies
resultat har varit omdiskuterad men har godkänts för primärbehandling av bröstcancer i bl.a.
USA och Australien. En utvärdering pågår i England av National Institute for Health and Care
excellence (NICE) inför ett eventuellt godkännande inom den offentliga sjukvården i England
(NHS). Utlåtandet beräknas komma i november 2015.
Intraoperativ strålbehandling studeras också i en annan studie (ELIOT) bl.a. i Italien. Här ges
stålbehandlingen med elektronstrålning på operationssalen via en mobil lineär accelerator. För
att skydda hjärta och lungor läggs en tunn blyplatta in under bröstkörtelvävnaden. Dessutom
sker hela operationen och strålbehandlingen i en operationssal med stålskyddsmaterial i
byggnaden. Resultat från denna studie är i överensstämmelse med TARGIT-A studien men
man har valt att avvakta längre uppföljning innan man kan avgöra om den är likvärdig med
extern strålbehandling(19).
Ytterligare en annan teknik finns som också är under utvärdering. Här läggs en uppblåsbar
ballong in i operationshålan (Mammosite) i vilken en strålkälla införs, via vilken 3.4Gy två
gånger/per dag ges under 5 dagar polikliniskt (20). Efter 5 års uppföljning hade lokalt återfall
uppkommit hos 3.8% av de behandlade.
På strålbehandlingsavdelningen, Onkologiska kliniken, USÖ har man lång erfarenhet av
interstitiell och intrakavitär efterladdningsbehandling med ”high dose rate” (HDR)
brachyterapi vid gynekologisk cancer och prostatacancer. Här används olika typer av
applikatorer i vilka en strålkälla förs in vid behandlingstillfället. Strålningen sker med
fotonstrålning från Iridiun-192 med energin 380kV inne i vävnad (interstitiellt) eller i hålrum
(intrakavitärt). Denna apparatur har utnyttjas i en nyligen genomförd pilotstudie på 50
patienter som genomgått bröstbevarande operation för bröstcancer enligt samma doseringsoch behandlingsprincip som Intrabeam® i TARGIT-A studien.
De preliminära resultaten visar att logistiken fungerar med implantation av applikator,
uppvakning på postoperativ enhet, transport till strålbehandlingsavdelning, genomförande av
strålbehandlingen, avlägsnande av applikator i lokalbedövning, sårförslutning och utskrivning
samma dag. Proceduren tog totalt cirka 3 timmar att genomföra. Detta förfarande testades på
25 patienter. Vi testade också att ge behandlingen direkt på strålbehandlingsavdelningen
genom att öppna såret i lokalbedövning och applicera applikatorn i sårhålan i ett andra
ingrepp när tillgång till PAD-svar fanns. Även detta förfarande testades på 25 patienter. Vi
erfor att det när behandlingen gavs vid primära ingreppet var lättare att få god kontakt mellan
applikator och bröstvävnaden mätt med datortomografi före stålbehandlingen än när
applikatorn opererades in i att andra ingrepp. I det första scenariot visade PAD att 3 patienter
behövde få kompletterande extern strålbehandling på grund av preoperativt icke känd
multifokalitet av ductal cancer in situ (DCIS). I det andra scenariot var kontakten mellan
appliaktorn och bröstvävnaden sämre och i ett fall kunde behandlingen inte genomföras på
grund av detta. Ingen patient i pilotstudien bedömdes behöva genomgå kompletterande
mastektomi. Enstaka postoperativa sårinfektioner inträffade i ett fåtal fal i båda grupperna
men ingen patient fick strålbiverkningar till följd av strålbehandlingen. På grund av dessa
erfarenheter vill vi i fortsättningen koncentrera oss på att behandla patienter endast vid det
primära bröst-ingreppet även om det då inte föreligger att fullständigt bröst-PAD vilket
kommer att resultera i att en viss del av patienterna kan behöva få kompletterande extern
strålbehandling postoperativt. Behandlingen vid operationstillfället blir då att betrakta som en
s.k. boost med förstärkt strålbehandling i själva tumörbädden. Vi vill också bredda studien till
att samla all information om denna behandling i Sverige genom att alla de enheter som har
tillgång till IOBT och de som väljer att inköpa Intrabeam® eller motsvarande utrustning kan
ansluta sig till studien.
2. Syfte
Syftet med denna studie är att under god kontroll i en prospektiv multicentrisk kohortstudie på
1300 patienter studera HDR-IOBT, intraoperativ strålbehandling given med tillgänglig
kommersiell utrustning med röntgenstrålning som t.ex Intrabeam® som engångsbehandling
på kvinnor som opereras med bröstbevarande ingrepp. Preoperativ utredning ska indikera att
tumören är möjlig att avlägsna i sin helhet med tillfredställande marginal av frisk vävnad vid
den preoeprativa utredningen. Vi väljer att ge behandlingen till kvinnor i medelåldern eller till
äldre kvinnor där vi vet att risken för lokalt återfall är lägre än bland yngre kvinnor. Vi väljer
också att utesluta patienter med lobulär cancer, som ofta är multifokala och har en högre risk
för lokalt återfall samt patienter med spridning till axillen som ofta ändå kommer att bli
aktuella för extern strålbehandling. Tumörstorlek har satts till max 30 mm eftersom större
tumörer än så oftare också har metastaser i axillen. Övrig medicinsk behandling med cellgifter
och antihormonell behandling förutses ges enligt gällande vårdprogram.
Primärt effektmått är lokalt återfall i samma bröst och överlevnad. Sekundära effektmått är
kosmetiskt resultat, livskvalitet och kostnader. Livskvalitet studeras med två validerade
livskvalitetsformulär, EORTC-QLQ-C30 och EQ-5D. Som kontrollgrupp kommer patienter
som genomgår extern strålbehandling efter bröstbevarande operation vid anmälda till det
nationella bröstcancerregistret att användas. Kontrollerna slumpas ut från registret för
patienter opererade med bröstbevarande kirurgi som fått extern strålbehandling postoperativt
matchade för ålder, tumörstadium, tumörstorlek och tumörtyp
3. Etiska aspekter
Äldre patienter med lång resväg till en strålbehandlingsavdelning väljer idag ofta att få hela
bröstet bortopererat då de bedömer att resor till och från en strålbehandlings-avdelning blir för
besvärliga om de väljer en bröstbevarande operation även om detta skulle vara möjligt utifrån
preoperativa tumördata. Denna ojämlikhet mellan kvinnor av olika ålder och med olika närhet
till en strålbehandlingsavdelning är ur etisk synpunkt tveksam.
Att avstå från strålbehandling helt och som kompromiss ersätta den med antihormonell
behandling, minskar risken för lokalt återfall till viss del men ersätter inte helt den skyddande
effekten av strålbehandling.
Denna nya strålbehandlingsmetod har en potential att utjämna denna ojämlikhet över olika
åldrar och med olika närhet till strålbehandling genom att på ett enkelt sätt ge en god
återfallsförebyggande behandling i nära anslutning till det operativa ingreppet. Metoden är
också tids- och resursbesparande för såväl patient som sjukvård.
Metoden är fortfarande ny och betydligt mindre utprovad i ett långt perspektiv än extern
strålbehandling varför patienter som deltar i denna studie kan löpa en något högre risk för
lokalt återfall än patienter som behandlas med extern strålbehandling.
En annan viktig etisk aspekt är att använda nuvarande strålbehandlingsresurser och
strålbehandlingsutrustning på ett optimalt sätt. Med HDR- IOBT kan befintlig utrustning
användas effektivare och externa strålbehandlingsresurser till viss del frigöras och komma
patienter med andra tumörsjukdomar till godo, t.ex. genom minskade väntetider.
Studien kommer att prövas av den regionala Etikprövningsnämnden i Uppsala och patienter
kommer att informeras både muntligen och skriftligen samt ge sitt skriftliga samtycke före
inklusion i studien.
4. Studieupplägg
Detta är en prospektiv kohortstudie för att studera risken för lokalt återfall (primär
effektvariabel), kosmetiskt resultat, livskvalitet, överlevnad och kostnader. Som kontroller för
den primära effektvariabeln (lokalt återfall) används patienter opererade och strålbehandlade
med konventionell extern radioterapi under samma månad, i samma ålder ( ±2 år), med
samma tumörstorlek ( ±3mm) och med samma receptorstatus anmälda till det nationella
bröstcancerregistret.
Rekrytering: Första patient beräknas kunna inkluderas i studien våren 2016.
Sista patient har rekryterats när 1200 patienter har inkluderats.
Uppföljning sker i 10 år.
Statistik:
Då de preliminära resultaten av pilotstudien visar att metoden kan genomföras
med god logistik, låg toxicitet, god patienttillfredsställelse och bra ekonomi
planeras nu en stor multicentrisk ”non- inferiority” studie.
Enligt data från det regionala bröstcancerregistret i Uppsala- Örebroregionen Är
risken för ett lokalt recidiv efter bröstbevarande kirurgi och konventionell extern
radioterapi i den aktuelle patientgruppen 5% efter 5 år. Om man för ekvivalens
accepterar en incidens av lokalt recidiv som är maximalt 2.5% högre med HDRIOBT efter 5 års uppföljning med 80% ”power” (ensidigt test) behöver 1159
patienter inkluderas.
Säkerhet:
En analys av brösttoxicitet av strålbehandlingen enligt LENT-SOMA som är en
etablerad 4-gradig skala planeras efter 2 års uppföljning av patienterna (21).
Tidig toxicitet följs enligt ”Common Toxicity Criteria” (CTC) (22).
5. Studiepopulation
Konsekutiva patienter som diskuteras på preoperativ multidisciplinär konferens
och uppfyller inklusionskriterierna för studien behandlade på deltagande
kliniker.
Inklusionskriterier
Mammografi och ultraljud visar avgränsad (unifokal) tumör
Inga kliniska tecken eller ultraljudstecken på patologiska lymfkörtlar i axillen
eller kliniska tecken på fjärrmetastaser.
Histologiskt verifierad ER+ bröstcancer.
cT1-T2 ( 30 mm) c/pN0 cM0
Ålder 50 år
Informerat samtycke
Exklusionskriterier
Multifokalitet på preoperativ bilddiagnostik
Klinisk undersökning eller utraljud visar misstänkta axillmetastaser eller
fjärrmetastaser.
ER- på preop. mellannålsbiopsi.
Ålder <50 år
Avböjer deltagande i studien
Tillbakadragande från studien
Patienten drar tillbaka sitt samtycke.
Tillbakadragande till följd av för litet avstånd mellan hud och sårhåla
(<5 mm) eller för perifert belägen tumör. Beslutas vid preoperativ MDTkonferens eller operatör peroperativt.
Studiens ev. avbrytande
Styrgruppen beslutar att studien ska avbrytas i förtid enligt uppgjorda kriterier:
-Otillräcklig inklusion.
-Oförutsedd hög toxicitet av strålbehandlingen
-
Toxicitet grad V hos någon patient.
Mer än 3 fall av toxicitet grad IV bland de första 20
behandlade patienterna.
Mer än 5 fall av toxicitet grad IV bland de första 50
behandlade patienterna.
-Nya data från TARGIT-A studien som motiverar avbrytande av studien.
6. Behandlingar
Kirurgi
Alla patienter genomgår ett bröstbevarande ingrepp, antingen som en partiell mastektomi
eller sektorresektion, utifrån pat. individuella förutsättningar. Syftet är att uppnå en god lokal
kontroll med makroskopiskt 1 cm fri marginal i sidled med bibehållet gott kosmetiskt resultat.
Djupet av resektionen i bröstet bestäms av tumörens storlek och läge i bröstet samt volymen
av det aktuella bröstet. I många fall kommer resektionen att nå och inkludera fascia pectoralis.
Vid ytligt belägna tumörer rekommenderas hudexcision.
Preparatröntgen utförs alltid på icke palpabla tumörer som preoperativt ska vara indikerade.
Sentinel node biopsi utan påvisande av makrometastas ska utföras på alla patienter.
Slutligt PAD ska visa radikal operation utan behov av reoperation eller i PAD preoperativt ej
känd multifokalitet bedömt vid gemensam postoperativ multidisciplinär konferens.
Strålbehandling
HDR eller röntgenstrålning
Behandlingen ges vid den primära operationen. Huden ovan tumören mobiliseras och hålls
undan med ett par hållsuturer eller lyfts upp med ett par små kompresser. Den största möjliga
applikatorn väljs för att säkerställa att kulans yta ska ha tät kontakt med tumörbädden och
suturer appliceras i bröstvävnaden så att den ligger tätt an mot applikatorn. Vid operationens
slut ges lokalbedövning. En tunn kompress inläggs subkutant för att hålla undan huden från
strålkällan.
Vid de kliniker som saknar erfarenhet av metoden rekommenderas att applikatorns läge i
bröstet kontrolleras med datortomografi av thorax på de 10 första patienterna i studien. Vid
perifert och/eller ytligt belägna tumörer där applikatorns yta är närmare än 5 mm från huden
avstår man från behandling på grund av hög risk för ogynnsamma kosmetiska effekter i huden
om applikatorns läge inte enkelt kan justeras.
En strålkälla av Iridium-192 införs centralt i applikatorn och ges en energi av 360 kilovolt.
Därvid åstadkoms en dos på 20 Gy på applikatorns yta som ges till tumörbädden. Denna dos
avtar snabbt med avståndet från applikatorns yta och är halverad cirka 2 cm ut i omgivande
bröstvävnad. Behandlingstiden bestäms av applikatorns diameter och är vanligen mellan 5
och 15 minuter och bestäms genom uträkning av sjukhusfysiker.
Patienten fjärrövervakas under strålbehandlingen i det strålskyddade behandlingsrummet och
ingen personal får vistas där under pågående strålbehandling. Efter strålbehandlingen försluts
såret med resorberbart suturmaterial och behandlingen avslutas.
De kliniker som väljer att införskaffa Intrabeam® eller annan utrustning som levererar
röntgenstrålning ger behandlingen på samma operationssal som bröstoperationen utförs på
följer behandlingsprotokollet för TARGIT-A studien.
Konventionell radioterapi
Patienter med slutligt PAD som visar att tumörens egenskaper inte uppfyller
inklusionskriterierna för behandling med enbart IOBT (t.ex. multifokalitet, multicentricitet,
diameter > 30 mm, utbredd cancer in situ eller otillräckliga marginaler som inte bedöms
behöva åtgärdas med reresektion, axillmetastaser) ges en konventionell extern
strålbehandling. För dessa patienter blir den intraoperativa strålbehandlingen en extra ståldos,
s.k. boost. Dessa patienter ombeds att fylla i livskvalitetsformulären EORTC-QLQ-C30 och
EQ-5D och genomgå fotodokumentation för att fungera som kontrollpatienter.
Logistik
Patienter som inkluderas i studien med ledning av enbart preoperativa data från klinisk
undersökning, mammografi, ultraljud och vävnadsprov får sin behandling vid
primäroperationen. Direkt efter behandlingen avlägsnas applikatorn och såret försluts.
Patienten är då färdigbehandlad med operation och strålbehandling. Om mikroskopisk
undersökning av operationspreparatet skulle visa överraskande fynd av utbredd växt av
förstadier till cancer, så kallad cancer in situ, eller fler tumörhärdar än som kunde utläsas av
den preoeprativa utredningen ges dessa patienter även tillägg av extern strålbehandling under
3-5 veckor postoeprativt, d.v.s. också konventionell behandling. Detta beräknas behöva ske
hos 5-10% av fallen. För patienter som inkluderas på detta sätt beräknas behandlingstiden
efter tumörens avlägsnande ta cirka 120 minuter i anspråk. Under denna tid kommer den
lokalbedövning som lagts vid operationens slut att verka i de flesta fall. Om inte bedövningen
räcker läggs mer bedövning efter behov.
Övrig behandling
Behandlingen kan enligt pilotstudien genomförs utan antibiotikaprofylax. Om deltagande
klinik ändå vill ge antibiotikaprofylax rekommenderas (T Eusaprim Forte, en dos).
Medicinsk tilläggsbehandling med cellgift eller hormoner sker enligt regionalt eller nationellt
vårdprogram.
Toxicitet
Klassification och gradering av bieffekter sker enligt ”Common Toxicity Criteria” (CTC)
och registreras på ett särskilt formulär som finns i appendix till detta protokoll (21). All akut
toxicitet i huden fotograferas och följs med fortlöpande fotodokumentation. All sen toxicitet
dokumenteras enligt LENT-SOMA score (20).
Allvarliga bieffekter definieras som alla bieffekter med dödlig utgång, livshotande bieffekter,
bieffekter som förlänger sjukhusvård, bieffekter som orsakar handikapp som kräver medicinsk
behandling för att förhindra permanent funktionsnedsättning eller skada och all grad IV
toxicitet. Datum för skadans inträffande och dess läkning dokumenteras liksom vidtagna
behandlingsåtgärder, t.ex. antibiotikabehandling.
Vid dödsfall förordas obduktion för att säkerställa dödsorsak om denna inte är uppenbar av
andra skäl.
Dokumentation och uppföljning
Före behandling ska förutom allmän medicinsk dokumentation följande uppgifter registreras.
tumörens lokalisation i bröstet (klockslag)
om tumören är palpabel eller ej
cytologisk och histopatologisk verifiering
applikatorns läge i bröstvävnaden (avstånd till hud och bröstkorgsvägg) för de
10 först opererade patienterna.
beräknad stråldos till riskorgan (hjärta och lungor) för de 10 först opererade
patienterna.
Uppföljning sker första gången 2-4 veckor efter HDR-IOBT behandlingen för registrering av
tidiga sidoeffekter av behandlingen. Nästa besök sker efter 6 månader. Därefter görs årliga
kliniska och mammografiska kontroller av båda brösten upp till 10 år postoperativt. Vid
kontrollerna efter 1 månad, 1, 3 och 5 år fyller patienterna i EORTC-QLQ-C30 och EQ-5D
som sammanlagt tar cirka 10 minuter att fylla i och deltar efter 1, 3 och 5 år i fotografisk
dokumentation av kosmetiskt resultat.
Studieorganisation
Registrering av patienter
Före inklusion i studien diskuteras patienten vid multidiciplinär pre- och postoperativ
konferens för nyupptäckta och nyopererade patienter med bröstcancer. Vid konsensus och
skriftligt accepterat samtycke av patienten ifylls registreringsblanketten som insändes till
Clinical Research Support (CRS) Universitetssjukhuset Örebro. På CRS förvaras en lista på
alla inkluderade patienter med personnummer och namn. Separat från denna finns en kodlista
där varje patient tilldelats en avidentifierad kod. Båda listorna förvaras inlåsta på säker plats
på CRS.
Monitorering
1. Utvärdering av inklusions- och exklusionskriterier
2. Dokumentation av ansvarig läkare eller utsedd forskningssjuksköterska
3. Underskrift av rapporteringsblanketter av ansvarig läkare eller utsedd
forskningssjuksköterska
4. Revidering inklusive korrigering av dokumentationen samt efterfrågan av utebliven
dokumentation
5. Validering av data
6. Påminnelselista inför besök och utskick av rapporteringsblanketter samt
livskvalitetsformulär
7. Alla händelser betr. ev. återfall rapporteras enligt gällande rutin till resp. regionalt
cancercentrum och CRS.
Protokollsavvikelser
Varje form av avvikelse från protokollet ska noga dokumenteras och vi behov diskuteras med
ansvariga huvudprövare för studien.
Formella krav
Försäkring
Inga andra försäkringar tecknas för patienterna som ingår i studien än den av huvudmannen
tecknade allmänna patientförsäkringen.
Patientinformation och skydd av data
Alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna informeras muntligt och skriftligt om
studien av ansvarig läkare som träffar patienten i samband med första besöket när tumören har
upptäckts eller i samband med återbesök efter operation när PAD är klart och det går att
bedöma om strålbehandling kan ges i form av HDR-IOBT.
Patienten måste ges tillräcklig tid för eftertanke och beslut och behöver inte ange skäl till att
avstå från deltagande i studien. I sådant fall ges konventionell extern strålbehandling. Dessa
patienter erbjuds att fylla i livskvalitetsformulären och fungera som kontrollpatienter.
Vid information ska patienten meddelas:
Typ av bröstcancer
Allmän prognos
Möjliga behandlingsalternativ
Avsikt med studien
Möjliga förväntade bieffekter
Uppföljningens utformning
Tillförsäkran om att data behandlas konfidentiellt.
Meddelas att samlade data om patienten kontrolleras av auktoriserad
monitorerare.
Ges möjlighet att besluta om deltagande i livskvalitetsutvärderingen och den
kosmetiska utvärderingen.
All publicering av studieresultaten sker på gruppnivå utan möjlighet för
utomstående att röja deltagande individers identitet.
Etik
Studieprotokollet kommer att underställas den regionala etikprövningsnämnden i Uppsala för
beslut. Godkännande krävs före studiestart.
Patientansvarig läkare är ansvarig för att genomförandet av studien sker i överensstämmelse
med Helsingforsdeklarationen som senast reviderades 1996 och i enlighet med god klinisk
praxis.
Publikationer och studieregistrering
Resultaten från studien kommer att publiceras i en internationell vetenskaplig tidskrift.
Publiceringen sker enligt riktlinjer och rekommendationer överenskomna mellan redaktörer
för medicinska tidskrifter (Vancouverdeklarationen). Publikationer är endast tillåtna efter
beslut av huvudprövarna. Efter den första publikationen är varje centrum fritt att publicera
resultat från sina egna patienter.
Författarordning vid den första publikationen bestäms av huvudprövarna. I ett appendix
kommer en lista på alla centra som bidragit med patienter i studien samt namn på ansvarig
onkolog och kirurg att publiceras.
Arkivering av data
Ansvarig läkare på USÖ förvarar på säker plats en kopia på studieprotokoll,
etikprövningsnämndens beslut, patientidentifieringslista, varje patients skriftliga samtycke
och kopia på rapporteringsformulär. Vid monitorering måste alla primära data vara
tillgängliga för monitorerare. Efter att studien stängts ska studiedata lagras på säker plats i
minst 10 år.
Referenser
1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER, et al. Twentyyear follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and
lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med
2002;347(16):1233-41.
2. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, Greco M, Saccozzi R, Luini A, et al. Twentyyear follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with
radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002;347(16):1227-32.
3. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data on 10 801 women in
17 randomised trials. Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG).
Lancet 2011;378:1707-1716.
4. Liljegren G, Holmberg L, Bergh J, Lindgren A, Tabar L, Nordgren H, et al. 10-Year
results after sector resection with or without postoperative radiotherapy for stage I
breast cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1999;17(8):2326-33.
5. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, Cirrincione C, McCormick B, Shank B, et al.
Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or
older with early breast cancer. N Engl J Med 2004;351(10):971-7.
6. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, Trudeau ME, Merante P, Pintilie M, et al.
Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with
early breast cancer. N Engl J Med 2004;351(10):963-70.
7. Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, Wickerham DL, Mamounas EP, Fisher ER, et al.
Tamoxifen, radiation therapy, or both for prevention of ipsilateral breast tumor
recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter
or less. J Clin Oncol 2002;20(20):4141-9.
8. Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans E, et al. Effects of
radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local
recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet
2005;366(9503):2087-106.
9. Verschraegen C, Vinh-Hung V. Re: Breast-conserving surgery with or without
radiotherapy: pooled-analysis for risks of ipsilateral breast tumor recurrence and
mortality. J Natl Cancer Inst 2004;96(14):1111-2.
10. Polgar C, Fodor J, Németh G et al. Breast-conserving treatment with partial or whole
breast irradiation for low-risk invasive breast carcinoma--5-year results of a
randomized trial. Int. J Radiat Oncol Biol Phys 2007 Nov 1;69(3):694-702. Epub 2007
May 25.
11. Polgar C, Limbergen EV, Potter R, Kovacs G, Polo A, Lyczek J, Hildebrandt G,
Niehoff P, Guinot JL, Guedea F, Johansson B, Ott OJ, Major T, Strnad V. Patient
selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving
surgery: Recommendations of the Groupe Europeen de Curietherapie-European
Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer
working group based on clinical evidence (2009). Radiother Oncol 2010.
12. Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA, et al. Accelerated partial breast
irradiation consensus statement from the American Society for Radiation
Oncology (ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74:987–1001.
13. Vaidya J, Joseph D, Tobias J et al. Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy
versus whole-breast radiotherapy for breast cancer: 5-year results for local control and
overall survival, from the TARGIT-A randomised trial. Lancet 2014;383:603-613.
14. Keshtgar M, vaidya J, Wenz T et al. Targited intraoperative radiotherapy for breast
cancer in patients in whom external beam radiation is not possible. In J radiation
Oncol Biol Phys. Doi:10.1016/j.ijrobp.2010.01.045
15. Wenz, F, Weltzel G, Blank E et al. Intraoperative radiotherapy as a boost during
breast-conserving surgery using low-kilovoltage X-rays: the first 5 years of experience
with a novel approach. Doi:10.1016/j.ijrobp.2010.06.085
16. Vaidya J, Baum M, Tobias J et al. Long-term results of targeted intraoperative
radiotherapy (TARGIT) boost during breast-conserving surgery. In J Radiation
Oncology Biol Phys. Doi:10.1016/j.ijrobp.2010.07.1996
17. Kraus-Tiefenbacher U, Bauer L, Scheda A et al. Long-term toxicity of an
intraoperative radiotherapy boos using low energy X-rays during breast-conserving
surgery. In J Radiation Oncology Biol Phys. Doi:10.1016/j.ijrobp.2006.05.042
18. Andressen, KG, Gärtner R, Kroman N et al. Persistent pain after targited
intraoperative radiotherapy (TARGIT) or external breast radiotherapy for breast
cancer: a randomized trial. Breast 2011 (in press).
19. Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P et al. Intraoperative radiotherapy versus
externa radiotherapy for early breast cancer (ELIOT): a randomised controlled
equivalence trial. Lancet Oncol. 2013;14:1269-1277.
20. Vicini F, Beitsch P, Quiet C et al. Five-year ananlysis of treatment efficacy and
cosmesis by the American society of Breast Surgeons MammoSite Breast
Brachytherpay Registry Trial in patients treated with accelerated partial breast
irradiation. Int J radiat Oncol Biol Phys. 2011;79:808-817.
21. Power DA. Late effects of radiotherapy: how to asses and improve outcomes. Br J
Radiol 2005;78:150-152.
22. National Institutes of Health National Cancer Institute. Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 May 28, 2009 (v4.03: June 14,
2010) U.S. Depatment of Health and Human Services.
PATIENTINFORMATION
Deltagande i studie för att utvärdera strålbehandling i samband med
bröstbevarande behandling av tidig bröstcancer
Bästa patient
Ni tillfrågas härmed om Ni vill delta i en forskningsstudie för att utvärdera en förenklad
strålbehandling i anslutning till Er bröstoperation.
Ni har blivit informerad av Er doktor att Ni har en cancer i bröstet. Tumören har enligt
genomförd utredning visat sig lämplig för operation med en bröstbevarande metod.
För att minska risken för återfall i bröstet kombineras bröstbevarande behandling med tillägg
av strålbehandling. Hittills har detta skett genom behandling på en strålbehandlingsavdelning
genom polikliniska besök på vardagar under 3-5 veckor. Behandlingen har i regel inletts cirka
1 månad efter operationen.
Er brösttumör har sådan storlek och egenskaper vid mikroskopisk undersökning att en enda
förenklad inre strålbehandling i direkt anslutning till er operation skulle kunna vara möjlig.
Denna metod har studerats i stora vetenskapliga studier och har hittills visat jämförbara
resultat med den traditionella yttre strålbehandlingen i 3-5 veckor.
Eftersom metoden är ny i Sverige och vi i denna studie ger behandlingen med en strålkälla
som inte tidigare använts vid bröstcancer vill vi införa metoden under strikt kontroll så att inte
oförutsedda bieffekter uppstår.
Metoden kallas efterbehandling med inre strålbehandling. Den går till på så sätt att kirurgen i
sårhålan i bröstet där tumören satt inför en liten kula av plast via vilken strålbehandling ges
under 5-15 minuter. I samband med operationen läggs lokalbedövning i bröstvävnaden och i
huden. Denna effekt sitter i cirka 2–3 timmar. Behandlingen sker på strålbehandlingsavdelningen USÖ, dit Ni efter att ha vaknat ur narkosen transporteras. Under
strålbehandlingen ligger Ni still i ett rum på strålbehandlingsavdelningen. Ni är ensam på
rummet men har både ögonkontakt och kontakt via högtalare med personal som befinner sig i
anslutning till behandlingsrummet. Om ni får problem av något slag under behandlingen kan
den avbrytas och problemet rättas till varefter behandlingen kan fortsätta. Om problemen blir
stora avbryts behandlingen utan att fortsätta och ersätts med strålbehandling under 3-5 veckor.
Efter given strålbehandling tas plastkulan bort, såret sys ihop och hela behandlingen är klar. I
en del fall kan den efterföljande mikroskopiska undersökningen komma att visa att det finns
mer tumörväxt i bröstvävnaden än man kunde ana på de undersökningar som gjordes före
operationen. Det kan innebära att man efteråt, när den mikroskopiska undersökningen är klar,
antingen kommer att rekommenderas en omoperation eller att Ni utöver den inre
strålbehandlingen kommer att föreslås att också genomgå konventionell yttre strålbehandling
mot hela kvarvarande bröst under 3-5 veckor.
Eventuell medicinsk efterbehandling (cellgift eller hormon) sker på samma sätt som tidigare
enligt gällande vårdprogram.
Speciella undersökningar med anledning av studien:
Eftersom metoden är ny och inte utvärderats ur alla aspekter vill vi om Ni tackar ja att Ni
också deltar i en utvärdering om i vilken utsträckning behandlingen påverkar livskvalitet samt
vilken effekt metoden har på bröstets utseende (kosmetiskt resultat) på kort och medellång
sikt.
Om Ni tackar ja till att delta i studien innebär deltagande följande:
Efter operation utförs i lokalbedövning en kortvarig strålbehandling på
strålbehandlingsavdelningen USÖ.
Ni fyller i två vedertagna formulär i samband med operationen, 1 månad, 1 år, 3 år och 5 år
efter behandlingen. Formulären kommer att tillsändas Er i samband med de planerade
återbesöken.
Ett år efter behandlingen tas två bilder av Era bröst. Båda tas framifrån, när ni sätter händerna
på höfterna. Den ena är en närbild av det opererade bröstet. Ert ansikte kommer inte att vara
med på bilderna. Fotograferingen upprepas sedan på samma sätt efter 3 år och 5 år.
Övrig uppföljning
När behandlingen är genomförd sker ett första besök efter 2-4 veckor. Nästa besök sker efter
6 månader. Efter ytterligare 6 månader, d.v.s. cirka 1 år efter behandlingen genomförs
mammografi av båda brösten. Mammografi upprepas årligen upp till 10 år. Under denna tid
har ni också möjlighet att vid behov vända Er till kontrollerande enhet genom kontakt med en
speciellt utbildad bröstsjuksköterska. Därefter kan kontroller ske med glesare intervall i
mammografihälsokontrollerna om Ni då är i den ålder där sådana genomförs.
Risker och bieffekter av strålbehandling:
Oönskade bieffekter av strålbehandling mot bröstvävnad är mycket ovanliga och ger sig
tillkänna genom påverkan på huden i form av ärr eller små ytliga blodkärlsbildningar
Bröstvävnaden runt behandlingsområdet kan kännas fastare än den övriga delen av bröstet
och det obehandlade bröstet under den första tiden efter behandlingen. Detta är en förväntad
effekt som är övergående. Med inre strålbehandling ges strålbehandlingen mot en mycket
mindre del av bröstet än vid konventionell strålbehandling och hittills redovisade resultat
tyder inte på en ökad risk för bieffekter. Vid inre strålbehandling lägger man stor vikt vid att
dra hud bort från strålområdet så att risken för oönskade bieffekter blir så liten som möjligt.
I och med att strålbehandlingen ges mot en mindre del av kvarvarande bröst än vid
konventionell strålbehandling finns en viss ökad risk för återfall i andra delar av bröstet än dit
strålbehandlingen med denna metod ej når. I den hittills största studien med denna metod var
den riken knappt 1% efter 5 års uppföljning jämfört med konventionell behandling.
Vi har testat metoden i en mindre studie och inte funnit någon förhöjd risk för sårinfektioner
med metoden jämfört med konventionell behandling.
Ytterligare information:
Ert deltagande i studien är helt frivilligt.
Ni kan när som helst avbryta deltagande utan att behöva förklara varför och utan att det
kommer att påverka Ert fortsatta omhändertagande i vården.
I händelse av allvarlig komplikation vid behandlingen gäller Patientförsäkringen som alla
svenska sjukvårdsinrättningar är anslutna till.
All medicinsk information om Er sjukdom och uppgifter insamlade med anledning av studien
kommer att behandlas enligt de sekretessregler som svenska myndigheter föreskriver om
sjukhusjournaler och datasäkerhet. Personuppgiftsansvarig är Region Örebro län. Enligt
personuppgiftslagen (PuL) har Ni rätt att utan kostnad en gång per år få ta del av de uppgifter
om Er som hanteras och vid behov få eventuella fel rättade.
Kontaktpersoner är Dr. Åsa Wickberg, Kirurgkliniken, Universitetssjukhuset, Örebro. Tel
019-6024590 och Dr Bengt Johansson, onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset, Örebro.
Tel 019-6022791,
Om Ni önskar ytterligare information inför ett beslut om deltagande i studien kan ni kontakta
Er läkare är:
Namn: ________________________________
Klinik: ________________________________
Telefon: _______________________________
Skriftligt samtycke om deltagande i studie för att utvärdera kortvarig inre
strålbehandling i samband med bröstbevarande behandling av tidig bröstcancer.
Patientens namn: ____________________________
Patientens födelsenummer: ____________________
Ansvarig läkares namn: _______________________
Jag har tagit del av såväl muntlig som skriftlig information om deltagande i
studien om kortvarig inre strålbehandling vid tidig bröstcancer.
Jag har blivit informerad om att jag när som helst kan avbryta deltagande i
studien utan att behöva lämna någon motivering och utan att det kommer att
påverka mitt fortsatta omhändertagande i vården.
Jag ger mitt tillstånd till behandling av personuppgifter enlig beskrivningen i
forskningspersonsinformationen.
Härmed förklarar jag mig villig att delta i studien
Datum: ____________
Signatur patient: ____________________
Datum: ____________
Signatur läkare: ____________________
Flödesschema
Ålder 50 år
Unifokal invasiv cancer vid preoperativ utredning
Bröstbevarande kirurgi + Portvaktsbiopsi
cpT1 och T2 30 mm, cpN0, cM0
Postoperativ HDR i direkt
anslutning till primär bröstoperation
i lokalbedövning.
PAD visar radikal operation för
invasiv cancer eller för DCIS utan
lobulär histologi, mikro- eller
makrometastas i axillen.
EORTC-QLQ-C30 och EQ-5D
1månad postop.
PAD visar ej radikal operation för
invasiv cancer eller för DCIS
och/eller lobulär histologi, mikroeller makrometastas i axillen.
Medicinsk behandling enligt vårdprogram.
Patienten följs i 10 år med årliga mammografier
och kliniska kontroller.
EORTC QLQ-C30 och EQ-5D efter 1, 3 och 5 år.
Omoperation eller tillägg av extern
strålbehandling under 3-5 veckor
postoperativt.
Fotodokumentation efter 1, 3 och 5 år.
HDR-IOBT VID BRÖSTBEVARANDE BEHANDLING AV TIDIG
BRÖSTCANCER – EN PROSPEKTIV KOHORTRSTUDIE.
Registreringsblankett
Patient-ID
Inklusionskriterier (alla uppgifter måste besvaras med ja)
Ja
Nej
Patientens ålder 50 år
{ }
{ }
Skriftligt informerat samtycke givet
{ }
{ }
Unifokal invasiv duktal bröstcancer på preoperativ utredning
och/eller i postoperativt PAD
{ }
{ }
cpT1-T2 ( 30 mm)
{ }
{ }
cpN0
{ }
{ }
cM0
{ }
{ }
Omfattande multifokalitet på preoperativ utredning
och /eller i PAD eller lobulär cancer.
{ }
{ }
Patienten < 50 år
{ }
{ }
Patienten tidigare strålbehandlad mot samma bröst
{ }
{ }
Preparatröntgen vid icke palpabel tumör visar
tillräcklig marginal
Ja
Nej
Exklusionskriterier (exklusion om någon uppgift besvaras med ja)
Operations- och tumördata
Op-datum primäroperation med HDR eller Intrabeam®.
_______________
Operatör
_______________
Tumörstorlek enligt mammografi eller PAD (mm)
_______________
Tumörens lokalisation i bröstet (klockslag)
_______________
Tumörens avstånd från mamill (cm)
_______________
Aplikatorns diameter (mm)
_______________
Operationstid
_______________
Strålbehandlingstid (min)
_______________
Total operationstid och strålbehandlingstid
_______________
Övriga uppgifter registreras i befintligt tumörregister
Uppföljning
Sårkomplikation
Ja
vilken? _______________ Nej
Strålbiverkan
Ja
grad enligt lent soma ____ Nej
