Läkemedelsverket 2012-12-21
PRODUKTRESUMÉ
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Ansatipin 150 mg kapsel, hård
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En kapsel innehåller 150 mg rifabutin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Kapsel, hård.
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Lungtuberkulos orsakad av såväl rifampicinkänsliga som rifampicinresistenta stammar av M.
tuberculosis. Profylax mot MAC (mycobacterium avium complex)-infektioner hos AIDSpatienter med CD4 <100x10-6/liter.
4.2
Dosering och administreringssätt
Som singelterapi vid profylax mot MAC-infektioner hos AIDS-patienter: 300 mg (2 kapslar)
en gång dagligen. Vid behandling kombineras Ansatipin alltid med andra tuberkulostatika ej
tillhörande gruppen rifamyciner.
Lungtuberkulos orsakad av rifampicinkänsliga bakterier: 150 mg (1 kapsel) per dag i 6
månader.
Multiresistent lungtuberkulos orsakad av rifampicinresistenta bakterier: Normaldosering är
450 mg (3 kapslar) per dag som engångsdos i upp till 6 månader efter att negativt odlingssvar
från sputum erhållits.
Hos patienter med en kroppsvikt under 50 kg reduceras dosen till 300 mg (2 kapslar). Till
patienter över 70 år ges ungefär halva normaldosen. Starkt nedsatt njurfunktion
(kreatininclearance < 30 ml/min) fordrar en dosreduktion på cirka 50 %. Baserat på
tillgängliga data skall dock ej lägre dos ges än 150 mg. Vid samtidig behandling med
klaritromycin bör Ansatipin-dosen ej överstiga 300 mg.
Behandlingskontroll
Vita och röda blodkroppar, trombocyter samt leverenzymer skall följas under behandlingen.
Uppträder synpåverkan eller ögonsymptom hos patienter som behandlas med Ansatipin, bör
en ögonspecialist kontaktas. På grund av risken för uppträdande av uveiter, bör patienten noga
övervakas vid samtidig behandling med klaritromycin eller andra makrolidantibiotika,
flukonazol och besläktade preparat och/eller HIV-proteashämmare. Om uveiter uppkommer
bör patienten remitteras till ögonspecialist och, om nödvändigt, Ansatipin-behandling
avbrytas.
1
Läkemedelsverket 2012-12-21
4.3
Kontraindikationer
Känd överkänslighet mot rifamyciner eller mot något hjälpämne. Manifest ikterus.
4.4
Varningar och försiktighet
Försiktighet bör iakttagas vid leverinsufficiens samt vid starkt nedsatt njurfunktion.
Kombination med isoniazid ökar risken för leverskador vid kronisk leversjukdom, alkoholism
och hög ålder. Erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt leverfunktion är begränsad.
Begränsad erfarenhet från behandling av barn föreligger. Patienterna skall informeras om att
urin och andra kroppsvätskor som upphostningar och tårvätska samt huden kan rödfärgas.
Mjuka kontaktlinser kan missfärgas permanent. Bromsulftalein och indirekt bilirubinprov kan
påverkas.
På grund av signifikant interaktion mellan HIV-proteashämmare och rifabutin bör dessa
läkemedel användas samtidigt endast efter noggrant övervägande. Om kombinationen är
kliniskt nödvändig bör dosjustering av såväl rifabutin som proteashämmaren övervägas för att
minska risken för koncentrationsberoende rifabutin-biverkningar (t.ex. uveit) samt minska
risken för resistensutveckling mot HIV-proteashämmaren (se 4.5).
Diarré orsakad ac Clostridium difficile (CDAD) kan förekomma vid användning av nästan alla
antibakteriella medel, inklusive rifabutin, och kan variera i svårighetsgrad från mild diarré till
dödlig kolit. Patienter med diarré ska därför följas noggrant med avseende på CDAD.
Noggrann medicinsk anamnes är nödvändig eftersom CDAD har rapporterats inträffa flera
veckor efter administrering av antibakteriella medel.
Under rifabutinbehandling kan tillförlitligheten till hormonell antikonception minska.
Patienter skall därför rådas till att använda icke-hormonella antikonceptionsmedel under tiden
för behandling (se 4.5).
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Upprepade doser av rifabutin has associerats med induktion av metaboliska leverenzymer i
CYP3A-familjen. Rifabutins huvudsakliga metabolit 25-desacetyl rifabutin kan också bidraga
till denna effekt. Metabolisk induktion orsakad av rifabutin kan förorsaka en sänkning av
plasmanivåer av andra samtidigt givna läkemedel, särskilt de som metaboliseras via CYP3A.
Dessutom kan andra samtidigt givna läkemedel som kompetetivt hämmar aktiviteten hos
CYP3A öka plasmakoncentrationen av rifabutin, vilket kan kräva dosanpassning. Risken för
kliniskt relevanta interaktioner bör beaktas både vid in- och utsättandet av rifabutin.
Interaktionen med andra läkemedel är ännu ofullständigt studerad, men rifabutin kan förväntas
påverka omsättningen av andra läkemedel på samma sätt som rifampicin, varför samma
försiktighet vid kombinationer är påkallad.
Följande läkemedel har funnits interagera med rifabutin:
HIV-proteashämmare:
Ritonavir/Lopinavir/Indinavir/Nelfinavir/Amprenavir/Saquinavir/Fosamprenavir/Tipranavir:
Samtliga proteashämmare är CYP3A4-hämmare och fungerar därmed som hämmare av
rifabutins metabolism. Detta resulterar i att samtidig behandling leder till förhöjda
plasmakoncentrationer av rifabutin. Störst effekt har setts med ritonavir (även lågdos) där
samtidig behandling ökade rifabutins AUC med över 400 %, och minst effekt har setts med
2
Läkemedelsverket 2012-12-21
saquinavir, med en ökning av rifabutins AUC på 40 %. Samtidigt inducerar rifabutin
metabolismen av proteashämmarna, vilket medför att plasmakoncentrationen av dessa
minskar med mellan 15 och 45 %. På grund av den uttalade interaktionsrisken bör samtidig
behandling med HIV-proteashämmare och rifabutin undvikas, men om det är kliniskt
nödvändigt att använda kombinationen bör dosjustering av såväl rifabutin som HIVproteashämmaren övervägas. För specifika rekommendationer om dosjustering, se aktuell
produktresumé för respektive proteashämmare (se 4.4).
Zidovudin: Zidovudins Cmax och AUC minskade med ca 32 %. En kontrollerad klinisk studie
har dock visat att denna interaktion inte har någon klinisk signifikans. Rifabutins kinetik
påverkas inte.
Klaritromycin: Rifabutins AUC ökade med ca 77 % medan klaritromycins AUC minskade
med ca 50 %. Vid samtidig behandling bör rifabutin-dosen ej överstiga 300 mg, se 4.2 .
Flukonazol: Rifabutins AUC ökade med 82 % med ökad biverkningsrisk som följd. Vid
samtidig behandling bör risken för uveit noga övervakas.
Itrakonazol: Itrakonazols Cmax och AUC minskade med 70-75 %. En fallrapport tyder på att
det kan finnas en kinetisk interaktion som ökar serumnivåer av rifabutin och därmed ökar
risken för uveit vid samtidig behandling med itrakonazol. Kombinationen bör undvikas.
Posakonazol: Posakonazols Cmax och AUC minskade med 43 % respektive 49 %. Rifabutins
AUC ökade med 72 % och Cmax ökade med 31 %. Vid samtidig behandling bör patienten
monitoreras avseende biverkningar associerade med behandling med rifabutin.
Vorikonazol: Rifabutins AUC ökade med 431 % och Cmax ökade med 295 %. Samtidig
behandling med vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna. Om det
är motiverat att administrera rifabutin samtidigt som vorikonazol, se aktuell produktresumé för
vorikonazol för specifika rekommendationer.
Sulfametoxazol-trimetoprim: Sufametoxazols och trimetoprims AUC minskade med 15-20 %.
Rifabutins kinetik påverkades inte. Interaktionen bedöms ej som kliniskt relevant.
Antikonceptionella medel: En interaktion är ännu ej fastlagd, men samtidig användning av
rifabutin och p-piller kan förorsaka mellanblödningar och i enstaka fall utebliven
antikonception. Patienten skall rådas att inte använda hormonella antikonceptionsmedel under
behandling med rifabutin (se 4.4).
Rifabutin påverkar ej farmakokinetiken hos azitromycin, isoniazid, didanosin, etambutol,
metadon eller teofyllin.
4.6
Graviditet och amning
Graviditet
Blödningar hänförbara till hypoprotrombinemi har rapporterats hos nyfödda, liksom hos
mödrarna, vid användning av rifampicin under senare delen av graviditet. Det kan inte
uteslutas att denna risk finns även vid användning av rifabutin. Klinisk erfarenhet från gravida
kvinnor är begränsad. I djurförsök har skelettanomalier iakttagits hos råtta och kanin. Under
graviditet bör därför, tills ytterligare erfarenheter föreligger, Ansatipin ges först efter särskilt
3
Läkemedelsverket 2012-12-21
övervägande. Om rifabutin används under de sista graviditetsveckorna, bör K-vitamin tillföras
modern och det nyfödda barnet.
Amning
Uppgift saknas om rifabutin passerar över i modersmjölk.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga kända.
4.8
Biverkningar
Biverkningarna är listade per systemorganklass (SOC) och frekvens. Inom varje
frekvensgrupp är biverkningarna listade efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenser är
definierade som mycket vanlig (1/10), vanlig (1/100, <1/10), mindre vanlig (1/1 000,
<1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000 mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens
(kan inte beräknas från tillgängliga data)
Organsystem
Blodet och lymfsystemet
Immunsystemet
Frekvens
Mycket vanlig
Vanlig
Mindre vanlig
Biverkan
Leukopeni
Anemi
Pancytopeni, trombocytopeni
Ingen känd
frekvens
Agranulocytos, lymfopeni,
granulocytopeni, neutropeni, minskat
antal vita blodkroppar
Hudutslag
Eosinofili
Vanlig
Mindre vanlig
Ingen känd
frekvens
Ingen känd
frekvens
Vanlig
Mindre vanlig
Överkänslighet, bronkialspasm
Lever och gallvägar
Mindre vanlig
Gulsot
Transaminasstegring
Hud och subkutan vävnad
Ingen känd
frekvens
Mindre vanlig
Ögon
Magtarmkanalen
Uveiter, hornhinneprecipitat
Illamående, förändrat smaksinne
Kräkningar
Missfärgning av huden
Muskuloskeletala systemet Vanlig
och bindväv
Mindre vanlig
Myalgi
Allmänna symptom
Feber
Artralgi
Vanlig
Diarré orsakad av Clostridium difficile (CDAD) kan förekomma och kan variera i
svårighetsgrad från mild diarré till dödlig kolit.
4
Läkemedelsverket 2012-12-21
Anafylaktisk chock och Cl.difficile-associerad kolit är biverkningar förknippade med den
farmakologiska klassen; ingen av dessa har dock observerats i kliniska prövningar eller från
biverkningsrapporteringen för rifabutin.
Anemi kan öka vid samtidig behandling med isoniazid.
Mild till allvarligare form av reversibel uveit har rapporterats. Risken är liten då Ansatipin ges
som singelterapi vid MAC profylax i doser på 300 mg, men ökar då Ansatipin ges i högre
doser i kombination med klaritromycin. Det är inte klarlagt huruvida flukonazol och liknande
ämnen kan öka risken för uppkomst av uveiter. Uveit har inte rapporterats hos patienter som
behandlats med Ansatipin (150 till 600 mg dagligen) i kombination med andra läkemedel mot
lungtuberkulos.
Precipitat på hornhinneendotelet har rapporterats vid rutinögonundersökningar av HIVpositiva barn som behandlats med Ansatipin som en del av MAC-profylax.
Sällsynta överkänslighetsreaktioner, inkluderande svåra hudbiverkningar, eosinofili,
bronkospasm och cirkulationskollaps har setts, men samband med Ansatipinbehandling har
inte säkert kunna fastställas.
4.9
Överdosering
Ventrikeltömning, och urindrivande behandling rekommenderas. I övrigt symptomatisk
behandling.
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakodynamisk grupp: Medel mot tuberkulos
ATC-kod: J04AB04.
Rifabutin är ett halvsyntetiskt derivat av rifamycin med brett spektrum, som utövar sin effekt
genom inhibering av DNA-beroende RNA-polymeras. Antibakteriellt spektrum: Rifabutin är
aktivt mot grampositiva och gramnegativa mikroorganismer och mykobakterier, inkluderande
M. tuberculosis samt atypiska mykobakterier som M. avium-intracellulare, M. fortuitum och
M. kansasii. M. tuberculosis hämmas in vitro av 0,03-0,06 mg/l rifabutin. Även
rifampicinresistenta stammar kan hämmas av rifabutin (MIC 0,03-16 mg/l), vilket visar att
korsresistensen mellan dessa båda antibiotika ej är fullständig. För atypiska mykobakterier,
inkluderande M. avium intracellulare-gruppen, ligger MIC 90 på 1-2 mg/l.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Den absoluta biotillgängligheten är cirka 20±7 %. På grund av den inducerande effekten på
cytokrom P450 familjens isoenzymer (framför allt 3A), minskar vid upprepad dosering den
biologiska tillgängligheten till 12±2 %. Hos patienter äldre än 70 år ökar AUC till cirka det
dubbla. AUC ökar i proportion till dosen inom dosområdet 300, 450 och 600 mg.
Distributionsvolymen är stor, 8-9 liter/kg. Maximala plasmakoncentrationer på 0,4-0,7 mg/l
av perorala engångsdoser på 300-600 mg uppnås efter 2-4 timmar. Plasmanivåer överstigande
MIC för M. tuberculosis kvarstår under upp till 30 timmar efter administrering. I lungvävnad
är koncentrationen 5-10 gånger högre än i plasma upp till 24 timmar efter administrering.
Plasmaproteinbindningen (huvudsakligen till albumin) är över 90 %. Under de första 10
timmarna avtar plasmanivåerna med en första halveringstid på cirka 4 (1,7-5,4) timmar.
5
Läkemedelsverket 2012-12-21
Därefter är halveringstiden betydligt längre. Vid nedsatt njurfunktion ökar halveringstiden och
en dosreduktion kan vara nödvändig. (Se vidare Dosering.) Renalt clearance är för rifabutin 89
(57-118) ml/minut. Totalclearance är efter en enkeldos 170±28 ml/minut. Rifabutin
metaboliseras via cytokrom P450 systemet och påverkar troligtvis ett stort antal andra
läkemedels metabolism. Bland annat inducerar rifabutin sin egen metabolism, varför clearance
ökar vid upprepad dosering. Av en peroral dos utsöndras inom 5 dagar cirka 50 % i urinen,
varav 5-10% utgörs av ometaboliserat rifabutin. I feces återfinns cirka 30 % inom 4 dagar.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
-.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Mikrokristallin cellulosa
Natriumlaurilsulfat
Magnesiumstearat
Kolloidal kiseldioxid, vattenfri
Gelatin
Järnoxid (E 172)
Titandioxid (E 171)
6.2
Inkompabiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
2 år.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Aluminium/PVC blister innehållande 30 kapslar.
6.6
Anvisningar för användning och hantering samt destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pfizer AB
191 90 Sollentuna
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
11962
6
Läkemedelsverket 2012-12-21
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1993-12-12 / 2008-12-03
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2012-12-21
7
