Behandlingsrekommendation
Behandling av typ 2 diabetes
Bakgrund
Diabetes mellitus kan definieras som en metabolisk rubbning med kroniskt förhöjt blodglukos
beroende på otillräcklig insulinsekretion och/eller hämmad insulineffekt (så kallad insulinresistens).
Hyperglykemi och insulinresistens är associerad med störningar i lipidmetabolismen. På sikt
orsakar diabetes vävnadsskador och sviktande funktion i olika organ, särskilt ögon, njurar, nerver,
hjärta och blodkärl.
Klassifikation
Klassifikationen av diabetes mellitus har nyligen reviderats (WHO 1999). Den viktigaste
förändringen är att man utgår från etiologi och inte från den behandling som ges. Termerna
insulinberoende (IDDM) och icke insulinberoende diabetes mellitus (NIDDM) skall därför ej längre
användas utan ersätts med typ 1 respektive typ 2 diabetes.
Klassificeringen av diabetes omfattar nu:
Typ 1 (autoimmun beta-cellsdestruktion)
Typ 2 (både insulinresistens och relativ insulinbrist)
Andra specifika typer av diabetes (till exempel genetiska defekter, sjukdomar i exokrina
pankreas, endokrina sjukdomar)
Graviditetsdiabetes
Kliniska karakteristika vid typ 1 och typ 2 diabetes skiljer sig vanligen, se Tabell I. Typiska
skillnader som används i diagnostiken är
ålder vid insjuknandet
förekomst av övervikt
grad av hyperglykemi vid debuten
ketosbenägenhet
ärftlighet
Ibland är det dock svårt att utifrån kliniska karakteristika skilja typ 1 och typ 2. Man kan då ha
nytta av att mäta markörer för autoimmunt ö-cellsengagemang (som anti-GAD och anti-IA-2).
Någon av dessa antikroppar kan vanligen påvisas vid debut av typ 1 diabetes.
Tabell I. Kliniska karakteristika vid diabetessjukdom
Typ 1
Typ 2
Ålder
Alla åldrar
Vanligen >40 år
Övervikt
Ovanlig
Vanlig
Grad av hyperglykemi
Kraftig
Ofta moderat
Ketostendens
Ja
Ringa
Ärftlighet
Låg
Hög
Epidemiologi
Uppgifter rörande prevalens av diabetes mellitus i Sverige och Norge varierar mellan 2 och 4%.
Typ 2 diabetes är den vanligaste formen av diabetes och svarar för cirka 85% av diabetes i
Skandinavien. Före 25 års ålder är typ 2 diabetes ovanligt, vid 35 års ålder är incidensen av typ 1
och typ 2 diabetes lika och därefter dominerar typ 2 diabetes. Incidensen stiger kraftigt efter 50till 60-årsåldern.
Epidemiologiska studier talar för att förekomsten av typ 2 diabetes i Norden kommer att öka, dels
på grund av att prevalensen av övervikt stiger, dels på grund av ökad immigration av olika
befolkningsgrupper med hög genetisk predisposition för sjukdomen.
Patofysiologi
Orsakerna till typ 2 diabetes är flera och kan variera. Såväl genetiska orsaker som miljöfaktorer
har betydelse. De viktigaste miljöfaktorerna är övervikt och fysisk inaktivitet. Även rökning är av
betydelse. Dessutom kan tillväxthämning under fosterlivet vara associerad med ökad risk för typ 2
diabetes.
Ur patofysiologisk synpunkt är orsakerna till typ 2 diabetes att söka i de komponenter som styr
kroppens glukosomsättning, nämligen insulinsekretionen och insulinets effekter i de vävnader som
reglerar glukosomsättingen, det vill säga muskel, lever och fettväv. Graden av nedsättning av
insulinsekretion och insulinets perifera effekt varierar hos individer som utvecklar diabetes. En
nedsatt känslighet för insulin, så kallad insulinresistens, föreligger inte bara vid typ 2 diabetes utan
också under dess förstadier.
Insulinresistens innebär att den glukossänkande effekten av en viss insulinkoncentration är lägre
än normalt. För att uppnå en given sänkning av glukoskoncentrationen krävs alltså högre
insulinnivåer hos en insulinresistent individ. För att kompensera insulinresistensen frisätter
endokrina pankreas mer insulin än hos en insulinkänslig individ. Hyperinsulinemi är därför en
markör för insulinresistens.
Typ 2 diabetes progredierar med varierande hastighet och blodglukoskontrollen försämras därmed.
Progressen beror huvudsakligen på avtagande insulinsekretion. Detta leder till att många patienter,
som primärt kan behandlas med enbart kost eller kost i kombination med perorala antidiabetika,
inom ett tiotal år måste insulinbehandlas.
Rubbningar i både insulinsekretion och insulinkänslighet föreligger hos genetiskt predisponerade
patienter långt före debuten av diabetes.
Diagnostik
Kriterierna för diagnostik av diabetes mellitus är nyligen reviderade (WHO 1999); se Tabell II.
Tabell II: Diagnostiska gränser för diabetes mellitus
Glukoskoncentration (mmol/L)
Helblod
Kapillärt
Plasma
Venöst
Kapillärt
Venöst
Diabetes mellitus
Fasteglukos och/eller 2
tim efter OGTT
>6,1
>6,1
>7,0
>7,0
>11,1
>10,0
>12,2
>11,1
Nedsatt glukostolerans
Fasteglukos
och 2 tim efter OGTT
<6,1
<6,1
<7,0
<7,0
7,8 – 11,0
6,7 – 9,9
8,9 – 12,1
7,8 – 11,0
Diagnostiska tester bör ej utföras om patienten är akut sjuk. Fasteglukosvärdet skall vara mätt vid
minst två tillfällen. Icke fastande B-glukos >11,0 mmol/L är vid förekomst av typiska
diabetessymtom också diagnostiskt för diabetes mellitus.
Graviditetsdiabetes: Internationellt föreligger olika kriterier. Enligt svenska nationella riktlinjer
definieras graviditetsdiabetes som ett 2 timmars-värde vid OGTT >9,0 mmol/L mätt som kapillärt
blodglukos, eller ett fasteblodglukos >6,1 mmol/L.
Screening
Eftersom genetiska riskmarkörer saknas bör screening för typ 2 diabetes övervägas för personer i
nedanstående grupper. Screening kan utföras icke-fastande men diagnosen måste bekräftas med
fasteglukos.
Känd genetisk predisposition (förstagradssläktingar med typ 2 diabetes)
Övervikt (BMI >28 kg/m2) och/eller abdominell fettdistribution (midja/stusskvot,waist-hip
ratio, WHR >1,0 för män eller >0,85 för kvinnor)
Tidigare graviditetsdiabetes eller nedsatt glukostolerans
Hypertoni
Dyslipidemi
Arteriosklerostiska manifestationer
Medicinering med vissa läkemedel såsom kortikosteroider
Tobakskonsumtion (i kombination med andra riskfaktorer)
Komplikationer/riskfaktorer
De kroniska kärlkomplikationerna vid alla former av diabetes är av två typer: mikro- och
makrovaskulära. De mikrovaskulära komplikationerna är specifika för diabetes. De makrovaskulära
komplikationerna dominerar vid typ 2 diabetes. Den vanligaste orsaken till för tidig död hos
patienter med typ 2 diabetes är hjärt-kärlsjukdom. Förekomst av hjärt-kärlsjukdom hos patienter
med typ 2 diabetes är tre till fem gånger så hög som hos individer utan diabetes. Den relativa
riskökningen är störst hos kvinnor.
Riskfaktorer för mikrovaskulära komplikationer (retinopati, nefropati och neuropati)::
Durationen av diabetes
Hyperglykemi
Hypertoni
Rökning
_
av särskild betydelse för nefropati
Riskfaktorer för makrovaskulära komplikationer
Epidemiologiska studier visar att de viktigaste riskfaktorerna är:
Ålder
Dyslipidemi (högt LDL-kolesterol, förhöjda triglycerider och sänkt HDL-kolesterol)
Hypertoni
Hyperglykemi
Rökning
Mikroalbuminuri utgör en riskmarkör.
Begreppet "den diabetiska foten" betingas av en kombination av mikro- och makroangiopati där
neuropati, perifer arterioskleros och ökad infektionsbenägenhet är de mest framträdande
komponenterna. Fotsår och gangrän som sammanhänger med "den diabetiska foten" är mycket
vårdkrävande.
Hälsoekonomiska aspekter
Typ 2 diabetes ger upphov till betydande samhällskostnader, beroende på hög prevalens,
sjukdomens kroniska natur och inte minst på de diabetesrelaterade senkomplikationerna. I länder
där hälsoekonomiska studier genomförts svarar typ 2 diabetes för mellan 3 och 6% av hälso- och
sjukvårdskostnaderna. I Sverige uppgick de direkta sjukvårdskostnaderna för patienter med typ 2
diabetes till cirka sju miljarder svenska kronor år 1998, vilket motsvarar cirka 6% av hälso- och
sjukvårdskostnaderna. Detta innebär en genomsnittskostnad per patient och år på cirka 25 000
svenska kronor. Den enskilda faktor som mest påverkar kostnaderna är förekomsten av
komplikationer. För en patient med såväl mikro- som makrovaskulära komplikationer medför dessa
mer än tre gånger högre kostnader än för en person som ännu inte utvecklat några komplikationer,
främst beroende på höga slutenvårdskostnader. Jämfört med normalbefolkningen har en patient
med typ 2 diabetes cirka två till tre gånger högre kostnader.
Åtgärder för god blodglukoskontroll som syftar till att minska risken för senkomplikationer borde
därför vara klart kostnadseffektiva. Flera studier, om än några med metodologiska svagheter, har
visat detta. Blodtrycksbehandling har också visat sig vara en kostnadseffektiv intervention för typ 2
diabetiker.
Prevention
Mot bakgrund av den ökande förekomsten av typ 2 diabetes, vilken orsakar omfattande lidande
och förtida död samt stigande sjukvårdskostnader, framstår primär prevention av typ 2 diabetes
som allt mer angelägen. Den snabba globala ökningen av diabetesprevalensen som konsekvens av
migration och urbanisering, talar för att livsstilsfaktorer i hög grad är avgörande för
diabetesutveckling hos genetiskt predisponerade individer. Följaktligen borde utvecklingen av
diabetes kunna förebyggas genom livsstilsförändringar, i synnerhet ökad fysisk aktivitet och
kostförändringar syftande till att förhindra viktuppgång, samt minskat tobaksbruk. Epidemiologiska
studier och interventionsstudier ger stöd för dessa tankar.
Fysisk aktivitet
Minst 30 minuters promenad, cykling eller liknande varje dag kan rekommenderas. Redan vid
måttlig fysisk aktivitet ses en hälsovinst som ökar med ökande motionsgrad. Epidemiologiska data
och interventionsstudier, framför allt på högriskgrupper för diabetes (personer med nedsatt
glukostolerans, släktingar till patienter med typ 2 diabetes), talar för att en sådan grad av fysisk
aktivitet avsevärt reducerar risken för insjuknande i diabetes. Även färre men mer intensiva
motionspass per vecka har visats minska diabetesrisken. Regelbunden måttlig fysisk aktivitet
bidrar till viktstabilitet och viktnedgång när så erfordras och har sannolikt därutöver en oberoende
skyddande effekt genom att motverka insulinresistens.
Kost och övervikt
Förutom fysisk inaktivitet är övervikt, i synnerhet bukfetma, den viktigaste riskfaktorn för
utveckling av diabetes. Kostförändringar som leder till lägre energiintag, framför allt genom en
lägre andel fett i kosten med en ökad andel kolhydratrika, fiberrika livsmedel, minskar risken för
viktökning. Minskningen av fett bör framför allt gälla mättat fett och transfettsyror med tanke på
den ökade risken för hjärtkärlkomplikationer. En låg andel mättat fett i kosten och livsmedel med
lågt glykemiskt index (det vill säga livsmedel som ger en relativt låg blodsockerstegring efter
måltid) ger sannolikt, och oberoende av effekten på kroppsvikt, en minskad risk för utveckling av
insulinresistens och diabetes.
Tobaksbruk
Epidemiologiska data talar för att tobaksbruk ökar risken för typ 2 diabetes. Riskökningen kan
sannolikt relateras till en minskad insulinkänslighet.
Farmakologisk prevention
Farmakologisk primärprevention av diabetes har prövats och studier pågår hos individer med
nedsatt glukostolerans men tillräckliga resultat finns ännu inte som underlag för
rekommendationer.
Den samlade erfarenheten talar för att insjuknande i typ 2 diabetes kan förhindras eller åtminstone
fördröjas genom livsstilsintervention. Preventionen bör i första hand inriktas mot individer med
nedsatt glukostolerans eller tidigare graviditetsdiabetes samt även mot personer med fler än en
riskfaktor, såsom typ 2 diabetes hos nära släktingar, övervikt, hypertoni eller tobaksbruk.
Blodglukoskontroll
Målsättning
Symtomfrihet
Förebygga diabetiska senkomplikationer
Mikrovaskulära
Makrovaskulära
Målsättningen för behandlingen måste individualiseras och vägas mot andra samtidiga sjukdomar,
förväntade vinster av förbättrad blodglukoskontroll och risken för allvarlig hypoglykemi.
Genomförande av blodglukoskontroll
I första hand rekommenderas att mätning av hemoglobin A1c (HbA1c) sker två till fyra gånger
årligen. Patienter med farmakologisk behandling bör dessutom själva mäta blodglukos
(egenkontroller). Frekvensen bestäms individuellt. Om patienten på grund av ålder och handikapp
ej klarar att själv mäta blodglukos bör hjälp erbjudas.
Mål - HbA1c, %
Svensk mätmetod, Mono S
kalibrerad
God kontroll
Gränsnivå
Norsk mätmetod
(DCCT-standard)
<6,5
<7,5
6,5-7,5
7,5-8,5
>7,5
>8,5
Otillfredsställande
Hos patienter där symtomfrihet snarare än prevention av komplikationer är målet, kan HbA1c <8%
(S) respektive <9% (N) accepteras.
Mål - blodglukos
Ej under
Ej över
B-glukos före måltid, mmol/L
4,5
8
B-glukos 2 timmar efter måltid mmol/L
4,5
10
Den nedre gränsen får inte uppfattas som ett mål att sträva efter utan utgör den nivå som inte bör
underskridas.
Hos patienter hos vilka endast symtomfrihet är målet och inte prevention av komplikationer är den
övre gränsen cirka 9 respektive 12 mmol/L före och efter måltid.
Icke-farmakologisk behandling
Icke-farmakologisk behandling är basen för all diabetesbehandling. Den syftar till att optimera
blodglukoskontroll och reducera risken för mikroangiopati och kardiovaskulär sjukdom, det senare
genom att även gynnsamt påverka blodlipider. Alla råd om livsstilsförändringar bör utgå från
patientens situation och speciella behov, vilka kan förändras med tiden.
Kost
Kostrekommendationerna för personer med typ 2 diabetes liknar i allt väsentligt råden för den
allmänna befolkningen. Råden för personer med diabetes bör individualiseras. Framgångsrik
kostbehandling förutsätter ett samarbete mellan patient och vårdpersonal. Inte bara dietister, men
också läkare och sjuksköterskor, bör känna till grunderna för kostrådgivning och kunna översätta
de allmänna principerna till råd om livsmedelsval.
Energiintag och kroppsvikt
Personer med diabetes utan övervikt (BMI 18,5-25 kg/m2) behöver inga detaljerade råd om
energiintaget. De som är överviktiga skall rådas att minska energiintaget och öka energiutgifterna
för att uppnå en viktminskning. Även en begränsad viktnedgång bidrar till en förbättrad
blodglukoskontroll och kan påverka andra riskfaktorer gynnsamt. Ett minskat intag av energitäta
livsmedel, i synnerhet de med högt fettinnehåll, kan bidra till att minska vikten. Hos överviktiga
diabetspatienter bör andelen energi från fett inte överstiga 30%. Ett energiintag som är 2 MJ (500
kcal) under det beräknade kaloribehovet per dag leder till en viktnedgång på ungefär 0,5 kg per
vecka. Graden av fysisk aktivitet skall beaktas när man beräknar energibehovet. Behandlingen bör
ha ett realistiskt mål och vanligen sikta mot en moderat viktnedgång. En viktnedgång på 5-10% av
utgångsvikten kan vara en rimlig målsättning. Även om inte detta leder till normal vikt medför det
ofta en betydande minskning av riskfaktorer. Efter den initiala viktreduktionen blir målet att
behålla den lägre vikten och förhindra viktuppgång. De som är överviktiga, men inte klarar att
reducera vikten, skall stödjas i ansträngningarna att förhindra ytterligare viktuppgång.
Råd om kost och motion bör ges i samband med insättande av insulin för att motverka
viktuppgång.
Det är angeläget att identifiera diabetiker med ofrivillig viktnedgång eftersom många av dessa har
bristande insulinproduktion, vilket då talar för typ 1 diabetes.
Kostens sammansättning.
Mättade fettsyror och transfettsyror skall sammantaget motsvara högst 10% av energiintaget, på
grund av den ökade risken för hjärt-kärlsjukdom vid höga intag. Andelen fleromättade fettsyror bör
inte överstiga tio energiprocent, medan proteinintaget bör ligga mellan 10 och 20 energiprocent.
Detta innebär att enkelomättade fettsyror (förutom transfettsyror) och kolhydrater tillsammans
vanligen kommer att utgöra 60-70% av det dagliga energiintaget, där andelen av fett och
kolhydrater kan variera beroende på kliniskt tillstånd och individuella preferenser med en variation
av kolhydratintaget mellan 45 och 60 energiprocent och totalt fettintag mellan 25 och 35
energiprocent.
Praktiskt innebär råden en begränsning av feta mejeriprodukter och fasta margariner samt feta
charkuteriprodukter med en ökad användning av mjukare fetter, till exempel rapsoljebaserade
fetter och olivolja, och ett ökat intag av grönsaker, rotfrukter och frukt. Fisk, gärna fet sådan, en
till två gånger i veckan bidrar till ett adekvat intag av n-3 fettsyror i tillägg till vad som kommer
från vegetabiliska källor som raps- eller sojaolja, nötter och vissa bladgrönsaker. Kolhydratrika
livsmedel med ett högt fiberinnehåll och lågt glykemiskt index, som ger liten blodglukosstegring
efter måltid (till exempel pasta, parboiled ris, fullkornsbröd, bönor och ärtor) rekommenderas
särskilt. Koksaltinnehållet bör hos personer med diabetes, liksom i den allmänna befolkningen, inte
överstiga 100 mmol (6 g;1 tsk) per dag.
Beträffande alkohol gäller samma rekommendationer för personer med diabetes som för den
allmänna befolkningen. För dem som behandlas med insulin bör användningen av alkohol helst ske
i samband med en måltid som innehåller kolhydratrika livsmedel. Därigenom motverkas risken för
en alkoholinducerad hypoglykemi.
Det finns idag ingen anledning att förespråka speciella diabetesprodukter. Drycker sötade med
icke-energigivande sötningsmedel kan ha ett värde, i synnerhet hos överviktiga personer.
Motion
Kontrollerade studier har visat att det, åtminstone upp till 55-60 års ålder, är möjligt att med
regelbunden träning förbättra syreupptagningsförmågan såväl vid nedsatt glukostolerans som vid
typ 2 diabetes. Motion kan leda till förbättrad blodglukoskontroll på grund av ökad perifer
insulinkänslighet och kan också medföra positiva effekter på andra riskfaktorer som blodtryck och
lipidsammansättning. Det finns skäl att anta att man även kan förbättra sin insulinkänsliget genom
lågintensiv träning, till exempel med promenader. Regelbunden daglig motion är dessutom av
värde för välbefinnandet. För att uppnå viktreduktion eller förhindra fortsatt viktuppgång bör fysisk
träning kombineras med kostförändringar. Såväl kostbehandlingen som den ökade motionsgraden
kan ha gynnsamma effekter på insulinkänslighet, blodglukoskontroll, blodlipider och blodtryck.
Rökning
Alla patienter som röker uppmanas att sluta. Nikotinberoende är en viktig orsak till fortsatt rökning
trots insikt om riskerna. Strukturerade rökavvänjningsprogram bör finnas tillgängliga. Rökslut
underlättas och andelen rökfria ökar genom tillfällig nikotinsubstitution och behandling med
bupropion.
Farmakologisk viktreduktion
Användning av viktreducerande läkemedel som orlistat kan bli aktuellt vid BMI >28 kg/m2 hos
personer med diabetes, vilka visat förmåga att anpassa sig till råd om kostförändringar genom viss
viktnedgång innan behandlingen påbörjas. Behandlingen skall avbrytas om den inte åtföljs av en
viktreduktion på minst 5% under tre månaders behandling. Relativt beskedliga effekter uppnås på
vikt och metabola variabler. Dokumentation saknas avseende morbiditet och mortalitet vid
långtidsbehandling.
Farmakologisk antidiabetisk behandling
Hos patienter med typ 2 diabetes bör farmakologisk antidiabetisk behandling insättas om
förändring av kost- och motionsvanor samt andra livsstilsfaktorer ej har tillräcklig effekt avseende
angivna mål. Diabetessjukdomen är progressiv och en upptrappad farmakologisk behandling
behövs därför ofta. Å andra sidan måste dosreduktion eller utsättande av antidiabetisk behandling
övervägas vid hypoglykemi. Indikation och dos bör också noga övervägas hos alla patienter i hög
ålder med tanke på den ökade risken för allvarliga biverkningar, främst hypoglykemi och
laktatacidos, i denna åldersgrupp. Detta gäller framför allt hos åldrande patienter med tilltagande
organsvikt. Som en följd av åldrandet går en del patienter ned i vikt och de kan därför minska
doserna eller helt sätta ut läkemedlen.
Läkemedelsöversikt
Aktuella perorala läkemedel framgår av nedanstående tabell.
Läkemedel
Sulfonureider Biguanider
Alfaglukosidashämmare
KarbamoylTiazolidinmetylbensoe- dioner
syraderivat
Glipizid
Akarbos
Repaglinid
Metformin
Glibenklamid
Miglitol
Rosiglitazon
Pioglitazon
Glimepirid
Primär
*insulin-
*hämning av
verknings-
sekretion
glukosproduktion av komplexa
mekanism
Biverkningar Hypoglykemi
Viktökning
**absorption
*insulin-
*insulin-
sekretion
känslighet
i levern
kolhydrater
Illamående
Meteorism
Hypoglykemi
Viktuppgång
Meteorism
Flatulens
Viktökning
Vätskeretention
Diarré
Diarré
Laktatacidos
Effekt på
**HbA1c
**HbA1c
**HbA1c
**HbA1c
**HbA1c
HbA1c
1-1,5%
1-1,5%
0,5-1%
1-1,5%
1-1,5%
* ökar
** minskar
Sulfonureider
Sulfonureider verkar genom att stimulera insulinsekretionen. De interagerar med en subenhet av
ATP-beroende K-kanaler, (SUR (SulfonylUreaReceptor)-1) på betacellerna och stänger därigenom
K-kanaler. Glipizid och glibenklamid stimulerar till skillnad från glimepirid även SUR 2 i myokardiet.
Den kliniska relevansen av denna skillnad mellan medlen är inte klarlagd.
Glibenklamid, glipizid och glimepirid kan ges en gång per dygn före frukost utan effektförlust
jämfört med flerdosbehandling. Bästa effekt nås om medlen intas en halvtimme före måltiden.
Behandlingen skall alltid påbörjas med låg dos som sedan ökas långsamt vid behov. Dygnsdoser
över 7 mg glibenklamid respektive över 10 mg glipizid och 4 mg glimeperid ger endast ringa eller
ingen effektökning.
Vid förskrivning av sulfonureider är det väsentligt att patienterna informeras om risken för och
symtomen vid hypoglykemi samt risken för viktökning.
Metformin
Metformin verkar genom att öka leverns insulinkänslighet och därigenom minska leverns
glukosproduktion. Insulinsekretionen påverkas däremot inte. Metformin utsöndras i oförändrad
form via njurarna och skall ej användas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se FASS och
Felleskatalogen).
Metformin skall alltid insättas i låg dos. Dosen vid underhållsbehandling är vanligen 500 mg-1000
mg två gånger dagligen. Metforminbehandling leder ej till viktökning. Biverkningarna är
dosberoende. Vanligast är gastrointestinala biverkningar, som minskar om metformin ges till
maten. Allvarligaste biverkan vid behandling med metformin är laktatacidos som är livshotande.
Risken för laktatacidos är ökad hos patienter med akut eller kroniskt nedsatt GFR, leverinsufficiens,
manifest hjärtsvikt eller hög ålder (>75 år). Behandling bör endast inledas hos patienter med
normalt serumkreatinin som bör kontrolleras regelbundet.
Intravenösa röntgenkontrastmedel kan medföra en övergående njurfunktionsnedsättning varvid
metformin kan ackumuleras. Därför bör metformin helst utsättas ett par dygn efter
undersökningen och ej återinsättas förrän serumkreatinin normaliserats. Se faktaruta.
Faktaruta
Riktlinjer för användning av kontrastmedia vid diabetes behandlad med metformin
(European Society of Urogenital Radiology, Contrast media Safety Committee)
1.
Serumkreatinin skall mätas hos varje patient som behandlas med metformin före
administration av intravaskulära kontrastmedia. Lågosmolära kontrasmedia skall alltid
användas.
2.
Elektiva undersökningar: Om serumkreatinin är normalt skall röntgenundersökningen
genomföras och intaget av metformin upphöra från det att undersökningen påbörjas.
Metforminbehandlingen skall inte återupptas inom 48 timmar efter undersökningen och
skall återinsättas enbart om njurfunktion (serumkreatinin) är inom normalområdet.
Om njurfunktionen skulle vara nedsatt* skall metformin utsättas 48 timmar före
kontrastundersökningen. Metformin skall återinsättas tidigast 48 timmar efter
undersökningen om njurfunktionen (serumkreatinin) är oförändrad.
3.
Akuta undersökningar: Om serumkreatinin är normalt genomförs undersökningen på
samma sätt som vid elektiv undersökning. Om njurfunktionen är nedsatt (eller uppgift
saknas) bör läkaren väga risker och fördelar med kontrastmedeladministration. Alternativa
tekniker kan övervägas. Om kontrastundersökning är nödvändig skall följande
försiktighetsåtgärder vidtagas: Metforminbehandlingen skall avslutas. Patienten skall
hydreras till exempel minst 100 ml per timme av peroral dryck eller intravenös
koksaltlösning upp till 24 timmar efter kontrastundersökningen (större mängder vid hög
omgivningstemperatur).
4.
Följ njurfunktion (serumkreatinin), serumlaktat och blod-pH. Var uppmärksam på symtom
på laktat acidos (kräkningar, somnolens, illamående, buksmärtor, anorexi, hyperpné,
letargi, diarré och törst). pH <7,25 och S-laktat >5 mmol/L tyder på laktat acidos.
*) Detta utgör egentligen kontraindikation för fortsatt metforminmedicinering
Repaglinid
Repaglinid ökar insulinfrisättningen, liksom SU, genom att stänga ATP-beroende K-kanaler. Medlet
har något snabbare insättande och kortvarigare effekt än SU och ges i dosen upp till 4 mg två till
fyra gånger dagligen till måltid. Den viktigaste biverkningen är hypoglykemi som möjligen
uppträder i något lägre frekvens jämfört med sulfonureider.
Alfa-glukosidashämmare
Akarbos och miglitol utövar sin effekt genom att hämma hydrolysen av sammansatta kolhydrater,
varigenom en fördröjd absorption av kolhydrater i tarmen uppkommer. Den blodglukossänkande
effekten är lägre än med övriga orala antidiabetika. Dessa medel ger ej hypoglykemi.
Biverkningsmässigt dominerar diarré och flatulens, som kan försvåra användningen.
Tiazolidindioner - glitazoner
Dessa medel tillhör en ny klass antidiabetiska läkemedel - PPARgamma (peroxisome proliferator
activated receptor) agonister. Medlen förbättrar glukostolerans och insulinkänslighet i djurmodeller
av typ 2 diabetes. Godkända medel är rosiglitazon och pioglitazon med indikationen: Behandling i
kombination med metformin vid typ 2 diabetes och övervikt och med SU hos patienter som inte
tolererar metformin eller där metformin är kontraindicerat.
Den hypoglykemiska effekten vid monoterapi är jämförbar med glibenklamid vid nydebuterad
diabetes. Kombinationsbehandling med SU eller metformin visar additiv blodglukossänkande effekt
med minskning av HbA1c i storleksordningen 0,8-1,4%. Jämförande studier med metformin saknas.
Data talar för att effekten i monoterapi är otillräcklig hos patienter som sviktar på SU eller
metformin.
Biverkningsmässigt kan allvarliga leverbiverkningar inte uteslutas, men risken torde vara mycket
lägre än för troglitazon, som av detta skäl nyligen avregistrerats i de länder, där det hade
godkänts. Innan behandling påbörjas bör leverenzymer kontrolleras, och efter insatt behandling
kontrolleras leverenzymer varannan månad under det första året. Medlen kan leda till
vätskeretention med risk för hjärtsvikt hos känsliga patienter, speciellt i kombination med insulin.
Kliniskt relevant viktuppgång är vanlig. Den beror inte enbart på vätskeretentionen utan främst på
stimulering av fettvävsdifferentiering.
Kontraindikationer är överkänslighet mot rosiglitazon, pioglitazon, hjärtsvikt, leverskada och
kombination med insulin.
Läkemedelsval
Vid behandling av överviktiga patienter (BMI >30 kg m2) i UKPDS-studien har det visats att
metformin reducerar kardiovaskulär mortalitet, totalmortalitet och morbiditet. Därför
rekommenderas metformin som förstahandsval hos överviktiga patienter.
Motsvarande kunskap saknas för normalviktiga patienter, varför fyra grupper av antidiabetika kan
komma i fråga. Mot bakgrund av metformins dokumentation och den långa erfarenheten av både
SU och metformin samt kostnaden för dessa i relation till den för nya läkemedel bör något av dessa
medel användas. Valet mellan dem beror på övriga riskfaktorer hos patienten och eventuella
kontraindikationer. Om inte behandlingsmålet nås eller om sjukdomen progredierar med stigande
blodglukos blir kombinationsbehandling aktuell. I första hand har tidigare rekommenderats tillägg
med SU respektive metformin. Denna kombination har ifrågasatts avseende säkerheten, varför
man kan överväga att lägga till eller gå över till insulinbehandling.
Monoterapi eller kombinationsbehandling med glukosidashämmare och repaglinid bör reserveras
för speciella fall, som till exempel de med biverkningar, överkänslighet eller annan intolerans mot
SU eller metformin.
Mot bakgrund av den nuvarande begränsade kunskapen om långtidseffekter av glitazoner bör
dessa i första hand användas av läkare med stor erfarenhet av diabetesbehandling.
Trippelbehandling (SU, metformin, glitazoner) saknar vetenskaplig dokumentation och skall ej
användas.
Insulinbehandling
Typ 2 diabetes är en progressiv sjukdom, och hos många patienter sviktar insulinproduktionen
efter fem till tio år, varför insulinbehandling blir nödvändig. Vissa patienter har bristande
insulinproduktion och uppvisar tidigt insulinbehov. En stor del av dessa är GAD-positiva och har
således typ 1 diabetes.
Insulinbehandling vid typ 2 diabetes kan bli aktuell i följande situationer:
Vid behandlingssvikt på peroral antidiabetisk terapi
Primärbehandling i anslutning till diagnosen
Tillfällig behandling (vid annan sjukdom eller medicinering med glukokortikoider)
Behandlingssvikt vid peroral antidiabetisk terapi
Hos patienter med otillfredsställande metabolisk kontroll trots adekvat kostbehandling och optimala
doser av perorala antidiabetika bör insulin övervägas så snart tillfälliga och/eller behandlingsbara
orsaker till hyperglykemin uteslutits, till exempel infektion eller annan endokrin sjukdom.
Patienterna kan grovt indelas i två grupper:
1.
De med insulinbrist och låga C-peptidvärden (se faktaruta)
2.
De med normala eller förhöjda insulinnivåer.
Faktaruta
Serum-C-peptidbestämning vid diagnostik av insulinbrist
När behandlingsmål inte uppnås trots optimal terapi kan C-peptidanalys användas som ett
komplement till klinisk bedömning av insulinbehov. Sannolikt föreligger insulinbrist vid
nedanstående värden:
Tid för provtagning
Serum C-peptid
Fastevärde
<0,3 nmol/L
6 min efter glukagon (0,5 mg i.v.)
<0,7 nmol/L
1-2 timmar efter måltid
<0,7 nmol/L
Insulinbehandling är av värde hos patienter med otillfredsställande blodglukoskontroll trots
kvarstående betydande endogen insulinproduktion. Det finns idag inga hållpunkter för att exogent
insulin ökar progression av ateroskleros. Inte sällan insätts insulinbehandling allt för sent i relation
till det uppkomna behovet. Många gånger missuppfattas patientens smygande symtom på
hyperglykemi, såsom slöhet, trötthet, apati, depression och yrsel och sambandet klarnar först då
den metaboliska rubbningen korrigerats och symtomen försvunnit.
Primär behandling
Vid debut av diabetes mellitus hos vuxna kan insulinbehandling övervägas om diabetessymtomen
är betydande, vilket vanligen innebär blodglukos överstigande 15-20 mmol/L.
Hos ett fåtal patienter föreligger vid sjukdomsdebuten ett hyperglykemiskt, hyperosmolärt, ickeketotiskt syndrom. Detta är ett allvarligt tillstånd, som kräver intensivvård med bland annat
insulinterapi. När tillfredsställande metabolisk kontroll erhållits kan inte sällan insulinbehandlingen
hos dessa patienter ersättas med kostbehandling eller kost och perorala antidiabetika.
Tillfällig behandling
Vid vissa tillstånd krävs ibland tillfällig insulinbehandling, till exempel vid infektion, akut kardio- och
cerebrovaskulär sjukdom, kirurgiska ingrepp, fotsår med eller utan hotande gangrän och
behandling med glukokortikoider.
Behandlingsregimer med insulin
Valet av regim är individuellt. Det saknas dokumentation som visar fördelar för någon av de olika
regimerna när det gäller att sänka HbA1c. Kombinationsbehandling med metformin och insulin leder
till minst viktuppgång. Blodglukosprofilen under dygnet avgör valet av regim. För rutinbruk finns
inga dokumenterade kliniska fördelar med de nya insulinanalogerna; däremot kan det föreligga
patientpreferens för dessa. Patienter som får insulin har per definition en mer svårbehandlad
diabetes.
Nedanstående tabell visar en del faktorer som har betydelse för val av insulinregim och
enkla sätt att kartlägga dessa
Faktorer av
betydelse
Kartläggs med
Konsekvens för val av regim
Mål för metabolisk
HbA1c
Se tabell
Fastande C-peptid <0,3 nmol/l vid
Användning av snabbverkande
samtidig hyperglykemi, betyder
insulin oftast nödvändig
kontroll
Grad av insulinbrist
allvarlig insulinbrist.
Graden av övervikt
och bålfetma
Vanligen betydande insulinresistens
Kombinationsbehandling med
2
vid BMI >30 kg/m eller WHR >0,85 metformin möjliggör lägre
(kvinnor) eller 1,0 (män)
insulindoser och motverkar
viktökning
Blodglukos dygnsprofil Egenmätning före och två timmmar
Fastande hyperglykemi behandlas
efter måltid visar om det föreligger
bäst med NPH-insulin till natten.
väsentlig fastande eller postprandial
Uttalad post-prandial
hyperglykemi
blodglukosökning behandlas bäst
med snabbverkande insulin,
eventuellt SU på morgonen
Samtidig sjuklighet
Olika sjukdomar kan ha betydelse
Om hemsjukvården ger
för valet av regim, till exempel:
injektionerna bör man välja så få
fysiska/psykiska
doser som möjligt. Vid koronar
funktionsinskränkningar, angina
hjärtsjukdom bör hypoglykemi
pectoris, etc
undvikas
Klicka här för att se: Tabell. Några förslag på insulinregimer
Låg startdos rekommenderas (till exempel:en kvällsdos NPH insulin som motsvarar fastande
morgonglukos – vid fastande morgonglukos 8 mmol/L, börja med 8 E NPH insulin till natten) och
låt patienten justera dosen själv utifrån följande riktningslinjer:
Ge första dosen på mottagningen.
Be patienten mäta fastande morgonglukos dagligen den första tiden. Kvällssdosen ökas var
tredje dag med 4 E om morgonglukos är >10 mmol/L och med 2 E när morgonglukos är 810 mmol/L. När man börjar få kontroll på morgonglukos kan man öka daginsulinet och
patienten bör då mäta blodglukos före och två timmar efter måltid.
Tag kontakt med patienten efter en till tre dagar, därefter varje vecka tills
behandlingsmålet har nåtts.
Övrig farmakologisk behandling vid typ 2 diabetes
Kontroll av de kardiella riskfaktorerna lipidrubbning och hypertoni utgör en angelägen del av det
kliniska omhändertagandet av patienter med typ 2 diabetes. Med moderna behandlingsalternativ
kan en sådan behandling lättare leda till uppsatta mål än enbart behandling av hyperglykemin och
med en relativt sett större effekt på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.
Kunskapsunderlaget medger idag mer precisa rekommendationer samt värdering av potentiella
läkemedelseffekter än vad som tidigare varit fallet. Trots detta måste klinikern fortfarande använda
sig av tolkningar av studieresultat från vissa patientgrupper för att bedöma värdet av behandling
även för andra grupper, till exempel med annorlunda åldersintervall eller könsfördelning.
Behandling av blodfettsrubbningar vid typ 2 diabetes
Diagnostik och riskvärdering
En majoritet av patienter med typ 2 diabetes får tidigt en rubbning i lipidomsättningen. Den utgör
en del av sjukdomsprocessen och är en starkt bidragande orsak till den förhöjda risken för
makrovaskulär sjukdom, framför allt ischemisk hjärtsjukdom. Denna blodfettsrubbning består av
en karakteristisk dyslipidemi, i form av förhöjda triglycerider samt minskade nivåer av HDLkolesterol, samt av en ökning av små aterogena LDL-kolesterolpartiklar. Plasmalipider bör därför
regelbundet mätas hos patienter med typ 2 diabetes, vanligen en gång per år och då omfatta
bestämning av totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol samt triglyceridnivåer.
I en epidemiologisk studie från Finland har man funnit belägg för att risken för hjärtdöd samt
kardiovaskulär sjukdom hos typ 2 diabetiker är lika stor som med den hos icke-diabetiker med
genomgången hjärtinfarkt, åtminstone upp till 70 års ålder. Denna ökade risk hör samman med
den beskrivna lipidrubbningen, vilket även stöds av observationsdata från England på medelålders
patienter med typ 2 diabetes (UKPDS).
Behandlingsstrategi
Farmakologisk lipidbehandling bör övervägas hos flertalet patienter med typ 2 diabetes och
grundas på en värdering av total kardiovaskulär risk. Behandlingsindikationen stärks vid förekomst
av ytterligare riskfaktorer, framför allt hypertoni, rökning, mikroalbuminuri samt bukfetma. Känd
hjärt-kärlsjukdom hos patienten utgör en ännu mer tvingande indikation för lipidkontroll
(sekundärprevention). Vid värden på totalkolesterol >5,0 mmol/L samt LDL-kolesterol >3,0
mmol/L är behandling som regel motiverad och bör övervägas. Indikationen stärkes ytterligare av
ett lågt HDL-kolesterol (<1,0 mmol/L), förhöjd kvot totalkolesterol/HDL-kolesterol (>4,0) samt
förhöjda triglycerider (>2,0 mmol/L), fynd som är vanligt förekommande som del av den metabola
rubbningen vid typ 2 diabetes. Hos äldre patienter över 75 år är beslutsunderlaget för
ställningstagande till behandling mindre säkert, på grund av brist på interventionsstudier.
Målet för behandling av blodfetterna är totalkolesterol <5,0 mmol/L samt LDL-kolesterol <3,0
mmol/L. I Norge har Norsk Selskap for Almenmedisin (NSAM) angett totalkolesterol/HDL-kvot <4
som mål för behandling.
Som regel kan inte en optimal behandling av hyperglykemin åstadkomma tillräckligt goda effekter
på lipidrubbningarna. Speciellt för HDL-kolesterol är det svårt att uppnå de uppställda målen även
om triglyceridnivåerna kan förbättras.
Tillägg av ASA spelar en stor roll för kardiovaskulär prevention hos patienter med typ 2 diabetes,
med eller utan lipidrubbning, och bör tidigt övervägas inom ramen för behandlingsstrategin (se
nedan).
Terapival
Förbättrad livsstil
Icke-farmakologisk behandling i form av framför allt ökad fysisk aktivitet, rökstopp och
kostförändringar kan förbättra lipidprofilen och minska den absoluta kardiovaskulära risken.
Viktreduktion kan även förbättra lipidprofilen, men dokumentationen är hittills bristfällig vad gäller
att med denna åtgärd minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.
Blodlipidsänkande läkemedel
Som förstahandsmedel rekommenderas statiner (varav pravastatin och simvastatin har
dokumentation i sekundärpreventiva studier med effekter på morbiditet och mortalitet). Ett
alternativ är behandling med fibrat (gemfibrozil) hos patienter med lågt HDL-kolesterol och
förhöjda triglycerider, till exempel efter hjärtinfarkt. Vid otillräcklig effekt kan en
kombinationsbehandling med statin och fibrat övervägas. De tidigare farhågorna om frekventa
biverkningar i form av myosit vid kombinationsbehandling har inte kunnat bekräftas i
interventionsstudier. Man bör dock iaktta ökad försiktighet vid behandling av äldre patienter där
dessa sidoeffekter är mer frekventa. Som ett alternativ till fibrat kan behandling med omega-3
fettsyra (n 3) prövas i doser om 1-2 g dagligen för att sänka triglyceridnivåerna.
Övriga läkemedel
Låga doser acetylsalicylsyra (75 mg ASA) har visat sig vara av värde för kardiovaskulär
sekundärprevention hos typ 2 diabetiker, liksom hos icke-diabetiker. Den primärpreventiva
effekten av ASA är däremot inte helt klart dokumenterad. Behandling är därför indicerad vid
sekundärprevention eller vid förekomst av ytterligare riskfaktorer.
Östrogenbehandling kan ge symtomreduktion av klimakteriella besvär hos diabetiker men har
däremot inga belagda positiva sekundärpreventiva effekter trots gynnsamma effekter på
blodfetterna och eventuellt på glukosmetabolismen.
Behandling av blodtrycksstegring vid typ 2 diabetes
Diagnostik och riskvärdering
Förhöjt blodtryck är en välbelagd riskfaktor för såväl makrovaskulär samt mikrovaskulär sjukdom
hos typ 2 diabetiker. Blodtrycket bör mätas minst två gånger årligen, antingen i liggande eller i
sittande efter 5-10 minuters vila. Mätningen bör göras två gånger med en armmanschett av
lämplig storlek och medelvärdet för blodtrycket noteras i journalen. Ambulatorisk
blodtrycksmätning kan utgöra ett komplement vid utredning, diagnostik och
behandlingsutvärdering hos patienter med typ 2 diabetes. Hemblodtrycksmätning kan användas av
motiverade patienter och kan öka deras engagemang för sin egen blodtryckskontroll efter insatt
behandling, men bör värderas i förhållande till andra kliniska metoder för bedömning av terapisvar.
Förekomst av mikroalbuminuri indikerar inte bara hotande njurskada utan också framför allt en
ökad kardiovaskulär risk hos dessa patienter. Därför är årlig mikroalbuminuriscreening en viktig del
i den allmänna riskfaktorvärderingen. Hos äldre patienter kan tolkningen försvåras genom effekter
på albuminutsöndringen av andra sjukdomar. Hos dessa patienter kan bestämning av
makroalbuminuri med teststicka vara tillfyllest.
Ställningstagande till behandling bör grundas på samråd med patienten och en bedömning av
patientens absoluta kardiovaskulära risk där blodtrycket utgör en delkomponent av den totala
risken. Värdet av strikt blodtryckskontroll för prevention av hjärt-kärlsjukdom hos hypertensiva typ
2 diabetiker har nu dokumenterats i stora randomiserade behandlingsstudier. I en engelsk studie
(UKPDS) gällde denna preventiva effekt även försämring av retinopati som mått på ögonpåverkan.
Ett problem som kan lägga hinder i vägen för att uppnå blodtrycksmålet vid behandling av äldre
patienter är förekomst av ortostatiskt hypotension eller yrsel/ostadighetskänsla.
Behandlingsstrategi
Individens ålder, aktuellt blodtryck och förändring av detta blir vägledande för när
blodtrycksbehandling skall starta och var målet för uppnått blodtryck skall ligga. Antihypertensiv
behandling bör insättas vid stigande blodtryck och särskilt vid samtidig mikroalbuminuri. Om
mikroalbuminuri saknas bör blodtrycksbehandling övervägas vid ett diastoliskt blodtryck >85 mm
Hg och/eller ett systoliskt blodtryck >140 mm Hg vid upprepade mätningar. Strikt
blodtryckskontroll vid typ 2 diabetes är därför utan tvekan målet medan behandlingsvalet för att nå
dit blir en i sammanhanget sekundär fråga. Faktorer som patientens ålder och övriga sjukdomar får
dock avgöra målblodtrycket och därmed graden av behandlingsintensitet. Vid förekomst av
konstant mikroalbuminuri är blodtrycksmålet <130/80 mm Hg hos patienter under 75 år. Även
isolerad systolisk hypertoni utgör en självständig riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och medför
ställningstagande till behandling.
Terapival
Förbättrad livsstil
Icke-farmakologisk behandling i form av framför allt fysisk aktivitet och saltrestriktion kan sänka
blodtrycket hos många patienter. Överkonsumtion av alkohol bör undvikas på grund av
blodtryckshöjande effekter. Värdet av viktminskning för blodtrycksreduktion är mindre väl belagt
vid typ 2 diabetes, varför viktstabilitet kan utgöra ett mål för majoriteten av patienter ur
blodtryckssynpunkt.
Läkemedelsbehandling
Blodtryckssänkning framstår allmänt sett som viktigare än val av specifikt läkemedel för att minska
risken för hjärt-kärlsjukdom och/eller mikrovaskulära komplikationer. Oavsett val av insatt
förstahandsmedel innebär det fortsatta förloppet oftast att kombinationsbehandling med två eller
flera läkemedel blir aktuell. Vid val av farmaka finns idag belägg för att flera olika läkemedel kan
vara användbara, ofta brukade i kombination för att uppnå synergistiska effekter på blodtrycket
och med mindre biverkningar.
Tiazider (klortalidon, hydroklortiazid, bendroflumetiazid) i låg dos samt kalciumantagonister av
dihydropyridintyp (nitrendipin: motsvarande nifedipin) har dokumenterad effekt främst bland äldre
patienter med systolisk och/eller diastolisk hypertoni. Effekten av diuretika (tiazider,
tiazid+kaliumsparare) har även dokumenterats i studier av patienter mellan 50 och 74 år med
diastolisk hypertoni. Dessutom har en kalciumantagonist av bensoetiazepintyp (diltiazem) och en
av dihydropyridintyp (nifedipin) dokumenterats ha en likvärdig effekt som behandling med betareceptor blockerare och diuretika. Vid samtidig typ 2 diabetes och diastolisk hypertoni har selektiva
beta-receptorantagonister (atenolol, metoprolol) och ACE-hämmare (kaptopril, enalapril, lisinopril,
ramipril) en dokumenterad effekt hos både äldre och medelålders patienter.
Metabola effekter av beta-receptorantagonister som viktuppgång och störd glukosmetabolism
medför att samtidig behandling med antidiabetiska läkemedel kan behöva skärpas.
Hos patienter med typ 2 diabetes och mikroalbuminuri blir blodtryckskontrollen än mer angelägen
och målet för behandlingen bör då vara ett blodtryck <130/80 mm Hg. Detta kräver som regel
kombinationer av blodtrycksläkemedel. ACE-hämmare kan här vara av särskilt värde genom
specifikt njurprotektiva egenskaper. Vid biverkningar i form av rethosta kan behandling med
angiotensin-II-receptorblockerare utgöra ett alternativ. Ytterligare klinisk dokumentation för denna
preparatgrupp är emellertid önskvärd, eftersom studier avseende effekt på morbiditet och
mortalitet saknas.
Faktaruta
Använda förkortningar
OGTT= oral glucose tolerance test
LADA = latent autoimmune diabetes in adults
GAD = glutamic acid decarboxylase
Deltagarförteckning
Behandling av typ 2 diabetes
Professor Ulf Adamsson
Danderyds sjukhus
Medicinkliniken
182 88 Danderyd
Professor Carl-David Agardh
Universitetssjukhuset MAS
Endokrinologiska kliniken
205 02 Malmö
Overlege Sylvi Aanderud
Haukeland sykehus
Medisinsk avdeling
5021 Bergen
Norge
Professor Hans Arnqvist
Universitetssjukhuset
GE-kliniken
581 85 Linköping
Professor Björn Beermann
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Christian Berne
Akademiska sjukhuset
Medicinkliniken
751 85 Uppsala
Overlege Kåre Birkeland
Aker sykehus
Hormonlaboratoriet
0514 Oslo
Norge
Distr läk Hördur Björnsson
Heilugæslustöð Kópavogs
Hagasmára 5
200 Kópavogi
Island
Info sekr Christina Brandt
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Senior rådgiver William Bredal
Statens legemiddelkontroll
Sven Oftedals vei 6
0950 Oslo
Norge
Ass leger John Cooper
Sentralsykehuset i Rogaland
Medisinsk avd
4003 Stavanger
Norge
Överläkare Mats Eliasson
Sunderby Sjukhus
Medicinkliniken
971 80 Luleå
Överläkare Jan Eriksson
Norrlands Universitetssjukhus
Medicinkliniken
Diabetesenheten
901 85 Umeå
Professor Valdemar Grill
Regionsykehuset i Trondheim
Endokrinologisk seksjon
Medisinsk avd
7006 Trondheim
Norge
Professor Kristian Hanssen
Aker sykehus
Endokrinologisk avd
0514 Oslo
Norge
M.Sc Freddie Henriksson
Centrum för hälsoekonomi
Handelshögskolan i Stockholm
Box 6501
113 83 Stockholm
Overlege Trond G Jenssen
Rikshospitalet
Med avd 3
Nyre
0027 Oslo
Norge
Distr läk, med dr Staffan Lindeberg
Vårdcentralen
Björkvägen 3
275 23 Sjöbo
Overlege Steinar Madsen
Statens legemiddelkontroll
Sven Oftedals vei 6
0905 Oslo
Norge
Docent Peter Nilsson
Universitetssjukhuset MAS
Inst för medicin, kirurgi och ortopedi
Avd för medicin
205 02 Malmö
Konsulent Heidi Reinnel
Statens legemiddelkontroll
Sven Oftedals vei 6
0905 Oslo
Norge
Professor Ulf Smith
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Institutionen för invärtesmedicin
413 45 Göteborg
Allm praktiker Bernt Stueland
Langnes legesenter AS
Heiloveien 6
9015 Tromsø
Norge
lege Hege Thoresen,
SLK Medisinsk avdeling
Sven Oftedals vei 6
0950 Oslo
Norge
Distr läk, med dr Jonas Tovi
Hornstulls vårdcentral
Hornsgatan 133
117 28 Stockholm
Overlege Serena Tonstad
Ullevål sykehus
Klinikk for forebyggande medisin
Avd for preventiv kardiologi
0407 Oslo
Norge
Dr Ingrid Trolin
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Apotekare Cecilia Ulleryd
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Bengt Vessby
Inst för folkhälso- och vårdvetenskap
Geriatrik
Box 609
751 25 Uppsala
Professor Claes-Göran Östenson
Karolinska sjukhuset
Kliniken för endokrinologi och diabetologi
171 76 Stockholm
