2016-10-20 Sarkopeni – ett nytt geriatriskt syndrom Åldrande & sjukdom → funktionshinder & † Tommy Cederholm Professor, Klinisk nutrition och metabolism, Folkhälso- och vårdvetenskap, Uppsala Universitet Överläkare, Geriatriska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Geriatrisk vård Robust & Healthy † Sarkopeni, kakexi och ”frailty” är riskfaktorer för allvarliga funktionshinder och död Funktionshinder vs. multisjuklighet hos riktigt gamla – vad är värst? 364 hemmaboende, Italien ± >80 år, 86 5 år, 2/3 ♀ • Multisjuklighet/≥2 kron sjd • Funktionshinder/ADL↓ • 4 års uppföljning Funktion↑ ± sjuklighet: 70% överlever I en åldrande population viktigt att identifiera faktorer→ som främjar resp. & † Åldrande & sjukdom funktionshinder motverkar funktion Resilience? Funktion↓ ↓ ±sjuklighet: 30% överlever Geriatrisk vård Robust & Healthy † Slutsats: Frailty? Funktion viktigare än sjuklighet för överlevnad hos hemmaboende 80+ -åringar Landi F. J Clin Epidemiol 2010;63:752-9 Funktionsrelaterade katabola tillstånd under åldrandet • Sarkopeni = muskelförlust och nedsatt kraft • Skörhet/Frailty/gerasteni = åldersbetingad svaghet, minskade reserver och ökad vulnerabilitet • Sjukdoms-relaterad undernäring • • med inflammation (kakexi) utan inflammation • Osteoporos = nedsatt bentäthet och ökad frakturisk • Disability/Funktionshinder = betydande begränsning av huvudsakliga livsaktiviteter Överlappande katabola tillstånd som påverkar funktion och överlevnad Svält Kakexi “Frailty” Sarkopeni Malnutrition med eller utan inflammation 1 2016-10-20 Geriatriska syndrom – Sarkopeni - Sarkopeni och Frailty är nya Giants ett nytt koncept, ett gammalt problem • Falls A geriatric syndrome is/has • Pressure ulcers • multi-factorial pathogenesis • Malnutrition • one phenotype • Confusion • linked to co-morbidity • Sarcopenia • bad prognosis • Frailty Compare a medical syndrome Brist på muskel – I Rosenberg 1989 "Muskelförlust stjäl den äldres frihet“ One disease Risk factors in common • high age • cognitive decline • reduced mobility Many symptoms Inouye S et al. J Am Geriatr Soc 2007;55:780-91 • startar vid 30 åå • muskelmassan minskar med • ~50% från 20 till 90 åå • 1-2%/år efter 50 åå • selektiv typ II fiberatrofi • muskelstyrka minskar med • 15% / 10 år mellan 50 och 70 åå • 30% / 10år därefter Sarcopenia is a syndrome characterized by progressive loss of muscle mass and strength with a risk of adverse outcomes Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23 Marzetti. Exp Gerontol 2006;41:1234-8 Diagnoskriterier för sarkopeni Diagnoskriterier för sarkopeni antagna av ESPEN/EUGMS/IAGG/IANA antagna av ESPEN/EUGMS/IAGG/IANA Minskad muskelmassa Minskad muskelmassa • ≥2 SD under medelvärdet hos en ung ref-population, • ≥2 SD under medelvärdet hos en ung ref-population, • „Appendicular lean mass“ <5,7 kg/m2 (kv) <7,2 kg/m2 (m) 2 (m) • „Appendicular lean mass“ <5,7 kg/m2 (kv) <7,2 kg/m Maximum walking + + Death Nedsatt muskelfunktion • 4 m gånghastighet <0,8 (1) m/sek • Nedsatt handstyrka; 20 kg (kv), 30 kg (m) Nedsatt muskelfunktion BMJ Christmas 2011 • 4 m gånghastighet <0,8 (1) m/sek Stanaway 2011;343 • Nedsatt handstyrka; 20 kg (kv), 30 kg (m) Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23 SARC-F – riskbedömning för sarkopeni speed of the Grim Reaper (Death) is 1.3 m/s (5 km/h) Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23 Klassificering av sarkopeni Primary sarcopenia (or age-related) when there is no evident cause but ageing itself 5 frågor 0-10 poäng ≥4 p = ökad risk Secondary sarcopenia when one or more causes are identified: Activity-related sarcopenia Styrka Asistans bed rest, sedentarism, deconditioning, non-gravity Resning från stol Disease-related sarcopenia Klättra i trappa advanced organ failure (heart, respiratory, liver, renal, brain, intestinal), inflammatory disease, malignancy, endocrine disease Fall Nutrition-related sarcopenia Malmstrom&Morley JAMDA 2013 Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010 2 2016-10-20 ”Inflammaging” Sjukdom/trauma Inflammation Neuropeptid Y↓ Insulin resistence Hormon sensitive lipase↑ Cathepsin↑ Leptin↑ Lipoprotein lipase↓ Ubiquitin-proteasom↑ Anorexia Proteolysis Age↑ ↑ ⇒ inflammation↑ ↑ InChianti Study; 1350 subjects (20-102 y) High age ⇒ • C-Reactive Protein ↑ • Interleukin (IL)-6 ↑ (cytokine of aging) • • • • IL-1ra ↑ IL-18 ↑ Fibrinogen ↑ Cortisol ↑ Lipolysis Cachexia and Sarcopenia Ferruci Blood 2005 Pro-inflammatoriska cytokiner och muskelnedbrytning KOL – exempel på inflammationsdriven sjukdoms-relaterad undernäring och sarkopeni insulin protein + - 70 Insulin resistance + ubiquitine 60 S-TNF (pg/ml) TNFα IL-1β nucleus proteasome 50 (16) 40 30 p<0.05 20 Amino acids - alanine - glutamine gluconeogenesis gut immune system 10 (14) 0 COPD/PEM COPD Controls Di Francia Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1453-5 Oliff 1987 Vad händer när äldre minskar sin fysiska aktivitet? • Cellular senescence • Genomic instability • MtDNA damage, apoptosis↑ • Neuromuscular synaptic damage/motor-neuron losses Neuropeptid Y↓ Insulin resistence Hormon sensitive lipase↑ • Hormonopauses Cathepsin↑ Leptin • ↑Anorexia of aging Lipoprotein lipase↓ Ubiquitin-proteasom↑ Anorexia Proteolysis Lipolysis Sarcopenia and Frailty - 10 friska, 72 år - Från 6000 steg/d till 1500 steg/d i 14 dagar • Förlust av 400 g muskler i benen • Sämre glukosmetabolism • Ökad inflammationsaktivitet Breen. JCEM 2013 3 2016-10-20 Loss of muscle mass as a consequence of immobility in young and old – is hospitalization a cause for sarcopenia in older adults? Sarkopeni – prevalens och mortalitet Aging + “catabolic crisis”: Loss of appendicular muscle mass (g) Recurrent disease episodes aggravate the sarcopenic process - Bedrest - Inflammatory bouts • 288 hemmaboende män • 71 geriatriska pat. (Uppsala) • 87 år (ULSAM) • 84 år, 66% kv • DXA • DXA, BIA, AMC, CC • Handgrepp, gånghastighet • Prevalens: Handgrepp, gånghastighet Prevalens: 20% • • 4-års-mortalitet: 43% (kv), 83% (m) 2-årsmortalitet: - Best survival with obesity - Worst survival with sarcopenia - In-between survival with SO Kortebein P et al, JAMA 2007;297:1772-1774 English&Paddon-Jones. COCNM 2010;13:34-39 v Berens Å. Abstrakt ESPEN 2016 Sarkopenins kliniska betydelse • • • • • • Låg livskvalitet Patel et al. Age Ageing 2013;42:378-84 Insulinresistens Sanada et al. Eur J Clin Nutr 2012;66:1093-1098 Osteoporos Verschueren et al. Osteoporosis Int 2013;24:87-98 Fall Landi F et al. Clin Nutr 2012;31:652-8 Längre vårdtider Gariballa&Alessa. Clin Nutr 2013;32:772-6 Tidigare återinläggningar Gariballa&Alessa. Clin Nutr 2013;32:772-6 • Ökad mortalitet Landi F et al. Age Ageing 2013;42:203-9 Sobestiansky S. Abstrakt ESPEN 2014 Sarkopeni, lågenergivåld och höftfraktur • 343 patienter <70 år (Sthlm Hip Fracture Group) • DXA • FFMI = muskelmassa • Ref: >17 kg/m2 Konklusion: ”Unga” patienter med fall (”i samma plan”) som orsak till höftfraktur har reducerad muskelmassa - samtliga utfall justerade för en rad ”confounders” Al-Ani et al. Eur J Clin Nutr 2015 Inte alltid lätt att veta vad som döljer sig under hudkostymen – eller betydelsen av att bestämma kroppssamansättning Sarkopen obesitas 75 män 20-80 år • Samma BMI • Kroppsammansättning 25 20 (total-kalium gammaneutronmetod) Cohn. Am J Phys 1980 15 Definition: - Vulnerability - Non-resilience - Reserve capacity↓ ↓ - Risk of morbidity and dependency Kg • Frailty – a new geriatric giant 10 0 Prevalence : 6-26% of older people in Europe (SHARE) (Frieds criteria) Muscle Fat 5 20-29 40-49 60-69 Age (years) 70-79 Michel, Cruz & Cederholm. Clin Ger Med 2015 Borsch-Supan et al. Int J Epidemiol 2013 4 2016-10-20 ”Begreppsbrist”? • Frailty – eng. Hur definieras frailty/skörhet? Linda Frieds kriterier (2001) • Skörhet Gerasteni? • Åldersskörhet • Bräcklighet • Mest sjuka äldre • Viktförlust • Svaghet • Trötthet • Långsam • Låg fysisk aktivitet Canadian Study of Health and Aging -Frailty Index (Rockwood 2002) -70 items -Clinical Frailty Scale (Rockwood 2006) -Clinical judgement on a 7-graded scale ≥3 Frail 1-2 Pre-Frail • Grekisk term? Fried L et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol 2001 Current Frailty Diagnostic Tools Muskel... Frailty Phenotype Criteria • ~40% av kroppsvikten •1/5 weight loss •4/5 muscle related • ~20% av muskeln är protein • 50-75% av kroppens protein • Rörlighet • Styrka Gerontopole FST •1/6 weight loss •3/6 Q relates to muscle • Aminosyrapool • Glukosreglering Vellas et al. JNHA 2013 • Energiomsättning • Endokrina funktioner • .... Fried et al. J Gerontol 2001 FRAIL Questionnaire •1/5 weight loss •3/5 Q muscle related Morley et al. JNHA 2012 It is about weight loss and muscles... Proteinintag och risken att bli ”bräcklig” (frail) (WHI Obs. Study) ♀ 65-79 år, Proteinintag och muskelmassa (Health ABC Study) 2066 • 24417 ♀/♂, 70-79 år • ”Non-frail” – WHI Obs Study •3-års uppföljning • Proteinintaget värderades (FFQ) •Muskelmassa (DXA) • 3 års uppföljning •Kvintiler av proteinintag • ”Bräcklighet” bestämdes Sammanfattning: Ju högre proteinintag, desto mindre risk för bräcklighet (frailty) Slutsats: Q1 – 1 g/kg bw. 35 g animal prot Q5 – 1.2 g/kg bw. 58 g animal prot Högt proteinintag gör att musklerna bibehålls Q1 – 0.8 g/kg bw, 11 E% protein Q5 – 1.2 g/kg bw, 18 E% protein Houston DK et al. AJCN 2008 Beasley et al. JAGS 2010 5 2016-10-20 Kan vi förbygga eller behandla sarkopeni och skörhet/gerasteni? I så fall hur? The Japanese Centenarian Study 1907 100-åringar, 10% oberoende, dvs. bevarad ADL, bra kognition och socialt status God syn Regelbunden träning Inga fall Ingen alkohol Proteinintag Tuggförmåga Regelbunden sömn Manligt kön Ozaki JAGS 2007 Proteinsyntes i muskel • - Nutrition - Reducera inflammation/katabolism - Stimulera anabolism mTOR aktivering • • • Aminosyror Mekanisk stim Anabola hormon • Transkription • Translation Prevention och behandling Farmakoterapi Nutrition Berikad mat Näringsdrycker Proteintillskott AA – EAA/leucin? n-3 fettsyror? D-vitamin Walker et al. Med Sci Sports Exerc 2011;43 Metaanalys av proteinrika näringstillskott • 36 RCT, 3790 patienter (1/3 gamla, 1/3 höftfrakturer) • Observationstid 3 mån • Högprotein-ONS (>20E%) • Färre • Komplikationer • Återinläggningar • Förbättrad • Vikt • Greppstyrka Styrketräning! Anti-inflammation Megestrolacetat? Proteasominhibitorer? ACEi? Anabol behandling Nandrolon, testosteron? Myostatininhibitorer? Selectiv Androgen receptor modifiers (SARM)? Ghrelin-agonist Många skäl till ökat proteinbehov hos äldre Cawood. Aging Res Rev 2012 6 2016-10-20 Protein + leucin + vitamin D till sarkopena ickeundernärda: The Provide Study NNR NNR2012 2012- Rekommendationer – Systematisk Review • ”Probable evidence” för 0,8 g/kg kv/d för ...”minimun mål förrequirement” äldres proteinintag är (N-balanssstudier) 18(~10 E%, motsv. 1,2-1,4 g/kg kv/d... E%) • ”Suggestive to inconclusive evidence” för optimalt säkert intag vid 1.2-1.5 g/kg kv/d (prospectiva kohort-studier) (15-20 E%) • Potentiellt riskabla nivåer >20-23 E% protein, ssk hos äldre ±1 år, • 380 >65 år, 77 • RCT - 13 veckor • 40 g prot, 3 g leucin, 1600 IU vit D, 300 kcal • SPPB, HGS, Chair-stand, DXA • N=41 (20-36 år) • Palmolja (mättat fett) vs. solrosolja (n-6 PUFA) i 6 veckor • Relativ förändring i muskelmassa Muskelmassa Bauer et al. JAMDA 2015 Fettintag och muskelmassa fleromättat eller mättat fett Lipogainstudien (RCT) – ”muffinstudien” tid att resa sig från stol 5 ggr Konklusion: - Snabbare 5 uppresningar - Ökad muskelmassa i ben och armar Pedersen&Cederholm Food Nutr Res 2014 • Chair-stand – Myostatin-receptorblockerare motverkar cancerkakexi och sarkopeni • Myostatin blocks muscle growth via ActRIIB binding • sActRIIB is a decoy receptor Kliniska studier pågår inactivating myostatin • sActRIIB administration to cancer cachectic C26 rats – Reversed muscle wasting – Protected cardiac muscle – Prolonged survival 3% viktökning Konklusion: Muskelmassan ökade signifikant mer av PUFA (n-6) jämfört med mättat fett Rosqvist F et al. Diabetes 2014;63:2356-68 Zhou et al. Cell 2010;142:531-43 Ghrelin-agonist, lungcancer och lean body mass 495 patienter med små-cellig lungcancer och anorexi-kakexi. •Ghrelin-agonist under 12 v. •DXA/lean body mass (LBM) •Handgreppsstyrka (HGS). • LBM↑ • HGS→ → • Symptom↓ ↓ Sammanfattning Sarkopeni – ett nytt geriatriskt syndrom • Funktion viktigare än sjuklighet vid hög ålder? • Sarkopeni, gerasteni, malnutrition viktiga orsaker till nedsatt funktion • Inflammation (DRM och Inflammaging), och inaktivitet/upprepade sjukhus-inläggningar etiologiska moment för sarkopeni/gerasteni • Sarkopeni och skörhet/frailty/gerasteni är reversibla och behandlingsbara • Muskelträning och nutrition (protein) grunden för behandling och prevention • Läkemedel i pipe-line • TACK FÖR UPPMÄRKSAMHETEN Temel et al. Lancet Oncol 2016;17:519-31 7