Luftvägarnas farmakologi
Fristående kurs i Farmakologi
Föreläsare: Gustaf Wigerblad
Email: [email protected]
Översikt
-Lungornas fysiologi
-Sjukdomar i luftvägarna och behandling:
- Övre luftvägarna
- Rhinit
- Nedre luftvägarna
- hosta
- astma
- kronisk bronkit
- emfysem
Lungornas fysiologi
Luftvägarnas innervering
Luftvägarnas muskulatur, blodkärl och körtlar innerveras av
vagusnerven och C-fibrer!
!
Parasympatikus: !
Signalsubstans: acetylkolin, verkar på muskarin-3-receptorer som finns
i körtlar och glatt muskulatur !
Stimulering ger ökad slemsekretion, kontraktion av glatt muskulatur!
!
Sympatikus: !
Signalsubstans: adrenalin Cirkulerande, verkar på beta-2-receptorer,
stimulering ger dilatation av glatt muskulatur och minskad
slemsekretion. Verkar också på alpha-1-receptorer och stimulering ger
konstriktion av blodkärl.!
!
Sensoriska nerver, C-fibrer!
Går till centrala nervsystemet, aktiveras av inflammatoriska
substanser och olika fysiska stimuli t.ex. kyla!
Rinit
Inflammation i näsans slemhinna
1. Allergisk rinit:
-antihistamin
-slemhinneavsällande näsdroppar
-perorala slemhinneavsvällande
-nasala glukokortikoider
-natriumkromoglikat
2. Virusutlöst rinit
(förkylning)
-slemhinneavsällande näsdroppar
3. Vasomotorisk rinit:
-nasala glukokortikoider
Rinit - Behandling
Antihistamin!
t.ex. cetirizin (Zyrlex mfl), eslortadin (Aerius), ebastin (Kestine),
loratidin (Clarityn), terfenadin (Teldanex mfl)!
Histamin-1-receptor antagonister, passerar ej BBB!
Administrering: p.o. Biverkninar: få!
!
Slemhinnevsvällande näsdroppar!
Oxymetazolin (Nezeril mlf), Xylometazolin (Nasoferm mfl)!
Alfa-1-receptor-agonister!
Konstriktion av blodkärl, ger slemhinneavsvällning!
Administrering, lokalt med spray, snabb effekt, duration ca 6h!
Toleransutveckling: effekt minskar efter ett par dagars bruk!
Rebound: förstärkning av symptomen då behandling avslutas!
(nedreglering av alfa-1-receptroer i glattmuskulaturen)!
Biverkning: torr slemhinna, långtidsanvänding: skada på nässlemhinnan!
Rinit-behandling
Perorala slemhinneavsällande LM!
!
Fenylpropanolamin (Rinexin)!
Sympatikomimetikum, frisätter noradrenalin från nervtändar!
Används då lokala preparat ger otillräcklig effekt!
Interaktioner: koffein, ökar koffeinplasmakonc fyrfaldigt!
Biverkningar: sömnvårigheter, oro, hjärtklappningar!
!
Nasala Glukokortikoider!
!
!
!
!
!
!
Budesonide (Rhinocort mfl), flutikason (Flutide), mometason (Nasonex)!
!
Lokal effekt, minskar inflammatoriska processer
!
!
≤0,1% systemisk biotillgänglighet, kan vanligtvis inte påvisas i plasma!
!
absorberas mycket dåligt från magtarmkanalen och den lilla mängd som
eventuellt sväljs och absorberas genomgår omfattande hepatisk
metabolism innan den utsöndras i urin och galla!
!
Biverkningar: skör slemhinna/hud, irritation i halsen, brännande känsla och
sår i näshålan!
Rinit - Behandling
Natriumkromoglikat !
(Pollyferm, Lomudal mfl)!
Profylaktisk !
Stabiliserar mastcellens membran, hämmar degranulering, !
minskar histaminfrisättning!
Ingen absorption i GI därför endast topikal administrering,
nässpray, ögon droppar osv!
Biverkning: irritation i nässlemhinnan
!
Hosta
Reflex som skyddar luftvägarna mot inandning av partiklar
eller olika kemikalier. Kan upkomma i samband med
inflammation i luftvägarna.!
!
Infektion (kikhosta, lunginflammatin, mykoplasmainfektion, tbc,!
bihåleinflammation, halsfluss, akut luftvägsktarr, !
svampinfektion, parasiter, ansamling av var i lungsäcken!
rökning !
överreaktiv slemhinna!
astma !
allergisk rinit !
emfysem !
kronisk luftrörskatarr !
näspolyp !
vätska i lungsäcken mfl.!
!
!
Hosta - Behandling
Hosta är ett symptom, skall endast behandlas om det inverkar
allvarligt på patientes livsföring och nattsömn.!
!
Slemlösande medel!
Acetylcystein (Mukomyst mlf), bromhexidin (Bisolvon)!
Klyver sulfidbindingar i glykoprotein i mukus vilket löser upp segt slem,
underlättar upphostning!
Få biverkningar!
Indikationer: bronkit, COPD, Cystisk fibros!
!
Hostdämpande medel!
Kodein, noskapin, etylmorfin (Cocillana-Etyfin)!
Opioider. verkar på opioidreceptorer!
Dämpar hostreflexen genom att hindra afferent input - efferent output!
tillsatts av efedrin, avslappnande effekt på bronkialmuskulaturen
(Lepheton) !
Narkotiska egenskaper, viss risk för tillvänjning och abstinens!
Höga doser ger dåsighet, illamående, förstoppning!
Döljer symptom utan att ha effekt på bakomliggande orsak!
Obstruktiv lungsjukdom
Sjukdomar som hindrar det normala luftflödet in i och ut ur lungorna. !
Astma
Kronisk bronkit
Emfysem
KOL
COPD
Astma:!
Obstruktiv lungsjukdom
Anfallsvis obstruktion av små luftvägar!
Ofta antigenmedierad (IgE-antikroppar), även fysisk ansträngning, tobaksrök, kall
luft, psykologisk stress, läkemedel (ASA)!
Konstriktion av bronkialmuskulaturen, inflammation, slemhinneödem, ökad
slemsekretion !
Akut och fördröjd fas!
!
Kronisk bronkit:!
Ökad slemproduktion, slemödem och sekretstagnation. Perioder av inflammation
och bakteriell infektion, ofta hosta (diagnos: produktiv hosta flertalet dagar under
3 mån period per år i mer än ett år)!
Starkt förknippad med långvarig rökning!
!
Emfysem:!
Förlust av lunvävnad (både alveolär vävnad och kapillära kärl)!
Försämrad elasticitet leder till att bronkiolerna kollapsar!
Obstruktiv komponent plus försämrat gasutbyte (totala ytan minskar)!
Starkt förknipat med tobaksrökning!
Astma - behandling
Bronkdilaterare:
Beta-2-agonist
Antikolinergika
Adrenalin
Metylxantiner
Antiinflammatoriska:
Glukokortikoider
Natriumkromoglikat
Leukotrienhämmare
IgE-antikroppar
Inhalationsbehandling
Inhalationspreparat anv i allt större utsträckning för att uppnå en
snabb och lokal effekt i lungan med så få biverkningar som möjligt!
!
!
Aerosol och pulver!
Partiklar 1-5µm
> 10 µm deponeras i munhålan!
< 0.5 µm deponeras inte alls!
I bästa fall når 50% av inandad dos alveolerna!
Viss % deponeras i munhålan och sväljs!
Minimering av systemiska biverkningar dålig GI absorption och första passagen
metabolism!
Bronkilaterare
Kortverkande beta-2-agonister!
Fenoterol (Berotec), salbutamol (Ventoline mfl), terbutalin (Bricanyl)!
!
Mest använda luftrörsvidgande LM, vid kupering av lätta anfall,
korttidsprofylax. !
!
Stimulerar beta-2-receptorer i glatt muskulatur i runt bronker ger
1.relaxering av muskulaturen!
2.minskar frisättning av histamin från mastceller, !
3.ökad mukociliär transport!
!
Administrering: inhalation (pulver, aerosol), p.o.!
!
Effekt fås < 1 min, duration 4-6 h!
!
Biverkningarr: Takykardi (beta-1), skelettmuskeltremor, huvudvärk (CNS),
lätta blodtrycksfall, ökad frisättning glukos (beta-2). Beta-2 selektivitet
plus lokal administrering minskat biverknigar ffa vid måttlig använding. !
Bronkilaterare
Långverkande beta-2-agonister!
Formoterol (Oxis mfl), Salmeterol (Servent)!
!
Mer fettlösliga än korttidsvärkande !
!
Långsammare tillslag (10-20 min), duration ca 12 h!
!
Används som profylax, 2 ggr/dag, förhindra nattliga attacker,
underlätta vid fysisk aktivitet, minska sena fasens reaktion!
!
Biverkningar: samma som korttidsverkande!
!
!
Bronkilaterare
Antikolinergika!
Ipratropium (Atrovent), Tiotropium (Spiriva)!
!
Antikolinergikum, antagonist till acetylkolin på muskarinreceptorer M2
och M3!
!
Dämpar parasympatiska aktiviteten, nedsatt kontraktion av
bronkialmuskulaturen, reducerar lokal slemsekretion!
!
Används ffa vid kronisk obstruktiv lungsjukdom och vid svår astma hos
barn!
!
Administrering: inhalation (pulver, aerosol, lösning för nebulisering),!
Lokal administration begränsar antikolinerga biverkningar, muntorrhet!
!
Tiotropium mer långverkande, duration 24 h (“once daily” behandling
för KOL) !
Metylxantiner!
Bronkilaterare
Kolinteofyllinat (Teovent), Teofyllin (Theo-Dur), Aminofylline
(Teofyllamin)!
!
Hämmar fosfodiesteraser. Fosfodiesteras katalyserar nedbrytning av
cAMP och cGMP. !
!
Hämmar muskelkontraktion i bronkernas glattmuskulatur, ger ökad
mukociliär transport ökad kontraktilitet av diafgragman!
!
Administrering: p.o., profylaktiskt, i.v. vid allvarliga astmaanfall !
Absorberas väl, max effekt 1-2 h, metaboliseras i levern!
!
Snävt terapeutiskt fönster liksom stora skillnader i t1/2 försvårar anv.
Långtidsbehandling styrs med koncentrationsmätningar!
!
Biverkningar: arrytmier, kramper, blodtrycksfall, sömlöshet,
hjärtklappningar, illamående, anorexi!
!
Rökare inducerar CYP1A2, ger snabbare metabolism av metylxantiner!
Cimetidin och p-piller hämmar CYP1A2, ökar metylxantinkonc.!
Antiinflammatoriska LM
Glukokortikoider!
Beklometason (Becotid mfl), budesonid (Pulmicort), flutikason (Flutide),
Mometason (Asmanex)!
!
Hämmar bildning av inflammatoriska mediatorer (cytokiner, PG), minskar
således frisättning av mediatorer from t.ex mastceller och eosinocyter
och rekrytering av leukocyer. !
!
Revolutionerat behandlingen av astma!!
!
Förhindrar ej histaminfrisättning direkt, reducerar ej bronkialkonstriktion!
→ ej snabb effekt, adm profylaktiskt via inhalering!
Lokal adm reducerar biverkningsprofilen. Lungdeposition 25-35%.
Deposition i munhåla kan ge candidainfektion i munslemhinnan, dysfoni.!
!
Genomgår omfattande (~90%) första-passage-metabolism i levern
(CYP3A4) till metaboliter med låg glukokortikosteroid aktivitet.
!
!
Antiinflammatoriska LM
Natriumkromoglikat!
Natriumkromoglikat (Lomudal)!
!
Profylaktisk !
Stabiliserar mastcellens membran, hämmar degranulering, !
minskar frisättning av spasmogener!
Administrering via inhalation, ingen absorption i GI !
Biverkning: få, loka irritation!
Effekt vid astma blygsam, större anv vid allergisk rinit!
Använders tidigare i steroidsparande syfte, undanskymt plats idag
pga goda resultat med steroidbehandling!
!
Antiinflammatoriska LM
Leukotrienhämmare!
Montelukast (Singulair)!
!
Cysteinyleukotriener binder till leukotrienreceptorer bla i luftvägarna
→ bronkokonstirktion, slembildning, nyrekrytering av eosinofiler!
!
Montelukast cysteinylleukotrien-1-receptor (CysLT-1) antagonist!
!
Aministreras peroralt, god absorption, duration 3-6 h, metabol
eliminering, utsöndras via gallan!
!
Montelukast
Biverkningar: huvudvärk och buksmärtor!
Leukotrien A4
Zileuton
Fosfolipid
Cysteinyl LT:
Leukotrien C4
Leukotrien D4
LeukotrienE4
CysLT-1-rec
CysLT-2-rec
5-LO
Arakindonsyra
Bronkospasm
Plasmautflöde
Slemsekretion
Rekytering
av eosinofiler
Antiinflammatoriska LM
IgE-antikroppar!
Omalizumab (Xolair)!
!
Vid allergisk astma ofta överproduktoin av IgE !
!
Omalizumab är en monoklonal antikropp mot IgE, binder IgE i blodbanan
och hindrar att IgE binder till mastceller och basofila granulocyter !
!
Administreras via injektion, t1/2 ca 1 månad !
!
Biverkningar: Omalizumab är humaniserat, finns dock!
risk för utvecklande av autoantikroppar!
– systemisk överkänslighet (ovanligt, 1:1000)!
!
!
Sammanfattning antiinflammatoriska LM
vid astmabehandling
Astma - Behandlingsstrategi
1. Icke-farmakologiska åtgärder, rökstopp, sanering av ev allergen el
andra utlösande faktorer.!
2. Vid behov av beta-2-stimulerare. Vid >2ggr per vecka överväga
inhalationssteroid (varierad dos efter svårighetsgrad)!
3. Vid nattliga anfall eller fortsatt otillräcklig effekt, tillägg av
långverkande beta-2-stimulerare eller inhalationssteroid!
4. Leukotrienantagonist prövas, utsättning vid tveksam effekt!
5. Högdos inhalationssteroid eller peroral steroidbehandling, anti-IgE
(omalizumab)!
Enstaka patienter hjälps av teofyllin, kromoner, antikolinergika eller
perorala beta-2-agonister!
!
!
!
Akut astmaattack: -Adrenalin: beta-2 agonism - bronkialdilatation!
!
!
!
alfa-rec- slemhinnaavsvällande!
!
!
!
I.m injektion, inhalation!
!
! -Glukokortikoider, systemisk adm!
Relativ effekt av olika LM som används
för respiratoriska problem
LM
Astma
KOL
Allergisk rinit
Viral rinit
Glukokortikoider
++++
0 till ++
++++
0
Mastcellstabiliserare
+++
0 till ++
+++
0
Leukotrieninhibitorer
+++
0 till +
Vet ej
0
++++
++
0
0
+
+++
++
++
++ till +++
++ till +++
0
0
0
0
0
+++
Antihistaminer
0 till ++
0
++++
+
Slemhinneavsvällande
0 till ++
0 till +
+++
+++
Anti-inflammatorisk
Bronkdilaterare
beta-2-receptor-agonister
Ipratropium
Teofyllin
Övriga
Analgetika
