Binjurebarkens farmakologi
Caroline Wass
[email protected]
Institute of Neuroscience and Physiology
Section of Pharmacology
Sahlgrenska Academy
University of Göteborg
Binjurebarken
• Zona glomerulosa
- aldosterone: mineralkortikoid
• Zona fasciculata
- kortisol & kortison: glukokortikoid
• Zona reticularis
- androgen: könssteroid
HPA-axeln
• Hypothalamus-hypofysbinjurebarks axeln
Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone
(CRH)
Hypofysen – corticoptrophin
(adrenocorticotrophic hormone (ACTH)
Binjurebark – glukokortikoider, mineralokortikoid
(RAAS)
Syntes av kortikosterioder
Rang, Dale & Ritter 2003
Kortikosteroider
•Aktiviteten av
kortikosteroider beror på en
hydroxylgrupp på kol-11.
•De vanliga
kortikosteroiderna, kortison
and prednison, är inaktiva tills
de är omvandlade tills sina
motsvarande 11-hydroxyl
föreningar kortisol and
prednisolon.
Verkningsmekanism
Rang, Dale & Ritter 2003
CBG
S
cellmembran
nukleus
CBG
S
cellmembran
nukleus
cellmembran
S
R
nukleus
cellmembran
nukleus
S
S
R
R
cellmembran
nukleus
S
S
R
R
cellmembran
nukleus
S
S
R
R
protein
cellmembran
nukleus
S
S
R
R
protein
Indiktaioner på GK behandling
• Antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling
vid
–
–
–
–
–
–
–
Astma
Infl tarmsjukdomar
Allergisk rinit
Eksem
Allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner
Rheumatoid arthrit
Organtransplantationer
• Vid vissa cancerformer
– Hodgkin’s sjukdom, akut lymfatisk leukemi
• Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens
Effekter av GK
• Regulatoriska:
negativ feedback på hypofys och hypothalamus
• Metabola:
a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad
glukoneogenesis (hyperglukemi)
b) proteinkatabolism och minskad syntes
c) ökad lipolys
d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av
osteocalcingenen i osteoblaster
• Antiinflammatoriska och immunosuppressiva effekter
Inflammation
• Medfödda immunförsvaret
- första försvaret
• Förvärvade immunförsvaret
- andra gardet
Medfödda reaktionen
Antigen presenterade cell
Vaskulära effekter;
Permeabilitetsökning,
Vasodilatation
Komplementsystemet
TNF
NF-KB
NF-KB + IKB
I KB
Toll receptor
Glukokortikosteroider
IL-1
Cellmedierade effekter;
Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter
Endotelceller, mastceller, makrofager) ger
Prostaglandiner
Bradykininer
Histamin
NO
Cytokiner
M fl
Medfödda reaktionen: effekter
av GK behandling
Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden:
Ökar syntes och frisättning av lipocortin-1
(fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein;
kallas även annexin)
Inducerar Ik-B produktion – binder Nf-kB
Minskar cytokinproduktion
Minskar histaminfrisättning
Förvärvad reaktion
Th2
B-lymfocyt
Antigen presenterande cell
ab
IL-4
IL-2
ThP
Glukokortikosteroider
antigen
IL-2
Th1
Sensitiserad Tlymfocyt
Makrofager
Cytotoxiska T-celler
Cytokiner
(IL-2, IFN)
Förvärvad reaktion: effekter av
GK behandling
• Hämmar gener som kodar för cytokiner
som tex IL-2, detta leder till lägre
proliferation av T-celler.
• GK hämmar humorala immunsvaret
genom att minska B-cellernas uttryck av
IL-2, vilket resulterar i minskad B-cells
expansion samt syntes av antikroppar.
Antiinflammatorisk vs
immunosuppressiv effekt
• Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller
humoral-medierade immunsvar (förvärvad
reaktion)
• Antiinflammatoriska medel motverkar
ickespecifika inflammatoriska celler såsom
makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller
(medfödda reaktioner)
• Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och
immunosuppressiv effekt
Binjurebarkens sjukdomar
• Binjurebarksinsufficiens
- primär: Addisons sjukdom
- sekundär
• Cushings syndrome: hyperkortisonism
• Conns syndrome: hyperaldosteronism
• Adrenogenitalt syndrome: överproduktion av
androgener
Primär vs Sekundär
binjureinsufficiens:
• Primär: Addisons sjukdom
- Incidens 6/106 invånare/ år
- Debuterar i 20-50 års åldern
- 80% autoimmun process (tex adrenalit)
- Andra orsaker tex blödningar, tuberkulos, metastaser
• Sekundär:
- Endogena ACTH produktionen är hämmad pga GK behandling
eller hypofystumör
- Aldosteron nivåerna är inte påtagligt påverkade eftersom dessa
styrs av renin-angiotensin systemet
• Kongenital:
- genetiskt uppkommen sjukdom där biosyntesen av kortikosteroider
inte fungerar pga enzym dysfunktion
Binjurebarksinsufficiens:
Symptom
• >90% av binjurebarken är ur funktion då kliniska symptom
uppträder
• Svaghet, trötthet, anorexi och viktnedgång
• Hyperpigmentering
• Hypotoni och ortostatiska problem
• GI symptom
• Salthunger och hypoglukemi
• Amenorré
Akut binjurebarkssvikt är livshotande!
• Patient m påtagligt nedsatt allmäntillstånd utan uppenbar
diagnos som uppvisar hypotoni/ incipient cirkulatorisk shock
• Även illamående, kräkningar, takykardi, feber, buksymptom,
förvirring och desorientering
Binjurebarks insufficiens:
Diagnostik
• Vid stark misstanke om akut tillstånd skall behandling sättas in
omgående efter provtagning (innan provsvar kommer)
•
Synachten test: låg dos syntetsikt ACTH ges iv, serumprover
före och efter stimuleringen.
• Serumkortisol värde tas på morgonen (fastande mage).
• Skilja primär- ifrån sekundär binjurebarkssvikt:
- primär svikt: ACTH nivåerna förhöjda
- sekundär svikt: långvarig (timmar-dagar) ACTH stimulering
väcker binjurebarken till liv och ger normala serum-kortisol
nivåer.
Binjurebarksinsufficiens:
Behandling
•
Akut kris:
Hydrokortison iv och sedan dropp/
fortssatt iv + koksalt och glukos
parenteralt, successiv nedtrappning,
peroral underhållningsdos m tillägg av
minrealkortikoid.
•
Primär och sekundär:
Substitutionsterapi av GK: hydrokortison
20-30 mg/dag till vuxna uppdelat på 2-3
doser.
Vid primär svikt tillägg av
mineralkortikoid, fludrokortison 0,05-0,1 (0,2) mg på morgonen.
Cushings syndrom
• Beror på förhöjd kortisolproduktion eller långvarig GK
behandling
- hypofysademon
- ektopisk ACTH-produktion
- binjurebarkadenom
• 3-4 individer/106/år
• ACTH beroende:
- Mb Cushing: ACTH producerande hypofysadenom
- ektopisk ACTH/CRH produktion
• ACTH oberoende:
- kortisolproducerande binjurebarkadenom
Cushings syndrome:
Symptom
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Inga enskilt specifika symptom
Symptomen utvecklas och
förvärras successivt
Cyklisk aktivitet i
grundsjukdmen
Hypertoni, stroke, hjärtsvikt
Gonaddysfunktion, nedsatt
libido
Diabetes mellitus hos 10%
Osteoporos
Hypokalemi & metabolisk
alkalos
Hirtuism
Amenorré
Menatala symptom: eufori,
rastlöshet, depression, psykos
Muskelatrofi
Cushing syndrom:
Diagnostik
• Screeningtest: kortisol i dygnsmängd urin
• Dexametasonhämnings test: dexametason ges
på kvällen och kortisolnivåer i serum mäts
morgonen efter.
• Vid binjurebarkadenom: låga cirkulerande ACTH
nivåer
• Hypofysadenom: höga halter ACTH
• Pseudo-Cushingsyndrom: måttlig
hyperkortisolism vid depression, kronisk
alkoholism/abstinens, anorexia neurosa och
bulimi.
Cushing syndrom:
Behandling
• Operation och strålning av tumörer
• Bilateral adrenalectomi följd av
substitutionsterapi
• Steroidsynteshämmare tex ketakonazol
• ACTH inhibitorer
Steroidsynteshämmare
ex på hämmare av binjurebarksfrisättning:
• Mitotane: verkningsmekanismen är oklar men relativt selektiv
för adrenokortikala celler. Leder till snabb sänkning av
adrenokortikoidsteroider och metaboliter i blod och urin vid
Cushings syndrom. Dagliga perorala doser under minst 3
månaders tid.
• Aminoglutethimide: inhiberar P450scc hämning av
biosyntesen av alla fysiologiska steroider, samt P45011β och
aromatase (konverterar androgener till östrogener). Indikation:
överproduktion av kortisol pga ektopisk ACHT produktion och
autonoma binjuretumörer. BV: binjureinsufficiens,
mineralkortikoid brist, GI besvär och neurologiska effekter.
• Ketoconazole: anti-fungal substans men i högre doser
hämmar den binjure och gonad steroidgenesen pga hämmande
effekt på P45017α och P450scc. Indikation: Cushings syndrom.
BV: leverpåverkan. Kontraindikation: Anti-histamin.
Syntes av kortikosterioder
Rang, Dale & Ritter 2003
Steroidsynteshämmare:
• Metyrapone: hämmar P450 enzym
• Trilostan: hämmar omvandlingen av pregnonelone till
progestseron: minskar kortisol och aldosterone
Syntes av kortikosterioder
Rang, Dale & Ritter 2003
Conns syndrome:
Primär hyperaldosteronism
• Ökad aldosterone produktion,
vanligaste orsakerna är
- Aldosteroneproducerande adenom
- Idiopatisk hyperaldosteronism
- Primär adrenokortikal hyperplasi
Conns syndrome:
Symptom
•
•
•
•
Hypertoni
Hypokalemi
Metabol alkalos
Ospecifika symptom: trötthet, svaghet,
nokturi, huvudvärk etc
Diagnostik: kvotbestämning av
aldosterone och renin i plasma, mkt
låga renin nivåer.
Conns syndrom:
Behandling
Beronde på typ av Conns användes
• Unilateral adrenalektomi
- reduktion av blodtryck och normalisering av kaliumnivåerna
• Kaliumsparande diuretika: spironolakton
- vid idiopatisk hyperaldosteronism, kan kombineras m ACE-hämmare
vid behov
• Små doser dexametason
- hämmar aldosteroneproduktionen
Farmakologiska preparat
Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket
Biverkningar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Minskat infektionssvar
Hämning av endogen GK syntes
Metabola effekter
Iatrogent Cushings syndrom
Tillväxthämning hos barn
Osteoporos
Eufori
Katarakt
Oral svampinfektion
Magsår? M fl
Farmakokinetik
• Absorption: perorala GK absorberas inom 30 minuter. Snabba
höga doser uppnås m iv admin av mer vattenlösliga estrar. Små
skillnader i struktur förändrar absorptionshastigeheten, tillslags- och
verkningstid. Lokal admin kan få systemisk effekt vid hög exponering.
• Transport: kortisol och syntetiska analoger binder till CBG och
albumin i blodet, 90 % bundet. CBG har hög affinitet för kortisol och
analoger men lägre för aldosterone och låg total bindningsgrad.
Albumin har lägre affinitet för GK men högra bindningsgrad.
• Utsöndring: Generell metabolism av steroider sker genom
tillförsel av en syre eller väte atom, konjugering till mer
vattenlösligsubstans, sker i både lever och njure, utsöndring via
njurarna.
Behandlingsprinciper
• Administreras IV, IM, eller oralt
• Kortvarig (<1 vecka) behandling, vid kris, med hög dos GK ger
inga allvarliga bv.
• Trial and error: individuella variationer
• Kristillstånd: hög dos initialt, ev iv dos, dubblas eller tripplas om
ej har effekt tills situationen är under kontroll, kontrollerad
nedtrappning.
• Mindre allvarliga tillstånd: initial låg dos m ev upptrappning
• Lokal behandling:
- eftersträvas istället för systemisk behandling, ger dock bv på
lång sikt, varierande absorption.
• Systemisk behandling:
- antiinflammatorisk behandling: preparat m låg MK aktivitet och
kort halveringstid tex Prednisolon.
Litteratur
• Pharmacology 5th ed, Rang, Dale &
Ritter, 2003 sid: 404-419.
• The Pharmacological Basis of
therapephtics 9th ed, Goodman &
Gillman, 1996.
• Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket
