Iatrogent opioidberoende vid behandling av långvarig smärta

2017-01-25
ONT –DET GÖR ONT
Iatrogent opioidberoende vid
långvarig smärta
Annica Rhodin, MD, PhD
Överläkare
Smärtcentrum
Akademiska sjukhuset
Uppsala
Läkemedelsdagarna Umeå 7-8 februari 2017
Bakgrund
• Långvarig smärta- en folksjukdom
• 19% i europeisk studie
• Breivik H, Collett B, Ventafridda V. Survey of chronic pain in Europe, prevalence,
impact of daily life and treatment. Eur J Pain 2006;
• Beroendeproblem
• 3-18% i befolkningen (Fishbain et al 1992)
• 3-23% av kroniska smärtpatienter (Gilson et al 2004)
• Liberal förskrivning av opioider för smärta
Årlig förskrivning av opioider i Sverige
4500
DDDD/1000 personer/år
4000
3500
3000
2500
2000
1500
2006
2015
1000
500
0
1
2017-01-25
Årlig förskrivning av starka opioider
1200
DDD/1000 personer /
år
1000
800
600
2006
2015
400
200
0
OPIOIDER ÄR HUVUDALTERNATIV
VID SVÅR SMÄRTA
Men inte utan
problem….
Sir Willam Osler
1892
OPIUM -GOD´S
own medicine
Persons addicted to morphine are
inveterate liars
Morphine habit is
most common among
women and physicians
who inject with a
hypodermic syringe
for alleviation of pain
The treatment
of morphia
habit is
extremely
difficult...
2
2017-01-25
The rise of opiophobia
• The Harrison Act 1914
• Legislation and restriction of opioid use
• Reports on iatrogenic misuse and addiction
• Investigation of street addicts shows that 9-27% starts as pain
patients
• Kolb L: Types and characteristics of drug addicts Ment Hyg 1925;9:30
• Rayport M: Experience in the management of patients medically
addicted to narcotics JAMA 1954; 165:684-691
Opioidepidemin i USA
Data from Center for Disease Control (CDC)
3
2017-01-25
I Sverige ….
FÖRDELAR
• Smärtlindring
• Kortsiktigt
• Långsiktigt ?
• Funktionsförbättring ?
• Bättre livskvalitet ?
NACKDELAR
• Biverkningar
• Sviktande effekt
• Hormonrubbning
• Ökad smärtkänslighet
• Tolerans/beroende
Orsaker till sviktande effekt
• Icke opioidkänslig smärta
• Dålig följsamhet
• Opioid endokrinopati
• Opioidhyperalgesi
• Tolerans/beroende
4
2017-01-25
Icke opioidkänslig smärta
• Muskelanspänning
• Central neuropatisk smärta, plexusskador
• Idiopatisk smärta/ sensitisering/ primär smärta
Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 732–40
5
2017-01-25
Symptom och biverkningar
Opioidspecifika
Hormonrelaterade
• Illamående
• Förstoppning
• Svettning
• Trötthet
• Sexuell dysfunktion
• Klåda
• Menstruationsrubbning
• Muntorrhet
• Bröstförstoring
• Energibrist, kraftlöshet
ENDOCRINE CONSEQUENCES OF LONGTERM INTRATHECAL ADMINISTRATION OF
OPIOIDS
• 73 patients with chronic non-malignant pain treated
with intrathecal opioids
• 20 controls with chronic pain
• Opioid-treated patients had:
• Sexual dysfunction, low LH
• Poor cortisol response
20%
• Low IGF1 and poor GH-response
80%
15%
Abs et al. J Endocrinol Metab 2000
OPIOID-INDUCED ADRENO-CORTICAL
INSUFFICIENCY
-
-
-
64 year old man treated with TD fentanyl due to sciatic pain developed a life
threatening opioid induced suppression of the hypothalamus-pituitary-adrenal
axis.
Recovered after reduction of TD fentanyl.
Chronic fentanyl application induces adreno -cortical insufficiency.
Oltmanns et al. J Internal Med 257; 2005
6
2017-01-25
Hormonrubbning- fall
• Bakgrund
Man 55 år ländryggssmärta,
panikångest
Metadon 100mg
• Hormonutredning
• Lågt testosteron
• Högt TSH
• Lågt DHEAS
• Lågt IGF1
Xanor 3mg
Amitryptiline 75 mg
Trots detta svår smärta, miserabel
BEHANDLING
-nedtrappning eller substitution
• Levaxin®
• östrogen, testosteron (Testogel,Nebido®)
• hydrocortison, DHEAS (Prasteron )
• tillväxthormon (Gentropin )
• Behandling
• Resultat
Levaxin
Testosteron injektion
Efter 6 månader
Mindre smärta
Metadondos 40 mg
Xanor/Amitryptilin utsatt
Ökad fysisk aktivitet
Viktnedgång 10 kg
7
2017-01-25
Opioidhyperalgesi - fall
• 65-årig man opererad för spridd pankreastumör
• svår smärta –terminalvård på hospice
• Infusion hydromorfon 200mg/dygn sc
• Vid kontroll av PAD-benign tumör och månaderna går….
OPIOIDHYPERALGESI
• Smärtöverkänslighet
• Påvisad både hos metadonbeh heroinister och
opioidbehandlade smärtpatienter
• Mekanism
• Nedreglering av opioidreceptorer
• Hämning av smärtsignal förändras till förstärkning på
subcellulär nivå
• Ökad dos ger ökad smärta
Behandling
• Nedtrappning av opioid
• Opioidbyte
• Resensitisering med ultra-låg dos naloxone
8
2017-01-25
SNABBAVGIFTNING PÅ
INTENSIVVÅRDAVDELNING
• -sätt ut alla opioider
• -ultralåg dos naloxone 0,25 ug/kg/tim 12-24 tim
• -clonidin 35-70ug/tim under 36 timmar/ alt Dexdor®
• -inj metadon 20-30mg x2 iv i tre dygn
• Alternativt buprenorfin + ketamin
• -sedering med Propofol
Dödsfall/missbruk
• Fentanylplåster
• Tramadol
• Metadon
• Dagsaktuella
• men i princip är alla opioider
potentiellt farliga
• Ännu ett offer för smärtplåster
• Värnamo. Fem personer i Halland
har avlidit av att ha rökt
fentanylplåster, ursprungligen tänkt
för smärtlindring. Nu finns
ytterligare ett offer, en kvinna på
ett behandlingshem i
Värnamotrakten, skriver Värnamo
Nyheter.
• Kvinnan hittades svårt medtagen i
sin säng en natt i oktober och alla
räddningsförsök var förgäves. Den
analys Rättsmedicinalverket gjort
visar nu att dödsorsaken var en
överdos av fentanyl, som smugglats
in på vårdhemmet.
• TT 16 januari 2012
l
Beroende/missbruk -fall
• Svår neuropatisk smärta efter hjärtoperation,
ambulans till akutmottagningen för
ketoganinjektioner 3-4 ggr/vecka
• TENS, blockader och tricyklika lindrar neuropatin,
men hamnar i rullstol pga ryggsmärta och kraftlöshet
• metadonsubstitution med 50mg/dygn lindrar smärtan
och återställer funktion och livskvalitet
9
2017-01-25
Populationen av opioidanvändare är heterogen
• Icke-medicinsk
• Smärtpatienter
• Självmedicinering
• Följer ordination
• Recreational user
• Chemical coper
• Missbruk
• Problematisk bruk
• Beroende
• Beroende/missbruk
Iatrogent opioidberoende smärtpatienter
• Invalidiserande smärta
• Tolerans-och beroendeutveckling
• Problematiskt bruk med borttappade recept/tabletter
• Dålig livskvalitet
• Hög sjukvårdskonsumtion
• Ansträngda relationer med vårdgivare
• Läckage av legalt förskrivna opioider till missbrukskretsar
Fenomenet Läckage ( Diversion)
10
2017-01-25
Så vad händer? Patofysiologi
• Nedreglering av dopaminbanan
• Nedreglering av opioidreceptorer
• Subcellulära förändringar
• G-protein, K-kanaler, NMDA-receptorer mm
• Förändrat uttryck av transmittorsubstanser
• Uppreglering av dynorfin, CGRP
• Funktions/strukturförändring i frontalloben
• Förändrad funktion HPA-axeln
Volkow ND et al.Addiction: Beyond dopamine reward circuitry.
PNAS Sept 2011:37 (108); 15037-42
Vad kan man göra?
• Riskbedömning och identifiering av problemfall
• Icke-opioid tilläggsbehandling -antidepressiva, antiepileptika
• Lågdosberoende
• Nedtrappning
• Opioidbyte
Högdosberoende
• Avgiftning
• Substitution
• buprenorfin–Suboxone
• Metadon
11
2017-01-25
Riskbedömning
• Låg risk
•
•
•
•
Ålder > 45
Ingen anamnes eller hereditet för beroende
Ingen psykiatrisk samsjuklighet
Stabil social situation
• Medhög risk
•
•
•
•
Ålder <45 år
Tidigare behandlad depression
Hereditet för beroendesjukdom
Tidigare beroendesjukdom
• Hög risk
•
•
•
•
•
Pågående beroendesjukdom
Instabil och otillräckligt behandlad psykiatrisk sjukdom
Obehandlat neuropsykiatriskt tillstånd
Instabil och antisocial personlighetsstörning
Utsatt psykosocial situation
Problem-läkaren som förskrivare
• Förskriver stora mängder
• Fel preparat/beredningsform
• Följer ej upp sin patient
• Symbios med patienten
• Gisslansituation
• Egen problematik
Etiska dilemma vid förskrivning av
opioider
• Patientens rätt att välja
• Opioider marknadsförs som
effektiva och säkra
• Beroende påverkar
omdömet
• Förskriva mot bättre
vetande
• Risk för beroende, läckage
• Tveksam effekt
• Moralisk plikt att lindra
lidande och okontrollerad
smärta
• Opioider orsaker
mortalitet och ökad
smärta vid höga doser
• Nöjd patient
12
2017-01-25
• Conclusion: There is no strong evidence-based foundation for the
conclusion that long-term opioid treatment of chronic nonmalignant
pain is effective.The above identified signs indicating neglect of
addiction associated with the opioid treatment of chronic
nonmalignant pain were
Läkemedelsverkets riktlinjer för
opioidbehandling av långvarig smärta (2002)
• Undantagsbehandling
• Prövat alla annan terapi
inkl KBT
• Opioidkänslig smärta
• Fastställd smärtdiagnos
och mekanism
• Värdering av riskfaktorer
• Beroendeaspekten
• Behandlingskontrakt med
definierade mål för
ökning av funktion och
QoL
• Kontinuitet och uppföljning
• Morfin förstahandsmedel
• Perorala,
långverkande/slow-release
medel
• Ej injektioner i öppenvård
• Goda råd, men de har inte
fungerat i praktiken…
THE AMERICAN PAIN SOCIETY–AMERICAN ACADEMY OF PAIN
MEDICINE OPIOIDS GUIDELINES
The Journal of Pain, Vol 10, No 2 (February), 2009: pp 113-130
• Clinical Guidelines for the Use of Chronic Opioid Therapy in
Chronic Noncancer Pain
•
Roger Chou,1 Gilbert J. Fanciullo,2 Perry G. Fine,3 Jeremy A. Adler,4 Jane C. Ballantyne,5 Pamela Davies,6 Marilee I.
•
•
•
•
•
•
Effective for carefully selected and monitored patients
Risk stratification
Benefit-harm evaluation
Written informed consent and management plan
Trial period
Monitoring
• Urine screens, pill counts, prescription data
• Structure
• Maximum recommended dose 120mg morphine Eq
13
2017-01-25
Opioids for chronic noncancer pain: a new Canadian
practice guideline 2010
• Opioids may be effective and should be considered
Comprehensive assessment of pain
Screening of risks for abuse and cognitive problems
Informed consent
Urine drug screening
Monitoring of efficacy, function and adherence
Watchful dose 200 mg morphine Eq
Plan for discontinuation
CMAJ • JUNE 15, 2010 • 182(9) © 2010 Canadian Medical
Association or its licensors
Furlan et al.
Nytt försök….
Läkemedelsverkets riktlinjer 2017 under utarbetande
• Att se långvarig smärta som en biopsykosocialt fenomen
• Läkemedel som del i multimodal behandling
• Långvarig opioidbehandling riskabel, ger sällan smärtfrihet eller
funktionsförbättring
• Kan fungera bra vid svår långvarig nociceptiv/neuropatisk smärta
• Riskbedömning för beroende och problematiskt bruk
• Viktigt med utvärdering och kontinuitet-vårdplan
• Maxdos 100 perorala morfinekvivalenter
• Stor försiktighet med fentanylplåster för icke livshotande tillstånd
• Metadon bör förskrivas först efter samråd med smärt-eller
beroendespecialist
• Opioider ska inte förskrivas till barn, ungdomar och unga vuxna annat än
kortvarigt vid akuta tillstånd eller vid livshotande sjukdomar
WHO SMÄRTTRAPPA
smärtans intensitet
Måttlig
smärta
Svår smärta
Stark opioid
Lätt smärta
Svag opioid
Paracetamol
NSAID
+ ev
adjuvans=coanalgesics
14
2017-01-25
OPIOIDER
• Svaga –steg 2
• tramadol
• (dextropropoxifen)
• kodein
• Starka –steg 3
• peroral ekvivalens
•
•
•
•
•
Morfin 1:1
Ketobemidon 1:1
Metadon1:1
Tapentadol 1:3
Oxikodon 2:1
• Hydromorfon 5:1 (intravenöst)
• Fentanyl td 250:1
• Buprenorfin td 200:1
Begränsningar svaga opioider
Takeffekt och beroenderisk
tramadol
kodein
• Racemat
• + varianten SSRI
• - varianten NRI
• Omvandlas till morfin av CYP 2D6
• Opioideffekt variabel
– 10 % låg aktivitet
– 2-5% hög aktivitet
• Beroendeutveckling
• Obstipation vanligt
– Beroende på metabolit via CYP 2D6
– Uttalade biverkningar hos yngre
kvinnor och äldre
– Vanligt med kramper vid överdos
FENTANYL
• POTENT- stor beroenderisk
• IV -VID ANESTESI
• TRANSCUTANT – DUROGESIC®, MATRIFEN®
• vid svår livshotande smärta
• stabil smärtsituation
• kan ej ta peroralt
• TRANSMUCOSALT- ACTIQ®, ABSTRAL®
• INHALATION-INSTANYL®
• vid smärtgenombrott
15
2017-01-25
METADON..bredspektrumanalgetikum
u-agonist, SNRI, NMDA-blockad
• Vid iatrogent
opioidberoende
• vid svårbehandlad
neuropatisk smärta
• vid toleransutveckling
• substitution vid
heroinmissbruk
• SPECIALISTKUNSKAP
• NOGGRANN
UPPFÖLJNING
BUPRENORFIN
my-agonist och κappa-antagonist
• NORSPAN®--transdermalt 5ug/h-10ug/h- 20ug/h
– 7 DYGN
– Måttlig stabil smärta
• TEMGESIC® --sublingualt 0,2mg, 0,4mg
• dygnsdos-0,2-1,2(2,4mg)
• Måttlig till svår smärta, långtidsbehandling
• Opioidalternativ vid kodein/tramadolberoende
• Buprenorfin/Suboxone®- mot heroinmissbruk och
opioidberoende och smärta
– dygnsdos 4-24mg
Tapentadol Palexia Depot®
MOR-NRI
 Ny klass – MOR-NRI

Smärtlindrande effekt via två
verkningsmekanismer i en molekyl:
 MOR: μ-opioid -receptor agonism
 NRI: Noradrenalin återupptagshämning
 Inga aktiva metaboliter
The active molecule is tapentadol HCL:
(-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2methyl-propyl)-phenol Hydrochloride
Source: Tzschentke et al. JPET 2007;323(1):265–276
16
2017-01-25
Långverkande- kortverkande opioid?
• Tidigare rekommenderades att enbart använda
långverkande/depotpreparat vid långvarig smärta
• Nya studier visar dock att om man kombinerar långverkande och
kortverkande blir den totala opioid-dosen lägre, biverkningarna
färre och patienten mer nöjd
• Von Korff M, Merrill JO, Rutter CM et al. Time-scheduled vs. pain-contingent opioid dosing in
chronic opioid therapy. Pain 2011; 152: 1256-1262
• Enbart kortverkande
• Den äldre geriatriska patienten
• Patienter med njur-eller leverfunktionsnedsättning
• Beroendepatienter med kognitiva problem
Neuropatisk smärta och tilläggsbehandling
• ANTIDEPRESSIVA
• Amitryptilin, klomipramin
• SNRI-venlafaxin,duloxetin
• ANTIEPILEPTIKA
• Gabapentin, pregabalin, karbamazepin,
oxakarbamazepin, klonazepam
ÖVRIGA
klonidin vid nedtrappning, höga opioiddoser
kortison vid inflammatoriska tillstånd
Generella smärtsyndrom
-primär smärta
-nociplastisk smärta
•
Överkänslighet för smärta beroende på
abnorm central bearbetning av
inkommande signaler
• Uppstår utan identifierbara skadliga
stimuli eller skada i nervsystemet
• Störd balans av excitation och hämning
i centrala nervbanor
• Sensitisering, neuroinflammation är
mekanismer som utforskas
• Svarar inte på opioider - utom tramadol
i vissa fall
51
17
2017-01-25
Fall
• 35-årig kvinna med fibromyalgi och op för diskbråck
• Utmattningsdepression-citalopram 40 mg
• Citodon i 2 år, tramadol i fulldos sista året
• svår smärta, sjukskriven 2 år
• Opioidbyte till Norspan 20 ug
• Fulldos paracetamol
• Cipramil byts till Cymbalta
• God smärtlindring, återgår till 50 % arbete
Invalidiserande smärttillstånd & multisjuk patient
Fall för smärtklinik
•
•
•
•
•
Bedömning av multiprofessionellt team
Komfortbehandling också med högre opioiddoser
Adjuvans med antidepressiva, antiepileptika
Ketamin iv
Xylocain iv
• Intratekal behandling
Långvarig smärta som egen sjukdom
• Biopsykosocialt tillstånd
• Myofasciell smärta
• Sensitisering
• Psykiatrisk samsjuklighet
• Opioidbehandling tveksam-enbart om somatiskt substrat
finns
• Multiprofessionell teambehandling och rehabilitering
18
2017-01-25
Stark opioid vid långvarig smärta
• Riskbedömning
• Informera om för-och nackdelar
• Behandlingsplan
• Provbehandling
• Signifikant smärtlindring, förbättrad funktion och livskvalitet krävs
• Maxdos 100 morfinEq
• Begränsa behandlingstiden för unga
• Plan för nedtrappning
• Klarlagd somatisk/nociceptiv/neuropatisk komponent ska finnas för
att motivera behandlingen
Adekvat användning av opioider
Överväg fördelar –nackdelar
 -muntlig och skriftlig info
Behandla akut svår smärta aggressivt
 men tidsbegränsa behandlingen
 Förskriv små förpackningar
Provbehandling vid långvarig smärta
 Maxdos 100 morfinEQ
Välj adekvat administrationsform
Ej injektion till dem som kan äta och dricka
Kortverkande opioid till äldre och intermittenta tillstånd
Identifiera riskpatienter
Uppföljning
vårdplan
Utsätt inte unga människor för behandling med starka
opioider
19