Föreläsning 1 december 2011
Inbjudan från
Positiva Gruppen Syd och
Noaks Ark Skåne
Hiv forskning:
tillbakablick på de 30 år som
gått
Eva Maria Fenyö
Medicinska fakulteten
för 30 år sedan….
• Ny sjukdom som drabbade unga vuxna
men - uppmärksammad av läkare i
USA, sedan i flera Europeiska länder.
• Troligen infektionssjukdom, troligen
virusorsakad, som spred med sex och
blodprodukter.
• Immunbrist hos patienter – retrovirus?
Ex. kattleukemivirus även orsakar immunbrist
Upptäckt av HIV 1983
Grundförutsättning:
–Spetskunskap om retrovirus
–Samarbete med läkare som hade
hand om patienterna
………
som 25 år senare ledde till Nobelpriset
Nobelpriset 2008
Nobelförsamlingen vid Karolinska
Institutet har beslutat att tilldela
Nobelpriset i fysiologi eller medicin år
2008 till
Harald zur Hausen, Françoise
Barré-Sinoussi och Luc
Montagnier.
Nobelpriset 2008
• Francoise Barré-Sinoussi och Luc
Montagnier upptäckte 1983 humant
immunbristvirus, HIV, som orsakar
immunbristsjukdomen AIDS. Deras
upptäckt har lett till att viruset kunnat
diagnosticerats, att smittspridningen
begränsats och att antivirala
bromsmediciner mot HIV kunnat
utvecklas.
”The early years of HIV
research: integrating clinical and
basic research”
F Barré-Sinoussi, Nat Med 2003
De tidiga åren av HIV forskning:
integrering av klinisk och
grundforskning.
Tidiga resonemang
• Kliniken var given: AIDS patienterna
hade knappt några CD4 celler i blodet –
CD4 celler är målceller för det nya
viruset.
• Vad är det mest optimala provet att
undersöka?
• Prov från patienter i förstadier till AIDS.
Upptäckt av HIV 1983
Grundförutsättning:
–Spetskunskap om retrovirus
–Samarbete med läkare som hade
hand om patienterna
………
som 25 år senare ledde till Nobelpriset
HIV cytopatogenicitet
a. Normal T lymfocyt
kultur
b. HIV-infekterade T
lymfocyter
F Barré-Sinoussi, Nat Med 2003
Humant immunbrist virus (HIV)
Dauguet, 1983
HIV biologisk variabilitet
Rapid/high=snabbreplikerande
X4
Använder olika cellytestrukturer
(receptorer) för att infektera
celler
R5
Slow/low = långsamt
replikerande
Samarbeten i Sverige
•
•
•
•
•
Linda Morfeldt
Eric Sandström
Lars-Olof Kallings
Jan Olof Morfeldt
STU, Nutek
Under sjukdomsutveckling byter HIV
receptoranvändning i många fall
Virus fenotyp
Infektion
R5
R5
>50%
AIDS
R5
R5X4
X4 HIV-1 markör för
progredierande sjukdom
Karlsson A 1994
Zidovudine
MT-2 negative
MT-2 positive
No. (%)
No. (%)
Sensitive (IC50 <0.1µmol/L)
28 (54.9)
15 (29.4)
Not sensitive
23 (45.1)
36 (70.6)
Karlsson A 1994
HIV-1 fenotyper visar olika känslighet för
behandling (monoterapi)
De första 10 åren…
• Strålkastarljus på retrovirus
• Forskningsnisch
• Acceptans av biologisk variation efter
10 år
• Dispyt mellan forskare i Frankrike och
USA
HIV forskning förändrades
under åren
• Fler nätverk
–EU
–WHO/UNAIDS
–BMGF
HIV vaccinstudier i nätverk
• Sida/SAREC 2003-2009 samarbete m
Guinea-Bissau
• Europeiska nätverk sedan 2003
– NeutNet: Standardisering av HIV
neutralisationstester
– VIAV – 5 partner
– Auto/AlloCell – 6 partner
– EUROPRISE – 32 partner
– NGIN – 15 partner
NeutNet
Standardisation of HIV Neutralisation Assays to
be used in Vaccine Research and Clinical Trials
Duke, Durham: David Montefiori
NYU, New York: Susan Zolla-Pazner
Monogram, San Francisco: Terri Wrin
HJF, Rockville: Vicky Polonis
UoA, Alabama: John Kappes
FCSR-Vet, Milan: Gabriella Scarlatti
ULUND, Lund: Eva Maria Fenyo
ULP, Strasbourg: Christiane Moog
UOXF, Oxford: Quentin Sattentau
WHO-UNAIDS, Geneve: Saladin Osmanov
NIBSC, London: Harvey Holmes, Alan Heath
NHRBC, Bangkok: Ruengpung Sutthent
FIOCRUZ, Rio de Janeiro: Vera Bongertz
NICD, Johannesburg: Lynn Morris
ITM, Antwerp: Helen Donners, Leo Heyndrckx
ISCiii, Madrid: Jose Alcami
AMC, Amsterdam: Hanneke Schuitemaker
UniLeipzig, Leipzig: Christian Jassoy
UhV-FCSR, Milan: Mauro Malnati
Karolinska Institute: Marianne Jansson
Samarbete med WHO-UNAIDS
• Kartläggning av HIV-1 variabilitet världen över
sedan 1989.
• Det första nätverket som utförde helhetsstudier
av molekylära, biologiska och immunologiska
aspekter av HIV-1 infektion.
• Vårt laboratorium svarade för
– Biologisk karakterisering av HIV-1;
– Riktlinjer för HIV isolering och karakterisering samt
– organisation av laboratoriekurser i Brasilien,
Elfenbenskusten och Sydafrika. Denna verksamhet sker
numera med stöd från Bill & Melinda Gates Foundation.
Det aktuella forskningsläget
• Behandling
• Förebyggande av HIV infektion
HIVs väg in i celler
Virion
Env
gp41
gp120
V3
V1/V2
Coreceptor
HIVs
membraneprotein
(gp120) binder till
CD4
Förändring i gp120
konformationen
Inbindning till
coreceptorn
Fusion
peptides
Fusions peptiden
når
plasmamembranet
Fusion mellan
virushöljet och
cellmembranen
Doms et.al.
Kemokin receptor
7-transmembranösa passager
N-terminal
Utanför cellen
1
2
cell
membran
3
a-helix
Inuti cellen
C-terminal
Kopplad till G-protein
Bindning av TK-779 till kemokin receptors
transmembrana domäner
Kondru et al. Mol Pharmacol 2008
Vi är på väg mot
individanpassad behandling
• Olika små inhibitor molekyler binder på
olika ställen på kemokin receptorer.
• Inbindningsställe(n) på receptorn
varierar även för HIV.
• Gäller att matcha inhibitor och
patientens virus med varandra.
Arbete med förebyggande
åtgärder
Adherens
Beteende
HIV
Biomedicin:
mikrobicider
vaccin
Social
Kombination av mikrobicider
och vaccin
• Kanske kan den lokalt eller systemiskt
applicerade mikrobiciden fördröja virus
replikation tills immunsystemet
reagerar.
• Således kan en högrisk infektion
konverteras till en lågrisk infektion med
långsam sjukdomsutveckling som följd.
Kombination av olika
vaccinstrategier
• RV144 i Thailand: flera olika vaccinformer efter varandra: gav skydd i 60%
under första året, sedan avtog skyddet.
• Allt som allt 30% skydd (≈16.000
individer).
• Vaccin bör stimulera både antikroppsproduktion och cellulär immunitet.
Lund 2009-05-30
