Differentialdiagnoser exkl JIA
Patientfall 1
4
år gammal flicka, tidigare frisk, 2
veckor sedan luftvägsinfektion, nu
hälta...
Temp 38 grader, snuvig
Höfter fria, svullet knä, övriga leder ua
Vad göra…
Differentialdiagnoser hälta, ortopediska
Protrusio acetabuli (idiopatisk)
Coxitis simplex
Perthes sjukdom
Epifyseolys
Mb Osgood-Schlatter
Meniskanomalier
Chondromalaciae patellae
Septisk
artrit
Leukemi
Hemofili
Osteomyelit
Neoplasi
(synovial el. skelettal)
artrit
Lymes sjukdom/Borrelia-artrit
Reaktiv
Juvenil kronisk/reumatoid/idiopatisk artrit
Kronisk
– > 6-12 veckor
Artrit
– Ledsvullnad eller ledutgjutning eller minst 2
av följande: smärtande rörelse, begränsad
rörelse, ömhet, värmeökning
Sjukdomsdebut
under 16 år
Pigmenterad villonodulär synovit
Trauma
Klassifikation av barnartrit
Förekomst av långvarig artrit
Incidens:
I
6-20/100.000 <16 år
Sverige ca 150-175 nyinsjuknade/år
Prevalens:
ca 1500 i Sverige
ACR
EULAR
ILAR
Systemisk
Systemisk
Systemisk
Polyartikulär
Polyartikulär JCA
Polyartikulär RF-
Juvenil reumatoid artrit
Polyartikulär RF+
Pauciartikulär
Oligoartikulär
Kvarstående
Vidgad
Juvenil psoriasisartrit
Psoriasisartrit
Juvenil ankyloserande
spondylit
Entesit-relaterad
artrit
Icke definierad
Odifferentierad
Pauciartikulär
1
Juvenil artrit - olika typer
Oligoartikulär
Polyartikulär
Systemisk
Oligoartikulär JRA (<5 leder)
Ca 50% av kroniska barnartriter
Flickor:pojkar 5:1
Insjuknandeålder bimodal
– <6 års ålder
– >8 års ålder
Lindrigare former vanligast
Oligoartikulär JRA (<5 leder) små barn
Oligoartikulär JRA (<5 leder) större barn
Ej systemiska symtom
5-10% systemiska symtom - IBD?
Extra-artikulära symtom ovanliga (uveit exkl.)
Extra-artikulära symtom ovanliga (uveit exkl.)
Knä > fotled > armbåge
Stora leder i benen, enthesit
50% monartrit
Uveit - 10-20% - vanligen akut
Uveit - 20% - vanligen asymtomatisk
Oligoartikulär sjukdom:
50% utvecklar polyartrit – 15% erosioner
80% med kvarstående oligoartrit välmående efter 15
år
Risk för lokala tillväxtstörningar
10-20% utvecklar uveit
Om uveit – efter 10 år 10% blinda, 50% nedsatt syn,
25% katarakt eller glaukom
2
Klippel, Dieppe eds. Rheuamtology 2 ed. 1998
Benlängdsskillnad – valgitet - korrigering
Polyartikulär JRA
Ca 40% av kroniska barnartriter
Flickor:pojkar 3:1
Polyartikulär JRA
Systemiska symtom:
– lätt feber, lätt hepatosplenomegali, lymfadenopati, sällan
serosit av klinisk relevans
Tenderar att vara symmetrisk
Engagerar småleder men också stora
RF+ tonårsflickor mest lik adult RA
RF- mer sällan småleder, färre leder, mindre symmetri
Engagemang av halsrygg och käkleder inte ovanligt
Insjuknandeålder:
– RF- genom hela barnaåldern
– RF+ tonåren
3
Polyartikulär JA: Prognos
RF-negativa
– 10-15% kraftigt nedsatt funktion efter 10-15 års
sjukdom
– låg erosivitetsrisk
– går ofta i remission
RF-positiva
– kraftig funktionsnedsättning vanlig
– stor erosivitetsrisk
– ofta inte remission
Klippel, Dieppe eds. Rheuamtology 2 ed. 1998
Patientfall 2
Oklar feber - differentialdiagnoser
2 år gammal, tidigare frisk, pojke
Dagliga febertoppar sedan 1 vecka, >40°
Hudutslag
Inga fokala infektionssymtom, takykardi
Lab: Hb 85, Vita 22, Trombocyter 520, CRP
230
Diff neutrofili
Infektion
Inflammatorisk tarmsjukdom
Malignitet
Bindvävssjukdom
–
–
–
–
Systemisk JRA
SLE
Juvenil dermatomyosit
Vaskulit (t.ex. PAN)
Castleman’s sjukdom
Autoinflammatoriska sjukdomar
– Familjär medelhavsfeber, hyper-IgD-syndrom…
Systemisk JIA
Ca 10% av kroniska barnartriter
Flickor:pojkar 1,5:1
Insjuknandeålder - hela barndomen, oftast 4-6 år
Systemisk JIA
Systemiska symtom:
– feber
– utslag
– serosit
– hepatosplenomegali
– lymfadenopati
– anemi, leukocytos, trombocytos
Ledengagemanget kan dröja, dekader
Vanligen ANA- och RF-
4
Systemisk JIA - differentialdiagnoser
Septisk feber
Lymfadenopati
Hepatosplenomegali
Leukocytos
Meningism
Perikardit
Pleurit
Peritonit
Artrit/artralgi
Sepsis
Leukemi/lymfom
Meningit
Reumatisk feber
SLE
Osteomyelit, septisk artrit
Klippel, Dieppe eds. Rheuamtology 2 ed. 1998
Klippel, Dieppe eds. Rheuamtology 2 ed. 1998
Systemisk JIA: Prognos
50%
god prognos
50%
polyartikulär sjukdom
– Stor erosivitetsrisk
Klippel, Dieppe eds. Rheuamtology 2 ed. 1998
5
Retrospektiv studie av alla JIA-barn som
GH-behandlats >1 år pga kortvuxenhet
Strukturer som kan engageras vid
reumatiska sjukdomar
5/14 (1 Turners syndrome) utvecklade scolios
3/14 progredierade avseende scolios
8/14 tillväxtstörningar i armar/ben
4/14 krävde ortopedisk korrektion
Synekier
Klippel, Dieppe eds. Rheuamtology 2 ed. 1998
Hur kan den medicinska behandlingen förbättras?
Ledinflammation
Tillväxtstörning
Leddestruktion
Smärta
Rörelseinskränkning
Smolen, Nature 2003
6
Treat as Adult
Rheumatoid Arthritis
Oral Methotrexate 10 mg/m2/w
Alternatives: Sulfasalazine or Leflunomide
Consider Oral Steroids as Bridging Medication
Or During Serious Disease Flare
Parenteral Methotrexate 15 mg/m2/w
Intermittent IATH and/or
Methotrexate or Sulfasalazine
Anti-Tumor Necrosis Factor Medication
Consider Oral Steroids as Bridging Medication
Or During Serious Disease Flare
Consider Oral Steroids as Bridging Medication
Or During Serious Disease Flare
If No Response,
Anti-Tumor Necrosis Factor Medication
Hashkes & Laxner, JAMA 2005
For Patients with Systemic Onset JIA
Consider Interleukin-1 Receptor Antagonist
Hashkes & Laxner, JAMA 2005
Manage as Oligoarticular
or Polyarticular Arthritis
Consider Autologous Stem
Cell Transplantation
Steroid-Sparing Medication
Intravenous Immunoglobulin
Anti-Tumor Necrosis Factor Medication
Interleukin-1 Receptor Antagonist
Cyklosporin A, Thalidomide
Interleukin-6 Receptor Antibody
Hashkes & Laxner, JAMA 2005
Remicade®
Cimzia®
Enbrel®
Smolen, Nature 2003
Humira®
Simponi®
7
Smolen, Nature 2003
IL-6 – Tocilizumab - Systemic onset JIA (SoJIA)
Anakinra
SoJIA
Relation mellan IL-6 och kliniska symtom (feber,
trombocytos, sjukdomsaktivitet)
Humaniserad musantikropp mot IL-6-receptorn
Binder löslig och membranbunden receptor
Pasqual et al, JEM, 2005
Systemsjukdom ur barnperspektiv
Systemisk form av juvenil idiopatisk artrit
Vaskulitsjukdomar
–
–
–
–
–
HSP
Kawasaki
PAN
Takayasu
Wegener
Systemiska reumatiska sjukdomar
– JDM
– SLE
Autoinflammatoriska sjukdomar
–
–
–
–
PFAPA
TRAPS
FMF
CAPS
Yokota et al, Arthritis & Rheumatism 2005
8
HSP - bakgrund
En av de vanligaste vaskuliterna under barnåren
Vanligen 3-10 år, 50% < 5 år.
20/100.000 barn/år
Kan följa infektion, vanligen LVI
Engagerar små kärl (arterioler, kapillärer, venoler)
IgA-inlagring i affekterad vävnad
– Abberant glykosylering?
– GAS (20-50%), Parvovirus B19, Haemofilus, Staf aureus
HSP - klinik
Palpabel purpura
– Initialsymtom hos >50%
– Nedre extremiteter, klinkor
– Kan föregås av angioödem
Artrit (25%)
Gastrointestinala symtom (60%)
Nefrit (50%)
– Vanligen nedre extremiteter
– Smärta
– Kräkningar, blödningar
– Invagination i tunntarm (U-ljud)
–
–
–
–
Hematuri
Debuterar inom 4 veckor
Sämre prognos hos äldre
Sämre prognos vid nefrit/nefros än hematuri/proteinuri
9
IgA i hudbiopsi
HSP - differentialdiagnostik
Diagnostik
– Typisk klinik
– Atypisk klinik + histologi
Differentialdiagnoser
– Sepsis, meningokockmeningit
– ITP
– Blodmalignitet
– Annan vaskulit, systemsjukdom
– Koagulopati
HSP - behandling
Vanligen
endast symtomatisk
– Buksmärtor/artralgi – NSAID
– Buksmärtor som omöjliggör enteral
nutrition trots NSAID – steroider
HSP - prognos
Barn
– Vanligen spontant bra på 1-2 månader
– 1/3 recidiv, vanligen inom 4 månader
Långtidsprognos
beroende av njursjukdom
– Risk för nursjukdom större hos vuxna
– HSP – 2% terminal njursvikt
– HSP+hematuri – 5% terminal njursvikt
– HSP+akut nefrit – 20% terminal njursvikt
– HSP+nefrotiskt syndrom/blandform – 40%
terminal njursvikt
Steroider
har sannolikt ingen plats för
att förkorta förloppet eller undvika
komplikationer
Kawasakis epidemiologi
Vanlig systemisk vaskulit hos barn
–
–
–
–
Japan ca 150-200/100.000 <5år
Taiwan, Kina ca 40-50/100.000 <5år
USA ca ca 20/100.000 <5år
England, Danmark ca 5-10/100.000 <5år
Stigande incidens
80-90% <5år
Pojkar>flickor
Mer vinter och sommar
10
Kawasaki – etiologi/patogenes
Immunologi:
– Endotecellsantikroppar, immunkomplex finns ofta
– IgA-antikroppar i patogenes?
– Neutrofiler i patogenes?
Infektion:
–
–
–
–
Säsongsvariation
Epidemier
Ökad risk för näraboende
Spatial och temporala kluster
Genetiska faktorer:
– Geografiska distribution
Kawasaki - komplikationer
Chock
Hjärta
– Koronarkärlsaneurysm (2:a-3:e veckan)
» 20-25% vs 4% u/m behandling
» Ökad risk <1år och >9 år, pojkar, feber ≥14
dagar, hyponatremi, låg hematokrit, leukocytos,
– Minskad myokardkontraktilitet
– Arterit i koronarkärl
– Mitralinsufficiens
– Perikardit
Kawasaki - klinik
Feber >38,5
Konjunktivit, bilateral, icke exsudativ
Mucosit
Hudutslag – polymorft
Extremiteter
Cervikal lymfadenopati
Andra symtom
– Kan ha fotofobi och uveit
– Spruckna läppar, smultrontunga
– Inte blåsor, ulcera, tonsillexsudat
– Perinealt erytem m fjällning följt av makulärt, morbilliformt eller targetoid utslag
på bål och extremiteter
– Ödem på hand- och fotryggar, erythem på handflator och fotsulor
– Artrit, vanl stora leder hos 10-20%
– Diffus lymfadenopati, splenomegali – annan orsak?
– Penumonit
– Gastroenterit
– Meningit
Kawasaki – diagnostiska kriterier
Feber
≥5 dagar + ≥4 (utan annan bättre
förklaring) av
– Bilateral bulbär konjunktival injektion
– Orala mukosaförändringar – röda spruckna
läppar, rodnat farynx, smultrontunga
– Extremitetsförändringar – rodnade handflator
fotsulor, ödem hand- fotryggar, periungual
fjällning
– Polymorft utslag
– Cervikal lymfadenopati
11
Kawasaki Differentialdiagnoser
Symtom som vanl inte finns vid Kawasaki
– Exudativ konjunktivit
– Exudativ pharyngit
– Intraoral lesioner
– Bullöst eller vesikulärt utslag
– Generaliserad lymfadenopati
Mimics
– Infektioner
– Toxinmedierad sjukdom – scarlatina, TSS
– Steven-Johnsons syndrom, serum-sjuka
– SoJIA
– Hg-förgiftning
UpToDate, R Sundel
Kawasaki - behandling
Kawasaki - prognos
Behandling
– IvIg 2 g/kg under 10-12 timmar eller 1 g/kg
under 2 dagar
– Aspirin 20-25 mg/kg x 4, sen 3-5 mg/kg/
dag i 3 månader
Patientbeskrivning
Patientbeskrivning forts
Vid
Pojke född v 28 +6
Neonatalt oklara CRP-stegringar – infektioner?
Transfunderas x 2
70
60
50
CRP (mg/l)
Prognosen god bortsett från kardiella
komplikationer.
Ökad mortalitet 0-2 månader, annars normal.
Om inga kardiella komplikationer normal
morbiditet upp till 21 år.
Aneurysm <6-8 mm vanl regress men inte
normalisering vilket medför uppföljning
Aneurysm >8 mm risk för ocklusion av
koronarkärl
Recurrence – 2%, vanl inom 1 år
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
några veckors ålder rodnade utslag
som kom och gick och fortsatte under
första levnadsåret
9 mån ålder – ”benen vill vika sig när
han fösöker stå”
10 mån ålder – hudkonsult – urtikaria
UNS
13 mån ålder viktdeviation ner, anemi –
glutenintolerans? – inläggning avd 65
Ålder (dagar)
12
Hb 73
Vita 47
Trc 813
CRP 132
Patientbeskrivning forts
Vid
inläggning:
– Ingen påtaglig feber
– Anemi
– Kraftig systemisk inflammation med leukocytos
– Generellt urtikarialiknande utslag
– Rörelseinskränkningar i höfter, knän och armbågar (?)
Patientbeskrivning forts
Utredning Infektion/Neurologi:
Patientbeskrivning forts
– Odlingar, serologier negativa
– LP – 42 mono, 31 poly
– Neurometabol utredning
– MR hjärna
Patientbeskrivning forts
Utredning Ortopedi/Reumatologi:
– Hudbiopsi – perivaskulära rundcellsinfiltrat
Utredning Ortopedi/Reumatologi:
– Rörelseinskränkning och intermittent värmeökning
– Rtg höfter och knän - uva
Patientbeskrivning forts
Sammanfattning:
– ”Urtikaria” – perivaskulär inflammation
– Artrit/artropati
– Fluktuerande inflammatorisk reaktion
– Aseptisk meningit
– Ingen infektion
– Ingen malignitet
13
Autoinflammatoriska sjukdomar
Attacker/episoder av inflammation utan autoimmunitet eller infektion
Icke klassade/
Inte beskrivna
FMF
HIDS
TRAPS
FCU/MWS/CINCA
PAPA
Blau
PFAPA
Familjär köldurtikaria (FCU)
Kyla
utlöser korta episoder av
– Urtikaria
– Feber
– Konjunktivit
– Artralgi
1 (Am J Hum Gen 1996, 2000)
Gen/protein CIAS1/NALP3 (Nature Gen 2001)
Cryopyrinassocierat periodiskt
syndrom (CAPS)
Familjär köldurtikaria (FCU)
Muckle-Wells syndrom (MWS)
Chronic Infantile Neurological Cutaneous
Arthritis syndrome (CINCA)
Neonatal Onset Multi-Inflammatory Disease
(NOMID)
Muckle-Wells syndrom (MWS)
Attacker, 12-36 timmar, med
– Feber
– Konjunktivit
– Artrit/artralgi
– Urtikaria
Långtidskomplikationer:
– Progressiv sensorineural hörselnedsättning
– Amyloidos med nefropati
Kromosom
Kromosom 1 (Am J Hum Gen 1996, 2000)
Gen/protein CIAS1/NALP3 (Nature Gen 2001)
Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular syndrome
(CINCA)
Neonatal Onset Multi-Inflammatory Disease (NOMID)
(Prieur et al 1981)
Neonatala
Kronisk
debutsymtom
inflammatorisk sjukdom med
– Hudutslag
– Artrit/artralgi/artropati
– Aseptisk meningit
– Feber (kan vara intermittent eller saknas)
Kromosom
1 (Am J Hum Gen 2002)
CIAS1/NALP3 (Am J Hum Gen
Gen/protein
Sidiropoulos, P I et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1382-1389
2002)
Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.
14
Anakinra
Patientbeskrivning forts
Sekvenering konfirmerar mutation i 3:exonet av
CIAS1/NLRP3-genen – förenligt med CINCA-syndrom
c1893T>G → Cys631Trp
Aksentijevich et al, Arthritis & Rheumatism 2007; 56: 1273-1285
Modifierad från Braddock & Quinn, Nature Rev Drug Disc 2004
Patientbeskrivning forts
Startar behandling med Il-1-RA (Kineret®), 1 mg/kg
Komplikation; purulent otit – rör insatta, tonsillit
Feber p.t. borta, utslag infrekventa, god viktutveckling, leder bättre men
rörelseinskränkning kvar
350
30
300
Hb
CRP
25
Kineret
20
200
CRP/Hb
CRP/Hb
250
150
15
10
100
5
50
0
0
450
500
550
Ålder (dagar)
600
650
450
500
550
Ålder (dagar)
600
650
15
